A malária é uma doença infecciosa que causa cerca de 500 milhões de casos clínicos e mais de um milhão de mortes a cada ano em todo o mundo. A malária é causada por um protozoário do gênero Plasmodium e transmitida pela picada do mosquito fêmea do gênero Anopheles [1]. Atualmente são conhecidas cerca de 150 espécies causadoras de malária em diferentes hospedeiros vertebrados. Destas apenas quatro parasitam o homem: P.
falciparum, P. malariae, P. ovale e P. vivax. O P. vivax é o mais amplamente distribuído nas zonas tropicais e subtropicais do globo. O P. falciparum causa maior morbidade e mortalidade, apresenta crescente resistência à cloroquinina e a outros fármacos [2].
Na década de 50 eram conhecidos aproximadamente 250 milhões de casos de malária. A OMS decidiu então lançar um programa de erradicação da malária nas regiões onde esta doença era endêmica (Figura 1), através do desenvolvimento de potentes inseticidas, como o diclorodifeniltricloetano (DDT), ou de fármacos antimaláricos sintéticos. Estes programas contribuíram para que em meados da década de 70, o risco da doença tenha diminuído em cerca de 50% em áreas de risco, aumentando a expectativa de vida média das populações afetadas [3].
No início da década de 80 a situação voltou a agravar-se, tendo o parasita ressurgido em zonas onde havia estado praticamente extinto, e ocorrendo um aumento progressivo no número de casos clínicos em quase todo o Mundo, com exceção da Europa e América do Norte. As razões que estiveram na origem deste ressurgimento da doença foram inúmeras, entre as quais fatores econômicos e redução das medidas de controle da doença. Fatores biológicos específicos, como o desenvolvimento de resistência pelo mosquito aos inseticidas e pelos plasmódios aos fármacos antimaláricos. Atualmente, a malária está presente nas regiões tropicais e subtropicais do planeta, como mostra a Figura 1.1, [3].
Figura 1.1: Regiões do mundo onde a malária é endêmica e áreas de risco [3]. 1.2.1 O ciclo de vida do parasita da malária no mosquito e no hospedeiro. O Plasmodium tem um ciclo de vida bastante complexo, dividido em várias fases e entre dois hospedeiros, o mosquito e um vertebrado (animal ou homem), (Figura 2). No caso dos humanos, a fêmea do mosquito Anopheles, através da sua picada, inocula formas esporozoítas do parasita que, ao atingir a corrente sanguínea, chegam ao figado e invadem os hepatócitos, iniciando a infecção. No interior das células hepáticas os plasmódios passam pela primeira divisão assexuada. Após alguns dias as células do fígado se rompem, e os parasitos têm acesso ao sangue, o que acaba possibilitando a invasão dos glóbulos vermelhos. Estes se multiplicam de forma assexuada, em ciclos de 24 a 72 horas, depois de alguns ciclos surgem os sintomas da doença [4].
O ciclo do parasito no mosquito inicia-se após a fêmea do mosquito
Anopheles ingerir sangue de um hospedeiro humano contendo as formas sexuadas do parasito. No intestino do inseto os gametócitos femininos e masculinos unem-se para formar o zigoto. O zigoto forma um oocisto, no qual ocorre divisão celular e um esporozoíto é formado. Quando o oocisto se rompe os esporozoítos migram para a glândula salivar do inseto, podendo então serem injetados em um novo hospedeiro através da picada do mosquito (Figura 1.2), [4].
Área de
transmissão Área de risco Não ocorre
Figura 1.2: Ciclo de vida do parasito da malária [4]. 1.2.2 Alguns fármacos antimaláricos
O tratamento mais eficaz, em continuo uso nos dias de hoje, são os medicamentos baseados nos compostos que contenham um grupo quinolínico, sendo eles cloroquina, quinina, mefloquinina, aminodiaquina e primaquina [5], (Figura 1.3).
Figura 1.3: Medicamentos utilizados no tratamento da malária: 1) cloroquina, 2) quinina, 3) mefloquina, 4) amodiaquina e 5) primaquina.
É proposto que a alta atividade observada para estes compostos deve- se a capacidade destes se acumularem no vacúolo digestivo do parasito. 6
Vários experimentos in vitro estabeleceram que fármacos antimalaricos quinolínicos são capazes de agir por interferência na cristalização da hemozoína. Persiste, entretanto, uma divergência sobre como isso ocorre [6].
Desta forma quando o parasito na forma merozoíta se reproduz assexuadamente dentro das hemácias, eles necessitam de uma enorme quantidade de nutrientes e, por terem capacidade limitada de sintetizar aminoácidos, suprem seus requerimentos pela degradação da hemoglobina [7]. Mais de 80% das hemoglobinas de uma célula infectada podem ser degradadas dessa forma. Durante este processo, que ocorre dentro do vacúolo digestivo do parasita, há também a liberação do grupo heme ou ferriprotoporfirina IX (Fe (III) que é tóxico ao parasita, devido à sua capacidade de gerar espécies reativas de oxigênio. Para evitar sua toxicidade a ferriprotoporfirina é agregada pelo parasita em um pigmento cristalino, insolúvel e não tóxico, chamado hemozoína (Figura 1.4), [7].
Figura 1.4: Mecanismo proposto para a formação hemozoina, [7].
O tratamento da malária é muito complexo. Dificilmente apenas um medicamento é utilizado. Em geral, são dois ou três diferentes medicamentos associados. A necessidade de novos medicamentos eficientes no tratamento da malária é crescente em virtude do alto grau de resistência apresentado pelos parasitos aos medicamentos utilizados.
Na Figura 1.5 estão dispostos alguns medicamentos atualmente utilizados no tratamento da malária. As novas quinolonas (Figura 1.5 – 1 e 2) e a azitromicina (Figura 1.5 – 3) mostram-se eficazes contra os parasitos da malária. A halofantrina (Figura 1.5 – 4), apesar de não utilizada no Brasil, tem se mostrado eficaz no tratamento da malária falcípara em algumas regiões do mundo. O lumefantrine (Figura 1.5 – 5) é usado exclusivamente em combinação com o artemer (Figura 1.5 – 7), mas experiências realizadas com estes medicamentos são ainda limitadas. O atovaquone parece eficaz quando associado ao proguanil. Entretanto, além de não estarem disponíveis no Brasil, muitas desses medicamentos apresentam um custo bastante elevado [8-10].
Figura 1.5: Drogas antimaláricas: 1) ciprofloxacina, 2) atovaquone, 3) azitromicina, 4) halofantrina, 5) lumefantrine, 6) proguanil e 7) artemer.
6 1 2 6 3 4 5 7