Konsekvenser av akutte utslipp ved dagens aktivitet

O tratamento hormonal, ou terapia de privação androgénica (TPA), do CaP tem como principal alvo o RA na próstata, sendo que o objetivo é travar a proliferação prostática, através do declínio androgénico, por feedback negativo. Esta ação não cura, apenas reduz a progressão da doença e envolve o uso de neuropéptidos de ligação ao eixo hipotálamo- glândula pituitária-glândulas supra-renais/gónada ou de forma cirúrgica, removendo os testículos, através da orquiectomia. A orquiectomia tem a desvantagem de ser um procedimento cirúrgico invasivo, associado à morbilidade e a danos físicos e psicológicos, mas a vantagem de ser irreversível. A castração cirúrgica ou farmacológica é conseguida quando os valores de testosterona são inferiores a 0,5 nmol/L, representando uma opção de tratamento paliativo válida desde o ano de 1940, com a utilização de estrogénios sintetizados (Huggins, C., 1941). A segurança e eficácia do tratamento hormonal estão comprovadas e, como tal, tem-se verificado um aumento do uso deste tratamento, mesmo em fases mais precoces da doença, principalmente em esquemas combinados, terapêutica neo-adjuvante ou em combinação com radioterapia (Parker, C., 2015). Na mesma ótica da orquiectomia, a cirurgia de remoção das glândulas supra-renais poderia ser considerada, já que representa parte da produção androgénica. Porém, esta cirurgia apresenta elevados riscos à vida do doente, pelo que foi substituída pela opção de antiandrogénios, esteroides e não esteroides.

3.1.1. Estrogénios

Os estrogénios representam um grupo esteroide de hormonas implicadas em vários tipos de cancro, entre eles, o CaP. A terapêutica estrogénica, por exemplo com dietilestilbestrol (DES), foi das primeiras aceites para o CaP avançado, já que este tipo de hormonas, no homem, deriva diretamente da reação de aromatização da testosterona, no tecido adiposo. A ação antiandrogénica é garantida com a inibição do eixo hipotálamo- hipófise, por feedback negativo (Crawford, E., 2004). Porém, os agentes estrogénios exógenos, em qualquer uma das formas de administração, apresentam uma ação agonista androgénica parcial, o que prejudica a ação terapêutica. Ainda assim, apresentam uma opção farmacológica de elevada eficácia. A principal desvantagem da classe estrogénica é a toxicidade cardíaca, associada a uma elevada taxa de mortalidade (cerca de 15% de mortes durante o primeiro ano de tratamento) (Labrie, F., 1990). Este facto diminuiu a utilização do DES, particularmente na dose de 5 miligramas. Esta situação pode ser contornada com injeções intramusculares ou sob forma transdérmica, em detrimento da formulação oral. Recentemente, um estudo com 686 doentes comparou a forma transdérmica de estradiol com agonistas orais da Hormona Libertadora da Gonadotrofina (GnRH), observando-se eficácia e segurança similares. Contudo, a densidade mineral óssea diminuiu com o agonista de GNRH e aumentou com esta forma farmacêutica de libertação de estradiol (Wilson, H., 2015). Este é um argumento de extrema importância para doentes com risco aumentado de fratura óssea. Em Portugal esta classe não está aprovada para CaP avançado diagnosticado (INFARMED, s.d.).

3.1.2. Agonistas e Antagonistas da GnRH

A GnRH é uma hormona produzida pelo hipotálamo e que induz diretamente a produção de LH e FSH pela glândula pituitária. A LH, por sua vez, estimula a síntese de testosterona nos testículos. Os agonistas de GnRH ligam-se ao receptor e, inicialmente, potenciam a libertação de LH. Porém, por feedback negativo, esse efeito é revertido e a produção da hormona é diminuída por dessensibilização dos recetores, com a consequente redução da síntese gonadal de testosterona. O desenvolvimento desta terapêutica foi um passo muito importante para a história do CaP pois foi a primeira a permitir atingir níveis de testosterona similares aos obtidos pela castração cirúrgica sem os efeitos emocionais e físicos inerentes à mesma (Akaza, H., 2010). Além disso, não está associada aos eventos cardiovasculares (CV) descritos para a terapêutica estrogénica. Os agonistas da GnRH mais utilizados são a leuprorrelina e triptorrelina, sendo comercializados em Portugal apenas na forma farmacêutica de pó para solução injetável intramuscular ou subcutânea (INFARMED, s.d.). Também a goserrelina está autorizada em Portugal, apenas na forma de implante subcutâneo (INFARMED, s.d.). Destes, a leuprorrelina tem 80 vezes mais afinidade para o que o substrato endógeno e uma maior resistência à degradação por peptidases (Akaza, H., 2010). A primeira dose destes péptidos provoca uma súbita elevação de testosterona, fenómeno que

se designa por flare, durante as duas primeiras semanas de tratamento (após 5-12 dias), propondo-se a associação com um antiandrogénio neste período (Labrie, F., 1990; A. Horwich, 2012). Esta situação está descrita como uma complicação destes fármacos que, clinicamente, se manifesta pelo aparecimento de dor súbita devido à compressão da medula espinhal, provocada pelo pico de testosterona. Em doentes de alto risco esta opção, em monoterpia, não deve ser considerada (Horwich, A., 2012).

