Onde Qt é a quantidade de fármaco disponível no tempo t (no caso da
administração i.v. para o cálculo do Vdc, Q = dose) e Cpt, é a concentração
plasmática no tempo t, para o Vdc, t = 0.
Na Figura 3 também pode-se identificar o Vdss, que é o Vd obtido a partir
da concentração plasmática no estado de equilíbrio. O estado de equilíbrio só acontecerá em administrações múltiplas ou em infusão contínua, neste caso, consegue-se identificar e medir o Vdss. Este Vd é o mais utilizado para o cálculo
da dose de ataque, dose para atingir a concentração plasmática alvo após a primeira administração, e que será mantida no regime de doses múltiplas. (TOUTAIN & BOUSQUET-MÈLOU, 2004d).
O Vdarea ou de pseudo-equilíbrio é obtido a partir da área sob a curva
das concentrações plasmáticas versus tempo, momento no qual todos os processos de distribuição já estão em equilíbrio e o declínio da concentração plasmática ocorre somente devido ao metabolismo e excreção. Assim, o Vdarea
utiliza toda a exposição do organismo ao fármaco após atingir o pseudo- equilíbrio e, portanto, este parâmetro proporciona a ideia de quanto fármaco existe no organismo para ser excretado (TOUTAIN & BOUSQUET-MÈLOU, 2004d).
Frequentemente o Vd assume um valor muito maior do que o próprio volume corporal do indivíduo. A Figura 4 de Toutain & Bousquet-Mélou (2004d) é bastante ilustrativa quanto à interpretação dos valores exacerbados de Vd.
Figura 4 - Exemplificação da medida de Volume de Distribuição (TOUTAIN & BOUSQUET-MÈLOU, 2004d)
Percebe-se na Figura 4 que em um frasco de 1 L existem 10 mg de uma substância, portanto 10 mg de dose por 10 mg encontrados no recipiente, assume-se que o recipiente tem 1L. No segundo, um material com propriedades adsorventes sequestra 8mg da substância, nesta medida observa-se apenas 2mg, portanto 10 mg de dose por 2 mg encontrados no recipiente, este recipiente teoricamente tem 5 L. Portanto quando se administra um fármaco e os tecidos "adsorvem" mais o fármaco, a medição da concentração plasmática será bem menor do que a originalmente administrada e assim tem-se a impressão de que há muito mais volume para conter a dose inicialmente administrada do que o corpo realmente comporta.
Ou seja, quanto mais o fármaco se distribuir, mais ele será adsorvido pelos tecidos e assim maior será o volume de distribuição, portanto embora o Vd seja uma medida teórica que não foi desenhada para o propósito da distribuição de fato de um fármaco, o mesmo acaba refletindo estas características.
A distribuição do fármaco e sua capacidade de penetrar em certos tecidos dependem primariamente de suas características físico-químicas. Trazendo novamente os exemplos dos β-bloqueadores e seu vasto espectro de log Ps, sabe-se que o propranolol (log P 3,65) penetra prontamente no Sistema Nervoso Central (SNC) e causa efeitos adversos como a sonolência. O mesmo
não ocorre com o atenolol (log P 0,23) que tem efeitos desprezíveis no SNC por não possuir características físico-químicas favoráveis para a penetração pela Barreira Hematoencefálica (BHE) (TESTA, 2000).
No desenho de novas moléculas que tenham como tecido alvo o cérebro torna-se necessário incorporar certas características a estas moléculas de forma que a mesma consiga se distribuir para este tecido, ou seja ser permeável a BHE. Van der Waterbeemd e colaboradores (2001) reuniram dados sobre a determinação de características favoráveis para a penetração de moléculas no SNC e observaram que estas deveriam ter peso molecular menor do que 350 da e log P de 0 a 4, um pouco mais restritivo do que a regra dos 5 de Lipinski et al. (1997).
O log P e o volume de distribuição de uma molécula também são intimamente ligados demonstrando uma distribuição linear quando se relaciona log P e Vd. Se Vd aumenta quanto mais a molécula está adsorvida em algum tecido, o logP tem relação bastante semelhante. O log P e basicidade de uma molécula estão intimamente ligados à sua afinidade por membranas de moléculas e proteínas plasmáticas. Isso ocorre pois as membranas plasmáticas são formadas por uma dupla camada de fosfolipídeos com cabeça muitas vezes carregadas ou com grupamentos ácidos (SMITH et al, 2010; van de WATERBEEMD et al, 2001). Voltando ao exemplo dos β-bloqueadores, o Vd do propranolol (log P 3,65) é de 50 L/kg enquanto que o do atenolol (0,23) é de apenas 1 L/kg.
A ligação à proteínas plasmáticas é outro fator que influencia o Vd e está intimamente ligada à lipofilicidade das moléculas. A afinidade de um fármaco à proteínas do plasma faz com que este ligue-se às proteínas e não esteja disponível para outros processos biológicos, seja de atividade ou de metabolismo. A proteína mais abundante do plasma, a albumina, é a principal responsável pela ligação a fármacos. Assim como ocorre com as membranas plasmáticas, a lipofilicidade de uma molécula também influi na sua interação com proteínas, seja no seu sítio de atividade ou com proteínas inespecíficas que vão diminuir a fração livre de fármaco. Como nos exemplos anteriores,
quanto menor a quantidade de fármaco livre (não adsorvido) no sangue, maior será o Vd calculado (SMITH et al, 2010; van de WATERBEEMD et al, 2001).
A maior interação à proteínas gerada pelo aumento da lipofilicidade também influi em seu metabolismo, uma vez que o fármaco também terá maior afinidade pelas enzimas responsáveis por este processo. O Clearance (Cl), portanto, também é afetado pelas características físico-químicas dos fármacos, pois grande parte do Cl é decorrente da ação de enzimas nos órgãos metabolizadores, principalmente fígado e rins (BENET, 2010, TOUTAIN & BOUSQUET-MÉLOU, 2004c).
O Clearance expressa a quantidade de sangue que fica livre de fármaco por unidade de tempo e reflete a capacidade dos órgãos metabolizadores e excretores de retirar o fármaco da corrente sanguínea, seja através da biotransformação ou de sua excreção. Por isso o Cl é considerado o parâmetro farmacocinético mais importante, pois através dele obtém-se a informação da taxa de saída do fármaco da corrente sanguínea e portanto pode-se planejar quanto fármaco precisa ser administrado para que haja equilíbrio entre a taxa de entrada e de saída de fármacos, e assim estabelecer-se o regime posológico (TOUTAIN & BOUSQUET-MÉLOU, 2004c).
O Cl é definido como a taxa de retirada do fármaco em relação a um processo específico pela concentração plasmática no tempo, determinado como segue: