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A toxoplasmose é uma zoonose causada pelo parasita Toxoplasma gondii, um protozoário Apicomplexa.(88,89) É considerada uma das Infeções Tropicais Negligenciadas e está presente em todos os países do mundo, com maior predominância nas regiões com climas quentes, húmidos e de elevadas altitudes. Apresenta uma maior prevalência na América do sul e em alguns países do Médio Oriente associados a um menor poder económico.(89)

Normalmente, a transmissão da doença deve-se à ingestão de alimentos ou água contaminada com oocistos, ou pela ingestão de cistos presentes em tecidos animais que se encontram mal cozinhados ou crus. A infeção pode ser ainda adquirida pelo contato direto com gatos, que podem possuir oocistos na sua superfície corporal, ou pela ingestão acidental

45 de oocistos presentes nas suas fezes. A doença não é transmitida de pessoa para pessoa, sendo possível contudo a transmissão da mãe para o filho durante a gravidez (toxoplasmose congénita) ou a transmissão acidental, por transfusão de sangue ou transplante de órgãos. (89– 92)

De um modo geral, pessoas saudáveis que sejam infetadas por Toxoplasma apresentam-se assintomáticas, dado que o sistema imunitário tem a capacidade de neutralizar o parasita. No entanto, quando estes indivíduos apresentam um sistema imunitário debilitado ocorrem exacerbações da doença, com sintomas semelhante aos de uma gripe: mal-estar, febre e dores musculares, que permanecem durante semanas ou meses e que posteriormente, desaparecem. Contudo, o parasita permanece no organismo num estado inactivo até que exista uma nova recaída.(89,91–93)

As grávidas e os indivíduos imunocomprometidos (indivíduos com HIV, indivíduos sujeitos a radio ou quimioterapia, indivíduos sujeitos a transplante de órgãos ou a transfusões sanguíneas) constituem os grupos onde a doença se afigura mais problemática. Caso uma mulher grávida adquira o parasita durante a sua gravidez, pode transpor a infeção para o seu feto, existindo ainda o risco de aborto ou de um parto prematuro. De um modo geral, as crianças que adquiriram toxoplasmose por transmissão congénita apresentam-se assintomáticas durante o nascimento, manifestando problemas oculares e neurológicos mais tarde. Os indivíduos imunocomprometidos apresentam sintomas mais severos durante uma exacerbação, nomeadamente tonturas, dores de cabeça, náuseas, febre e problemas de coordenação.(89,91,92,94)

Toxoplasma gondi apresenta um ciclo de vida complexo, no qual predominam três

formas parasitárias infetantes: esporozoítos contidos em oocistos esporulados, bradizoítos contidos em cistos e taquizoítos; e uma não infetante, a de merozoíto. O seu ciclo celular desenvolve-se num hospedeiro definitivo e primário, os gatos domésticos e relativos pertencentes à família Felidae, onde decorre a sua fase sexuada, e num hospedeiro reservatório, no qual se inclui o humano e outros animais mamíferos (ovelhas, porcos), roedores e pássaros, onde decorre a sua fase assexuada. Como os gatos constituem o hospedeiro definitivo de Toxoplasma, apenas as fezes destes se apresentam como infeciosas, por apresentarem os oocistos resultantes da reprodução sexuada. A propagação do parasita entre os outros hospedeiros deve-se à presença de cistos tecidulares nos mesmos, onde se alojam a forma infetante de bradizoíto. (89,91,94)

É a forma de bradizoíto que permite a permanência do parasita nos hospedeiros intermediários por longos períodos de tempo, tal como acontece no ser humano. Esta forma infeciosa de Toxoplasma aloja-se em cistos tecidulares, especialmente no músculo esquelético, no miocárdio, no cérebro e nos olhos, originando por consequência problemas neurológicos e oculares graves, como encefalites e corioretinites.(89,94) O ciclo de vida de Toxoplasma gondi está representado na Figura I-17.

