Influence of the Robust Horizon Length on Performance

Muito se fala da importância de investigar novas formas polimórficas e no impacto que elas podem causar, mas como fazer esse rastreio?

De acordo com uma famosa citação de McCrone, “em geral, a quantidade de formas conhecida de um composto é diretamente proporcional ao tempo e dinheiro investidos na pesquisa desse composto”. Definir os polimorfos, selecionar a forma mais termodinamicamente estável e fazê-la reprodutível são desafios constantes que envolvem o polimorfismo.

Inicialmente, o maior número de técnicas, variedade de solventes e temperaturas deve ser utilizada, uma vez que é uma prática essencialmente empírica, todas as tentativas devem ser cuidadosamente registradas e controladas, pois diferenças mínimas entre os experimentos podem influenciar diretamente no sucesso e no fracasso, sem descartar que formas diferentes podem surgir no mesmo experimento (Stahly, 2007).

Passos fundamentais envolvem caracterização detalhada do material de trabalho através de difração de raios X de pó (PDRX), espectroscopia no Infravermelho (IR) e no Raman, termomicroscopia, calorimetria exploratória diferencial (DSC), termogavimetria (TG) e ressonância magnética nuclear em sólidos (RMN). Nessa análise térmica prévia já é possível indicar a formação de polimorfo ou a formação de anidro/hidrato e serve como base no delineamento da pesquisa. Durante toda a triagem a comparação com os dados iniciais vão informar por comparação, a mudança ou não na forma.

Basicamente, não se tem como limitar quantos polimorfos um composto pode dar, mas alguns consensos são estabelecidos.

I – Se o IFA for muito solúvel, exige dedicação, pois os polimorfos podem ter acentuadas diferenças de solubilidade e consequentemente a biodisponibilidade e efeito farmacológico/tóxico também serão afetados. O que já não ocorre tanto com IFAs de baixa

solubilidade, a diferença entre os polimorfos já não tende a afetar as propriedades dos fármacos.

II – Técnicas de cristalização sem solvente devem ser avaliadas, como compressão, moagem,

estresse térmico (desidratação/desolvatação), sublimação, pois imitam etapas do processamento do IFA a produto acabado, assim se tem uma previsão de possíveis transformações polimórficas durante o desenvolvimento.

III – Utilizar maior variedade de solventes possível, não se restringindo apenas aos que são

liberados para uso na produção de IFA, o mais importante é avaliar as diferentes estruturas e polaridades, incluindo técnicas de evaporação, resfriamento, adição anti-solvente e formação com agitação constante e prolongada (slurry).

IV – Com exceção dos solvatos, o solvente não controla a produção de polimorfo, o que faz

essa diferenciação entre as formas obtidas é o nível de supersaturação durante a nucleação. Reforçando que todos os dados durante a preparação da amostra e realização do experimento devem ser cuidadosamente registrados.

V – A pureza dos materiais utilizados, assim como a limpeza de vidrarias e qualidade dos solventes influenciam fortemente os resultados podendo dificultar a nucleação e o crescimento da forma correta. Acompanhar constantemente as amostras para verificar o surgimento de sementes. As condições iniciais e concentração ideal para a nucleação de diferentes formas são imprevisíveis.

VI – Na etapa de desenvolvimento, o objetivo principal é identificar formas

termodinamicamente estáveis e hidratos, portanto, experimentos com processo lento de cristalização são favoráveis. Posteriormente, outros níveis de triagem são exigidos, com intuito de identificar formas metaestáveis e solvatos para se delinear o processo de cristalização final e obter dados complementares para fazer a melhor proteção da propriedade intelectual possível do IFA visando patente.

VII – Por último, alguns programas computacionais e bases de dados ajudam a delinear os

experimentos, mas ainda é discutido quão previsível um polimorfo é, visto que ainda existe um abismo entre métodos teóricos e métodos analíticos.

A definição de cocristais é polêmica, mas em 2012 se chegou a um consenso de que são sólidos monocristalinos que são compostos de duas ou mais moléculas e/ou compostos iônicos diferentes que geralmente estão em razão estequiométrica. Para ser considerado cocristal farmacêutico, pelo menos uma molécula deve ser um IFA, o outro composto é usualmente chamado de coformador (Aitipamula et al., 2012). Em definições anteriores, além de se restringir a moléculas neutras, determinava que deveria ser sólido em temperatura ambiente (Vishweshwar, McMahon, Bis, & Zaworotko, 2006). Esse ano a ANVISA lançou uma nota técnica (nº β/β017) intitulada “Registro de medicamentos novos, genéricos e similares contendo solvatos e cocristais como insumo farmacêutico ativo” definindo cocristal comoμ “IFAs cristalizados com outras substâncias sólidas e neutras em condições ambientais, inclusive cristalizados com outros IFAs”. A nota foi elaborada pela GRMED – Gerência de Avaliação de Tecnologia de Registro de Medicamentos Sintéticos como forma da Agência se posicionar sobre a possibilidade de uso de solvatos e cocristais no registro de medicamentos genérico e reconhecendo a importância que ganharam no desenvolvimento de medicamentos (ANVISA, 2017b). Destacamos ainda os seguintes pontos da mesma nota:

 Registro de um medicamento genérico contendo como insumo farmacêutico um solvato ou um cocristal é aceitável e não configura uma infração da lei n° 9.787/99;  Medicamentos contendo apenas um IFA na forma de solvatos e cocristais poderão ser

aceitos como medicamentos genéricos e similares, assim como hoje já são aceitos os hidratos que quimicamente se enquadram em outro caso de cocristalização (RDC n° 60/2014);

 A segurança e a qualidade do coformador deverão ser comprovadas, além de comprovar que este não possui atividade biológica ou altere a bioequivalência. No caso de solvatos, deve-se comprovar que o limite de solvente no medicamento está de acordo com limites propostos pelo ICH;

 Um cocristal composto de dois ou mais IFAs (com ou sem coformador adicionais) vai ser tratado como um produto de combinação de dose fixa e não como um novo IFA;  Deverá ser colocada a equivalência da base livre na bula e na rotulagem do

medicamento.

As considerações supracitadas abrem uma possiblidade de novo uso de cocristais na produção de formas com características semelhantes às do IFA, principalmente no quesito solubilidade. No mínimo polêmico, visto que uma das principais motivações na busca por

cocristais inovadores é otimizar a solubilidade do IFA, pois estima-se que aproximadamente 80% dos potenciais fármacos em desenvolvimento são considerados da classe 2 (baixa solubilidade e alta permeabilidade) ou 4 (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) do SBC e como essa combinação IFA + coformador não é previsível e atribui novas propriedades ao fármaco puro e considerado produto novo e, portanto, patenteável como novo IFA (Nate Schultheiss & Henck, 2011).