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A Annona muricata L. possui frutos ricos em carboidratos com baixíssimos teores de gorduras, e não é considerado de grande valor protéico. A composição e o valor nutritivo de cada 100 gramas de polpa é de: Água – 78 a 85,3%; Proteínas – 0,62 a 1,7 g; Lipídios – 0,2 a 0,7 g; Glicídios – 11,5 a 18,2 g; Acidez – 0,8 a 3,0 %; pH – 3,6 a 4,2; Taninos – 3,6 a 4,2 g; Calorias – 60; Fibra – 1,10 a 4,21 g; Cálcio – 22,0 a 41,6 mg; Fósforo – 28 a 78,4 mg; Ferro – 0,5 a 6,0 mg; Vitamina A – 20 U.I.; Vitamina B1 – 0,1 a 1,0 mg; Vitamina B2 – 0,05 a 0,07 mg; Niacina – 0,9 mg; Vitamina C – 10,5 a 57,0 mg; Aminoácidos Triptofano – 11 mg; Metionina – 7 mg; Lisina – 60 mg (PAULL, 1983; CASTRO et al., 1984; MORTON, 1987; SACRAMENTO et al., 2003, SOUZA, et al., 2008).

A transformação química qualitativa mais marcante que ocorre na maturação dos frutos da gravioleira é a decomposição de carboidratos, notadamente a conversão de amido em açúcares solúveis. Essa transformação tem efeito no sabor e na textura dos frutos (CHITARRA & CHITARRA, 1990; MOSCA, et al., 2006).

O metabolismo secundário da graviola produz um grupo de fitoquímicos bioativos como os alcalóides, compostos fenólicos, óleos essenciais, flavonóides, terpenos e acetogeninas (PONTES et al., 2004). Destacam-se estas últimas que estão presentes nas folhas, na casca do caule e nas sementes e são exclusivas do gênero (PAULL, 1983; CASTRO et al., 1984; MORTON, 1987; ZENG et al., 1996b; FERAS et al., 1999; WANG et

al., 2002; SACRAMENTO et al., 2003). Outros constituintes do fruto da gravioleira são ácidos cítrico, oxálico, caféico, cumárico, esteárico, linoléico, málico, γ-aminobutírico (GABA) e ácido oléico; anonol, campesterol, citrulina, dextrose, etanol, fitosteróis (β-sitosterol, estigmasterol), frutose, ipuranol, manganês, leucoantocianinas, sacarose, taninos. Os níveis de ácidos málico do fruto da Annona muricata L., aumenta sete vezes durante a maturação em relação ao valor inicial, sugerindo ser o maior contribuinte para o sabor ácido do fruto.

Muitas mudanças metabólicas que ocorrem nos tecidos dos frutos são atribuídas à atividade de enzimas, entre as quais a peroxidase que estão relacionadas com o metabolismo de produtos de reação ante o dano celular e de adaptação a fatores externos (PAULL et al., 1983; MOSCA, et al., 1997; MOSCA, et al., 2006).

1.5.3.1 As Acetogeninas

A maioria dos estudos da fitoquímica de Annonaceae não se concentra mais nos alcalóides, mas numa nova classe de compostos extremamente bioativos que são referidos como acetogeninas anonáceas (RUPPRETCH et al., 1990; FANG et al., 1993).

As acetogeninas são metabólitos secundários obtidos pela via do ácido acético, derivados de ácidos graxos de cadeia longa exibindo expressiva atividade biológica e tem sido considerado como importantes alternativas para o desenvolvimento de drogas antitumorais. Bioquimicamente, as acetogeninas são um grupo de metabólitos secundários constituído por uma longa cadeia hidrocarbônica, geralmente, C35-C37, sustentando um anel

terminal γ-lactona α,β-insaturado, às vezes rearranjado à cetolactona, comum a três anéis tetrahidrofuranos localizados ao longo da cadeia hidrocarbônica, onde podem ser encontradas também funções oxigenadas (hidroxilas, acetoxilas, cetonas, epóxidos, tetrahidrofuranos e tetrahidropiranos), podendo estar presentes ligações dulpas e triplas (ALALI et al., 1999; BERMEJO et al., 2005; LEITE, 2009).

A primeira acetogenina isolada foi a uvaricina (Figura 6A), em 1982, com propriedades antitumorais. A partir de então, o interesse por essas substâncias vem crescendo, pricipalmente pela variada ação biológica que apresentam e por serem candidatas promissoras para um futuro de geração de drogas contra tumores quimioterápico-resistentes (JOLAD et al., 1982; WRIGHT, 2005).