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Figura I-17: Esquema representativo do ciclo de vida de Toxoplasma gondi, no hospedeiro

definitivo e nos hospedeiros intermediários. (Adaptado de (95))

Atualmente, a terapêutica recomendada para o tratamento da toxoplasmose é direcionada para a forma infeciosa de taquizoíto, não atuando na forma encistada de

Toxoplasma gondi, o bradizoíto. (94,96)

O arsenal terapêutico disponível para a prevenção e tratamento da toxoplasmose é muito reduzido, sendo imperativo o desenvolvimento de novos fármacos. A sulfadiazina e a pirimetamina (Figura I-7) são os dois fármacos mais utilizados, no entanto apenas demonstram um efeito positivo no controlo do parasita nas fases agudas da doença, onde se verifica uma proliferação parasitária ativa, apresentando um efeito reduzido em infeções subclínicas. As alternativas quimioterapêuticas incluem ainda a leucoverina (ácido folínico), o trimetroprim e sulfametazol, alguns antibióticos como a clindamicina e a azitromicina (Figura I-13), e outros agentes antiprotozoários, como a dapsona e atavaquona (Figura I-7). A pirimetamina é o fármaco que apresenta maior eficácia, sendo, por isso, incluído na maioria dos regimes terapêuticos, em associação com outros agentes terapêuticos, nomeadamente com a sulfadiazina, ou com antibióticos, e até com o quinino ou com outros antimaláricos. (92,94,96,97)

Múltiplos artigos têm demonstrado o efeito inibitório da artemisinina e análogos em

Toxoplasma gondii, nomeadamente da DHA e do arteméter. O arteméter apresenta um IC50 de 0,31 μM contra T. gondii, sendo cerca de 100 vezes mais potente que o trimetroprim.(53,98) Outros derivados também demonstraram vários graus de eficácia na inibição do crescimento

47 de Toxoplasma. Este efeito inibitório da artemisinina e análogos em Toxoplasma poderá ser provocado por um desequilíbrio da homeostasia de Ca2+, uma vez que um dos mecanismos de ação desta classe terapêutica contra os parasitas apicomplexa consiste na inibição da enzima PfATPase6 ao nível do retículo sarcoplasmático (SERCA), o que por consequência conduz a uma sobrecarga de Ca2+, e a uma inibição do crescimento. (53)

As artemisininas e derivados apresentaram uma atividade seletiva em diferentes etapas do ciclo de vida de Toxoplasma, pela inibição da replicação, do crescimento e da ligação e invasão de células hospedeiras, o que evidencia o seu potencial terapêutico para a prevenção e tratamento da Toxoplasmose humana. (53)

Apesar da existência de uma vacina profiláctica para os felídeos que impede a produção de oocistos no gato e, consequentemente, a sua libertação nas fezes do mesmo, esta possui algumas desvantagens. Não foi ainda desenvolvida uma vacina que seja efectiva na profilaxia ou no tratamento da toxoplasmose no ser humano, sendo assim fundamental a prevenção da transmissão zoonótica para impedir o desenvolvimento da infeção. (93)

As estratégias quimioterapêuticas disponíveis, apesar de reduzidas, apresentam-se relativamente eficazes no combate de Toxoplasma. Contudo, estão associadas a efeitos adversos graves para o ser humano, nomeadamente a supressão da medula óssea, o que pode conduzir a problemas hematológicos graves.(97) Deste modo, o desenvolvimento de estratégias quimioterapêuticas que conduzam a uma menor toxicidade é fundamental.

Tal como Plasmodium falciparum e Perkinsus olseni, Toxoplasma gondi também pertence ao filo Apicomplexa. Deste modo, estes parasitas protozoários apresentam algumas vias metabólicas e organelos em comum, nomeadamente o apicoplasto, o que poderá constituir um ponto de partida para o desenvolvimento de fármacos eficazes e seguros a partir do aperfeiçoamento farmacológico de compostos cujos alvos terapêuticos já são conhecidos, e que são comuns aos parasitas protozoários.(88)

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