Dans un premier temps, les urées et -fluoroénamines simples A1 et B1 ont été comparées.
Deux structures stables et deux états de transition ont été identifiés pour l’urée simple
A1, conformément à ce qui a été décrit dans la littérature.206, 207, 208, 209 Pour les structures stables correspondant aux minima d’énergies, les groupements NH2 prennent une forme
pyramidale en s’orientant soit vers les faces opposées, correspondant à un axe de symétrie C2
(A1-C2), soit en s’orientant du même côté, correspondant à un plan de symétrie CS (A1-CS).
Les états de transition A1TS1 et A1TS2 correspondent à la rotation des groupements NH2
pyramidaux autour de l’axe C2-N3. Cette rotation demande une énergie relative de +7,52
kcal.mol-1 (en MP2) en passant par l’état de transition A1TS1. La rupture de la conjugaison
lors de la rotation du groupement NH2 explique cette barrière énergétique relativement élevée,
qui déstabilise alors l’état de transition. Le second état de transition d’une valeur d’énergie relative de +12,33 kcal.mol-1 (en MP2) ne peut être considéré comme une barrière de rotation. Les calculs DFT avec la méthode B3LYP conduisent à des résultats similaires.
Un travail similaire sur les -fluoroénamines a mis en évidence l’existence de deux structures stables et de deux états de transition. Les deux minimums B1a et B1b sont symétriques et possèdent des paramètres identiques. Dans cette structure, le groupement NH2
est également pyramidal. La rotation de ce substituant autour de la liaison C2-N3 conduit aux
états de transition B1TS1 avec une différence d’énergie relative par rapport à l’état stable de
+1,84 kcal.mol-1 (en MP2), et à l’état de transition B1TS2 avec une différence d’énergie de
+4,76 kcal.mol-1 (en MP2), ne pouvant donc pas être considérée comme une barrière de rotation.
La rotation du groupement NH2 sur l’urée simple A1 et sur l’-fluoroénamine B1
présente donc un profil énergétique similaire, bien que l’effet soit moins marqué dans le cas de l’-fluoroénamine dû à l’absence de conjugaison. La participation de la paire libre de l’azote à la stabilisation de l’état de transition par interaction avec l’orbitale antiliante * du fluor pourrait également être envisagée.
Les paramètres géométriques calculés pour les conformères d’urée simple A1-C2 et
A1-CS sont aussi en accord avec ce qui a été rapporté dans la littérature. Les charges des
atomes ont également été déterminées avec les méthodes de Mulliken et NBO. Bien que les valeurs obtenues avec la méthode Mulliken soient plus faibles que celles obtenues avec la méthode NBO, ces paramètres varient dans le même sens. Une méthode de solvatation implicite a permis de calculer les enthalpies libres de solvatation des urées et des - fluoroénamines par l’eau, puis de les comparer.
Les caractéristiques stériques de l’urée simple et de son isostère potentiel ont été déterminées, puis comparées. Afin de simplifier les données, des paramètres ont été sélectionnés provenant des calculs avec la méthode MP2 uniquement (les valeurs obtenues avec la méthode B3LYP sont de même ordre de grandeur). Ainsi, les paramètres géométriques et les charges des urées A1-C2 et A1-CS ont été comparés à ceux de l’-
fluoroénamine B1a (Figure 66).
O N N H H H H F N H H H H A1-C2 B1a 1.230 Å 1.366 Å 1.394 Å 1.347 Å 1.394 Å 1.392 Å 120.1° 123.3°
Figure 66 : Comparaison des paramètres géométriques de l’urée A1-C2 et de l’-fluoroénamine B1a
Les résultats des calculs montrent que la liaison C-F (1,366 Å) est plus longue que la liaison C=O (1,230 Å), et que la liaison C1=C2 (1,347 Å) est plus courte que la liaison N1-C2
(1,394 Å). En revanche, les longueurs de liaisons C2-N3 de l’urée et de l’-fluoroénamine
sont très proches (1,394 Å et 1,392 Å).
L’angle C1-C2-F (120,1 °) est très proche de l’angle N1-C2=O (123,3 °). En revanche,
l’angle N3-C2-F (109,7 °) est inférieur à l’angle N3-C2=O (123,3 °).
Les urées étant considérées comme des donneurs bidentés de liaisons hydrogène, 211 la capacité de ces isostères potentiels à créer des liaisons hydrogène a été évaluée par comparaison des distributions électroniques. L’ensemble des charges de l’urée présentent une plus grande variation que celles de l’-fluoroénamine. En revanche, ces différences de
211
charges varient dans le même sens. Par exemple, les charges NBO sont de -0,42 pour le fluor et de -0,63 pour le carbone C1 sur l’-fluoroénamine B1, tandis qu’elles présentent des
valeurs de -0,76 pour l’oxygène et de -0,94 pour l’azote correspondant sur l’urée A1. Il en va de même pour le carbone C2 qui présente des valeurs positives sur les deux structures de
+1,06 pour l’urée A1 et de +0,75 pour l’-fluoroénamine B1. Il est également intéressant de noter que la substitution du N-C=O de l’urée par le C=C-F de l’-fluoroénamine a peu d’influence sur la charge négative du second atome d’azote N3 (-0,94 sur A1 et -0,91 sur B1).
La charge de l’hydrogène vinylique de +0,21 sur l’-fluoroénamine est très proche de la charge de l’hydrogène de +0,39 sur l’urée. La valeur de la charge de H3sur l’azote est quant à
elle identique pour l’-fluoroénamine (+0,39) et pour l’urée (+0,39). Ces résultats semblent donc indiquer une distribution électronique analogue entre l’urée et la fluoroénamine non substituée. La capacité des fluoroénamines à interagir via des liaisons hydrogène peut donc être envisagée. O N N H H H H F N H H H H A1-C2 B1a - 0,76 + 1,06 - 0,94 - 0,94 + 0,39 + 0,39 - 0,42 + 0,75 - 0,63 - 0,91 + 0,21 + 0,39
Figure 67 : Comparaison des charges NBO de l’urée A1-C2 et de l’-fluoroénamine B1a
Afin d’approfondir l’évaluation de la capacité des -fluoroénamines à être des donneurs et des accepteurs de liaisons hydrogène, les enthalpies libres de solvatation par l’eau ont été calculées. Pour l’-fluoroènamide B1 comme pour l’urée A1, cette valeur est négative (-3,27 kcal.mol-1 pour B1a, -10,10 kcal.mol-1pour A1-C2 et -11,96 kcal.mol-1 pour A1-CS), ce
qui confirme les fortes interactions électrostatiques entre les urées et les molécules d’eau et une aptitude similaire des -fluoroénamines, bien que plus faible.
Suite à cette première évaluation de l’isostérisme des -fluoroènamides vis-à-vis des urées, l’étude a été approfondie avec l’incorporation de substituants méthyle sur A2, tert- butyle sur A3 et phényle sur A4. Une procédure identique a été appliquée, permettant de déterminer les paramètres conformationnels, de charges et d’enthalpies libres de solvatation par l’eau et de comparer avec les fluoroènamides correspondants.