Já foram descritas mais de 400 acetogeninas (Figura 6B e 6C), isoladas de sementes, frutos, caules e folhas da planta e muitas delas com suas estruturas químicas estabelecidas (ESPOSTI et al., 1994; LANDOLT et al., 1995; HOPP et al., 1996; OBERLIES

et al., 1997; GLEYE et al., 1998; ALALI et al.,1999; CHANG; WU, 2001; CHIH et al., 2001; GONZÁLES-COLOMA et al., 2002; LIAW et al., 2002; CHIU et al., 2003; BERMEJO et al., 2005; ARROYO et al., 2005; LIAW et al., 2005; SANTOS et al., 2007; BRITO et al., 2008; KOJIMA; TANAKA, 2009).

Figura 6: Acetogeninas isoladas da família Annonaceae

(A): cis-uvaramicina I (ALALI, et al., 1999); (B): montecristina (ALALI, et al., 1999); (C): R=H, corossolona; R=OH, annonacinona (VILA-NOVA et al.; 2011).

As acetogeninas são classificadas de acordo com as quantidades de anéis tetraidrofurânicos (THF) e de subunidades de γ-lactonas. Elas podem ser mono-THF, bis- THF adjacentes, bis-THF não adjacentes, as que não possuem anéis THF e as não clássicas, acetogeninas que possuem anel tetrahidropirânico. Nas estruturas das acetogeninas podem variar o padrão do anel lactônico. Elas são classificadas em γ-lactonas substituídas, cetolactonas (cis ou trans) ou anel hidroxilado (RUPPRECHT et al., 1990).

O OH O O CH3(CH2)13 OH A O O CH3(CH2)11 OH OH B O OH O R OH 10 O O C

Algumas avaliações de citotoxicidade com relação à estrutura-atividades (SAR) biológicas já foram estudadas para as acetogeninas anonáceas (RUPPRECHT et al., 1990; FANG et al.,1993). Estes estudos mostraram que:

E, todos os casos, as acetogeninas do tipo bis-THF com anéis adjacentes são as mais potentes, seguidas em ordem decrescente de atividade pelas bis-THF não adjacentes, pelas mono-THF e, por último, aquelas que não possuem anéis THF. As unidades hidroxila são extremamente importantes para a bioatividade destes

compostos. A acetilação ou a preparação de outros derivados destes grupos reduzem a atividade citotóxica. Redução das carbonilas cetônicas da esquamona resulta em um aumento substancial da citotoxicidade.

A subunidade γ-lactona α,β-insaturadas é essencial para a atividade citotóxica. Redução de ligação dupla diminui a atividade.

A estereoquímica da molécula é fundamental para a relação estrutura-atividades. A mudança na estereoquímica de um centro assimétrico pode resultar em aumento na atividade citotóxica. A asimicina é hum bilhão de vezes menos ativa que a bulatacina, devido a sua estereoquímica.

A presença de dióis vicinais e dupla ligação ao longo da cadeia também aumentam a atividade.

As acetogeninas são conhecidas por serem compostos com potente citotoxicidade. Foi demonstrado que o mecanismo de ação das acetogeninas está relacionado com a nicotinamida adenina dinucleotídeo reduzida (NADH): ubiquinonaredutase no complexo I, que é a proteína ligada à membrana do sistema de transporte de elétrons mitocondrial e à NADH oxidase ligada à ubiquinona nas membranas plasmáticas das células cancerosas (ALALI et al., 1999).

Acetoageninas anonáceas são agora consideradas as mais potentes e eficazes em concentrações nanomolares dentre os diversos inibidores do complexo mitocondrial I. Shimada et al. (1998a; 1998b) e Miyoshi et al. (1998) usaram membranas lipossomais e partículas vesiculares submitocondriais, respectivamente, para explicar e verificar se os perfis das relações estruturas-atividades estão corretos, ou mudar drasticamente o entendimento da significância da esteroquímica relativa e absoluta dos sistemas de anéis tetrahidrofuranos ou tetrahidropiranos. Shimada et al. (1998a; 1998b) encontraram que as acetogeninas, contendo moléculas com anéis tanto mono-adjacente, bis-adjacente ou bis- THF não-adjacente, tiveram seus anéis THF residentes nas regiões interfaciais das membranas lipídicas. Foi concluído que os grupos THF servem como âncoras hidrofílicas

nas membranas lipídicas. Foi encontrado também que a posição do anel THF de ancoragem ao longo da cadeia da acetogenina determina a profundidade de penetração do grupo funcional lactona na bicamada lipídica. Desta forma, o anel de lactona, amarrado a porções espaçadoras de diferentes comprimentos, penetra na bicamada lipídica a diferentes profundidades, agindo diretamente nos sítios das proteínas receptoras, e adaptando-se à geometria de tipos de células específicos. Esta seria a explicação para a seletividade de tipos celulares observados nestes compostos (ALALI et al., 1999).