Ao contrário dos agonistas da GnRH, fármacos como abarelix ou degarelix, antagonistas da GnRH, não provocam o fenómeno flare, pois bloqueiam de forma direta, e não por feedback negativo, a resposta de produção de LH. Desta forma, tem-se assistido, em alguns países, ao switch do uso de agonistas para antagonistas de GnRH, evitando-se os efeitos adversos já descritos (Akaza, H., 2010). Neste contexto, estudos revelam que ao se iniciar a terapêutica com degarelix, se conseguem resultados mais eficazes e rápidos que com a leuprorrelina combinada com bicalutamida (Miyazawa, Y., 2015). Porém, o efeito terapêutico, através de injeções subcutâneas, tem a duração de apenas um mês, ao contrário da leuprorrelina e da goserelina, disponíveis em formulações para três meses, o que diminui a necessidade de deslocações ao hospital (Miyazawa, Y., 2015). Em Portugal, atualmente, não existem fármacos antagonistas da GnRH comercializados (INFARMED, s.d.).

3.1.3. Antiandrogénios de primeira geração

Os antiandrogénios são anti-hormonas e, como tal, têm como principal função competir com substratos endógenos na ligação ao RA. A utilização destes fármacos constitui a opção farmacológica que apresenta maior sucesso terapêutico, especialmente quando em combinação, pois bloqueia diretamente a ligação dos androgénios ao recetor (Labrie, F., 1983). Os antiandrogénios são administrados por via oral e podem ser classificados em não esteroides ou esteroides, consoante a sua estrutura molecular. Devido aos efeitos fisiológicos esteroides, os antiandrogénios esteroides estão associados, nomeadamente, à impotência e perda de líbido, sendo que a sua utilização em monoterapia não é recomendada. Em Portugal, esta classe está representada exclusivamente pelo acetato de ciproterona (ACP) em comprimido de 50 miligramas, com indicação para CaP inoperável (INFARMED, s.d.).

A classe não esteroide é geralmente vantajosa em relação à classe esteroide e inclui três fármacos: flutamida, nilutamida e bicalutamida, sendo os dois últimos derivados do primeiro. Dos três, a bicalutamida é o antiandrogénio mais recente e o mais utilizado, pois apresenta o dobro da afinidade ao RA, um tempo de semi-vida mais longo (1 semana) e origina apresenta menos RAM (Chen, Y., 2009). Este fármaco está disponível em Portugal na dose de 50 e 150 miligramas e apresenta efeitos gastrointestinais e hepáticos mínimos, comparativamente com a flutamida e com a nilutamida, frequentemente associados a

compostos também são comercializados no nosso país na dose de 50 miligramas, 100 miligramas e 150 miligramas no caso da nilutamida e 250 miligramas no caso da flutamida. Os antiandrogénios esteroides e não esteroides têm como RAM reconhecida a ginecomastia e a feminização, o que leva, muitas vezes, a síndromes depressivos (INFARMED, s.d.).

3.1.4. Terapia Androgénica Combinada

No âmbito da terapêutica hormonal, que surgiu nos anos 80 do século passado, evidenciou-se que os agonistas da GnRH tinham eficácia equivalente à cirurgia de castração e DES, reduzindo em 90-95% os níveis de androgénios no plasma (Kaisary, T., 1991). Esta estratégia origina uma inibição parcial dos níveis de androgénios, que continuam a ser produzidos pelas glândulas supra-renais. Assim, propôs-se inibir o RA através dos antiandrogénios, associando-os à terapêutica hormonal - a chamada TAC, esquematizada na Figura 7 (em inglês, Combined Androgen Blockade ou Maximal Androgen Blockade) (Labrie, F., 1990). Este esquema terapêutico é indicado, em alguns países, para o CaP avançado não resistente à castração. As conclusões a que se chegaram até ao ano 2000 descrevem vantagens da TAC, associando antiandrogénios não esteroides, em comparação com a monoterapia (Samson, D., 2002). Neste âmbito, foram reportadas diferenças quanto à tolerabilidade e eficácia na resposta aos vários tipos de antiandrogénios (esteroides versus não esteroides)

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No final da década de 90 do século passado, estudos mostraram que utilizando flutamida ou bicalutamida, associados com leuprorrelina, apresentam resultados equivalentes, no que diz respeito à evolução tumoral (Schellhammer, P., 1996). Porém, nenhum estudo, até ao ano de 2000, incluiu TAC com bicalutamida, em comparação com monoterapia. Este assunto será explorado mais aprofundadamente, em contexto de revisão sistemática e meta-análise, no presente estudo.

Figura 7 - Esquema representativo das principais estratégias terapêuticas hormonais para o CaP. Banco de Imagens Servier Medical Art online. Disponível em http://www.fciencias.com). Legenda: 1- Estrogénios; 2- Antagonistas GnRH; 3-Agonistas GnRH/orquiectomia; 4-Antiandrogénios; 3+4-TAC.

In document Tverrsektoriell vurdering av konsekvenser for sjøfugl 338 (sider 89-93)