1.9.1. Effets de la restriction calorique de longue durée chez les mammifères
De nombreuses études ont porté sur les relations entre la nutrition et le vieillissement chez l’animal. Il est maintenant acquis qu’une consommation excessive de calories provoque des effets délétères à l’organisme menant à l’obésité, au diabète, à l’athérosclérose, au cancer et accélère les détériorations physiologiques reliés au vieillissement (Gracia, 2006 ; Bengmark, 2006). La notion de restriction calorique (RC) a été abordée pour la première fois en 1935 (McCay et al., 1935) et se définit comme une diète réduite en calories, sans malnutrition. Actuellement, la RC modérée de longue durée représente la stratégie la plus efficace pour prévenir ou retarder les maladies reliées au vieillissement et allonger l’espérance de vie moyenne et maximale (Fontana, 2010) et possiblement l’espérance de vie en bonne santé.
Les mécanismes par lesquels la RC exerce ses effets bénéfiques sont complexes et encore en investigation. Étant donné les nombreux changements biologiques produits par la
RC, plusieurs hypothèses ont été proposées pour tenter de les expliquer. La diminution du stress oxydant (Sohal et Weindruch, 1996), de l’inflammation (Chung et al., 2001), la reprogrammation métabolique (Anderson et Weindruch, 2010), l’hormèse (Masoro, 1992) et les changements au niveau du système neuroendocrinien (Nelson et al., 1995) en sont quelques exemples. Des études chez le rat âgé ont mis en évidence que la RC modérée (40%) diminuait la production mitochondriale de H2O2 et les dommages oxydatifs à l’ADN
dans plusieurs tissus dont le foie, le cœur, le muscle squelettique et le cerveau (Gredilla et Barja, 2005). Une augmentation de l’activité et des niveaux d’ARNm d’enzymes antioxydantes, telles que la superoxyde dismutase, la catalase et la glutathion peroxydase sont retrouvés dans le foie de rats de 28 mois soumis à une RC de 40% (Rao et al., 1990). De plus, des études ont révélé la présence de faibles niveaux circulants de cytokines pro- inflammatoires, de lymphocytes ainsi que des concentrations normales de cortisol chez les rongeurs soumis à la RC (Fontana, 2009). Les rats soumis à la RC ont également des niveaux de glucose et d’insuline diminués comparativement aux rats nourris ad libitum, suggérant une amélioration de la sensibilité à l’insuline par la RC (Masoro et al., 1992).
Plusieurs des effets de la RC se produisent via la régulation de l’expression de plusieurs gènes dans différents tissus. Des études d’expression génique ont été effectuées dans le foie (Cao et al., 2001), le cœur (Lee et al., 2002), le muscle squelettique (Lee et al., 1999), le tissu adipeux (Higami et al., 2004) et le cerveau (Prolla, 2002) de rongeurs, dans le but d’identifier les différents mécanismes responsables des effets biologiques positifs de cette intervention nutritionnelle. Parmi ceux-ci, une régulation à la hausse des gènes associés à la protection contre le stress oxydant, la réparation d’ADN et la survie cellulaire; une diminution des gènes de l’inflammation ainsi que la prévention de certains changements d’expression induits par le vieillissement (Fontana et Klein, 2007). Une seule étude de régulation de l’expression génique sur membrane portant sur les effets du vieillissement et de la RC a été effectuée à ce jour dans l’hypophyse antérieure de rats jeunes (4 mois) et âgés (25 mois) soumis ou non à une RC de 40% (Chen et al., 2004). Vingt-huit gènes, majoritairement régulés à la baisse, ont été significativement associés au vieillissement et 18 gènes, surtout régulés à la hausse, étaient associés à la RC. Parmi ces gènes, celui codant pour la GH était diminué avec le vieillissement mais non modifié par la RC. Finalement, un effet protecteur de la RC a été observé sur 8 gènes modifiés par le vieillissement (Chen et
al., 2004). Une étude similaire chez des rats âgés de 24 mois a rapporté une faible proportion de gènes régulés avec le vieillissement dans l’hypophyse antérieure (5.2%) et l’hypothalamus (1.5%) (Kappeler et al., 2003). Parmi ces gènes, une augmentation des niveaux d’ARNm de la GH hypophysaire a été observée ainsi qu’une régulation de gènes hypothalamiques associés à la régulation de la prise alimentaire (Kappeler et al., 2003).
Les effets bénéfiques de la RC ont également été étudiés chez les primates. Chez le singe rhésus soumis à une RC de 30% durant 20 ans, la fonction musculaire et la sensibilité à l’insuline était augmentée et le nombre de cas de cancers, de maladies cardiovasculaires et d’atrophie des régions du cerveau contrôlant les fonctions motrices et exécutrices étaient diminués (Colman et al., 2009). Chez l’humain, seules quelques études sur la RC à court terme ont été effectuées en raison de la difficulté de maintenir une telle stratégie à long terme dans un cadre d’études cliniques. Une évaluation des effets d’une RC de 25% durant six mois chez des adultes âgés de 25 à 50 ans a été réalisée dans l’étude CALERIE (Comprehensive Assessment of the Long-term Effects of Reducing Intake Energy). Parmi les effets bénéfiques de la restriction calorique, une diminution de la masse adipeuse, de la résistance à l’insuline et des risques de maladies cardiovasculaires on été observés dans cette étude (Redman et al., 2007; Larson-Meyer et al., 2006; Lefevre et al., 2009).
1.9.2. Effets de la restriction calorique sur l’axe somatotrope
La RC exercerait également un rôle bénéfique dans le maintien de la fonction somatotrope. Chez les rats âgés soumis à une RC de 40 %, le profil de sécrétion de la GH s’apparente à celui des rats jeunes (D’Costa et al., 1993a). Une augmentation des niveaux d’ARNm de la GH a été montrée dans l’hypophyse antérieure de rats de 18 et 24 mois en RC modérée (Han et al., 2001). La RC de 40% protège également de la diminution de la densité des somatotropes observée dans l’hypophyse antérieure de rats de 24 mois nourris ad libitum (Shimokawa et al., 1996). Une diminution des niveaux plasmatiques d’IGF-1 est toutefois observée chez les rats soumis à la RC comparativement à des rats âgés ad libitum (D’Costa et al., 1993b). De plus, la RC de 40%, implantée chez le rat âgé 8 mois jusqu’à l’âge de 18 mois, favorise le maintien des paramètres de liaison du GHRH similaires à ceux retrouvée dans l’hypophyse antérieure de rats jeunes, suggérant un rôle protecteur sur le
GHRH-R (Girard et al., 1998). À l’opposé, Shimokawa et collaborateurs (2000) n’ont observé aucun changement significatif des niveaux hypophysaires d’ARNm du GHRH-R et de SSTR2 et 5 chez les rats de 24 mois suite à une RC de 30%, obtenue par une privation de nourriture 1 jour sur 2.
En résumé, plusieurs effets bénéfiques de la RC ont été rapportés chez les mammifères au cours du vieillissement. Au niveau de l’axe somatotrope, des effets de la RC sont observés chez le rat âgé, en particulier sur le GHRH-R hypophysaire, et semblent favoriser le maintien de la fonction somatotrope. Des études approfondies seront nécessaires afin de mieux préciser ces effets et leurs mécanismes sous-jacents.
1.10. AUTRES INTERVENTIONS NUTRITIONNELLES