O Óxido Nítrico (ON), sintetizado pelas células endoteliais, macrófagos e certo grupo de neurônios do cérebro, possui propriedade vasodilatadora. O ON é um importante sinalizador intracelular e extracelular, que promove o relaxamento do músculo liso e ações biológicas como a vaso e a broncodilatação, e consequentemente redução da resistência vascular (DUSSE et al., 2003). Além disso, o ON é capaz de interagir com várias substâncias na célula, tendo um importante papel em vários processos fisiológicos, como a regulação do sistema vascular e neurotransmissão (NATHAN e XIE, 1994), possuindo propriedades
antitrombóticas, antiarteroscleróticas e antihipertensivas, características estas observadas com frequência em indivíduos obesos (JUNGERSEN et al. 1997; WEBB et al., 2008).
O ON foi descoberto na década de 80 quando Furchgott e Zawadski demonstraram, a partir de um estímulo de acetilcolina em modelo animal, que as células endoteliais representavam um papel importante no relaxamento dos vasos. Estes autores observaram que a acetilcolina também ativava os receptores muscarínicos das células endoteliais, e esta ativação, por sua vez, liberava uma substância que eles denominaram fator relaxante derivado do endotélio (FURCHGOTT e ZAWADSKI, 1980). No fim da década de 80, Ignarro et al. (1987) e Palmer et al. (1988) identificaram este fator relaxante derivado do endotélio como sendo o Óxido Nítrico.
O ON pode ser gerado a partir da L-Arginina pela ON Sintase endotelial, que metaboliza a L-arginina em ON. O ON, por sua vez, estimula a Guanilato Ciclase para formar a Guanosina Monofosfato Cíclica, que reduz a concentração de cálcio dentro das células (por meio da inibição da liberação do Cálcio pelo retículo endoplasmático e aumento do sequestro do Cálcio para o retículo endoplasmático) e resulta na vasodilatação das células musculares vasculares lisas, além de contribuir para a prevenção de formação de placas e possuir ação anti-inflamatória (HERMANN et al., 2006; DUSSE et al., 2003; GEWALTIG e KODJA, 2002; MONCADA, 1994). Efeitos do fluxo sanguíneo, estresse de cisalhamento e outros estímulos mecânicos são responsáveis pelo aumento do ON na expressão endotelial da Óxido Nítrico Sintase (KLAHR, 2001; ZAROS et al., 2009).
Outro mecanismo de formação de ON é composto pelo caminho conhecido como Nitrato – Nitrito – ON, que independe da ON Sintase. De acordo com a literatura, aproximadamente 25% do Nitrato consumido na dieta entra na circulação enterosalivar, onde é reduzido para Nitrito pela ação de bactérias que se encontram na superfície da língua, entre elas a Vionella spp. Em seguida, o Nitrito é re-captado e reduzido a ON no estômago (LUNDBERG et al., 2008; WEBB et al., 2008; SPARACINO-WATKINS et al., 2012; GILCHRIST et al., 2011).
Hord et al. (2009) citam que o conhecimento da via de produção de ON através do caminho Nitrato – Nitrito – ON é extremamente importante, pois, indica que o Nitrito pode servir como um reservatório para a produção de ON. Ademais, a literatura relata que em situações de insuficiência respiratória, isquemia e ambientes
ácidos (como no estômago), a produção de ON por meio do Nitrito é potencializada (SPARACINO-WATKINS, 2012).
Desta forma, diversos estudos que abordam a ingestão de Nitrato inorgânico têm sido relatados na literatura. Baliga et al. (2012), referiram que o consumo oral de Nitrato reverteu o aumento da pressão arterial sistólica do ventrículo direito, o remodelamento de pequenas artérias pulmonares e a hipertrofia do ventrículo direito de ratos. Carlström et al. (2010) observaram que a suplementação com Nitrato inorgânico atenuou diversos sintomas de síndrome metabólica em ratos idosos com deficiência de Óxido Nítrico Sintase, como a diminuição de triglicerídeos, gordura visceral, glicose sanguínea e pressão arterial média.
Em outro estudo, Carlström et al. (2011) descreveram que o tratamento com doses diárias de nitrato, em ratos hipertensos por indução de sal, preveniu a proteinúria e sinais de danos histológicos renais, além de atenuar a fibrose e hipertrofia cardíaca. Para Kanematsu et al. (2008), a proteção renal promovida pela ingestão de Nitrato pode estar associada ao aumento dos níveis de ferro-nitrosil- hemoglobina. De acordo com os autores, três mecanismos podem explicar esse fenômeno: 1) o Nitrato ingerido é convertido em Nitrito, que logo em seguida é decomposto para ON no lúmen gástrico. Este ON penetra na parede gástrica e é preso pela hemoglobina das células vermelhas do sangue; 2) O Nitrito absorvido pode ser reduzido a ON pela ação da Xantina Oxidoredutase, o que resultaria no aumento dos níveis de ferro-nitrosil-hemoglobina; e 3) o Nitrito absorvido é reduzido pela ação da nitrito redutase da desoxihemoglobina.
Em humanos, Kapil et al. (2010) relataram diminuições dose-dependentes da pressão arterial e proteção dos vasos após a ingestão de Nitrato inorgânico por meio de suplementação (ingestão de cápsulas) ou elevação na dieta (suco de beterraba). Segundo Hord et al. (2009) o consumo de alimentos ricos em Nitrato e Nitrito (vegetais verdes, cenoura, beterraba, entre outros) têm sido associado à diminuição da pressão arterial.
A inalação de ON também tem sido utilizada como ferramenta para melhorar a oxigenação de crianças. De acordo com Pelioswki (2012), esta estratégia melhorou a oxigenação e diminuiu a incidência de morte em crianças nascidas a termo com insuficiência respiratória severa. Barst et al. (2012) citam que o uso de ON inalado a longo prazo (período maior do que um mês) parece afetar
positivamente a hemodinâmica pulmonar, tornando-se uma ferramenta no tratamento da hipertensão arterial pulmonar.
Dentro deste contexto, fica claro que o ON possui importante função na dilatação dos vasos e conseqüente controle da pressão arterial. Todavia, em indivíduos obesos e hipertensos, a atuação do ON parece ser prejudicada (GREENSTEIN, 2012). Jalali e Phadke (2011) referiram que adultos hipertensos apresentam valores diminuídos de Nitrato e Nitrito quando comparados aos seus pares saudáveis. Logo, tais indivíduos poderiam apresentar uma menor biodisponibilidade de ON, o que prejudicaria a vasodilatação.
De acordo com Levine et al. (2012), a redução da biodisponibilidade de ON está associada com fatores como: hipertensão arterial, dislipidemia, quantidade de ácidos graxos livres, quantidade elevada de citocinas pró-inflamatórias e intolerância à glicose. A liberação de ácidos graxos não esterificados (AGNE) pelo tecido adiposo, em especial, pode diretamente ocasionar uma disfunção endotelial. Desta forma, o excesso de peso pode contribuir para a disfunção endotelial (KERR et al., 2011).
Segundo Davel et al. (2011), o tecido adiposo perivascular está associado à liberação de uma variedade de adipocinas que parecem promover inflamações locais. Estas citocinas pró-inflamatórias, além de reduzir a produção de ON, também diminuem sua biodisponibilidade devido à quantidade elevada de espécies reativas ao oxigênio. Ademais, sabe-se que em indivíduos hipertensos e com excesso de peso as concentrações de espécies reativas ao oxigênio circulantes são encontradas em maior abundância (DAVEL et al., 2011; FERNÁNDEZ-SANCHES et al., 2011).
Estudos em modelos animais submetidos a dietas hipercalóricas foram capazes de constatar uma diminuição na biodisponibilidade de ON, prejuízos na função mitocondrial e lesões hepáticas (ECCLESTON et al., 2011). Além disso, estudos em humanos também apontam uma menor produção de ON em indivíduos hipertensos quando comparados a normotensos (FORTE et al., 1997). Todavia, ainda não está bem esclarecido se o prejuízo na síntese de ON é causa ou consequência da elevação da pressão arterial.
Codoñer-Franch et al. (2011), por sua vez, observaram uma maior concentração de ON circulante em crianças obesas quando comparadas aos seus pares eutróficos. Entretanto, os autores sugerem que esta biosíntese aumentada de
ON pode acontecer para evitar o aumento do estresse oxidativo e dos processos inflamatórios decorrentes do excesso de peso. Tesauro e Cardillo (2011) e Steinberg et al. (1994) ressaltam que a insulina também exerce um efeito nas células endoteliais que estimulam a produção e liberação do ON endotélio dependente, e consequente vasodilatação, e que a resistência à insulina observada nos indivíduos com excesso de peso prejudica este processo.
Como o nitrato e nitrito são produtos da oxidação do ON (LUNDBERG e WEITZBERG, 2010), é possível que indivíduos com excesso de adiposidade possuam uma menor liberação de ON, e consequentemente menor produção de nitrito e nitrato, e assim, menor vasodilatação, contribuindo para o desenvolvimento da hipertensão arterial.