Incluem alterações ao nível da absorção, distribuição, metabolismo (hepático e extra-hepático) e da excreção (renal e extra-renal) do fármaco aquando da administração de outro fármaco (ou substância exógena), pelo que vão influenciar os seus níveis plasmáticos. Num organismo, o valor da concentração plasmática dos fármacos é variável e o objectivo é que esse valor seja superior à concentração necessária para se verificar efeito terapêutico (Cmin) e que, ao mesmo tempo, seja inferior à concentração
na qual se verifica toxicidade (Cmáx). A exposição total de um organismo a um fármaco,
entre duas doses consecutivas, pode ser caracterizada por um parâmetro denominado de área sob a curva (AUC) obtido de um gráfico da concentração plasmática versus tempo.
(32) (35)
12.2.1. Interacções relacionadas com a absorção – a absorção envolve um conjunto de processos que contribuem para a introdução na circulação sistémica de um fármaco administrado por via extravascular. (36)
Como passos limitantes da velocidade de absorção destacam-se a velocidade de dissolução do fármaco no tracto gastrointestinal e a velocidade de difusão através das membranas biológicas. A forma ionizada é mais solúvel na água, logo tem maior velocidade de dissolução, no entanto, a lipossolubilidade é maior nas substâncias não ionizadas, logo aí a absorção é maior (epitélio gastrointestinal é de natureza lipídica). Logo há influência do pH na dissolução e na difusão dos fármacos e, por exemplo,
MESTRADO INTEGRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS 48 como na cavidade gástrica o pH é próximo de 1,4 a base fraca é mais facilmente dissolvida do que o ácido fraco. (36)
Fisiologicamente há outros factores que condicionam a absorção dos fármacos, tais como a área disponível para absorção, o tempo de esvaziamento gástrico, a motilidade intestinal (o tempo de transição longo favorece o grau de absorção e os movimentos peristálticos favorecem a absorção, visto que levam as partículas em contacto com o epitélio intestinal), perfusão do tracto gastrointestinal (o fluxo sanguíneo assegura a absorção contínua, por remoção do fármaco que passou através do epitélio intestinal, mantendo, deste modo, o gradiente de concentração), metabolismo pré-sistémico (enzimas, sais biliares, efeito de 1ª passagem hepática) e integridade da membrana. (36)
De modo a ser absorvido, o fármaco tem de passar a membrana do epitélio do tracto gastrointestinal, fundamentalmente por difusão simples (a favor de um gradiente de concentrações, sem gasto de energia e sem a intervenção de transportadores), facilitada (transporte mediado por transportadores, não havendo gasto de energia, pois faz-se a favor de um gradiente de concentrações) e transporte activo (transporte mediado por transportadores, mas requer gasto de energia porque o transporte é efectuado contra o gradiente de concentração). (36)
Em geral as interacções relacionadas com a absorção têm pouca importância clínica e a maioria resolve-se separando as administrações dos fármacos envolvidos. Existem vários mecanismos de interacção pelos quais a absorção dos fármacos pode ficar alterada, tais como: quelação (formação de complexos não absorvíveis a nível intestinal); modificação do pH gastrointestinal; modificação no esvaziamento gástrico e do peristaltismo; alteração da microbiota gastrointestinal (certos fármacos são alterados por bactérias intestinais); destruição do epitélio intestinal; e competição pelas proteínas do intestino. (31)
12.2.2. Interacções associadas à distribuição - a distribuição corresponde à transferência reversível de fármaco de um local para outro dentro do organismo, até se atingir o equilíbrio da forma difusível entre o tecido e o sangue que o perfunde. São factores determinantes do padrão de distribuição de um fármaco a irrigação do órgão, a sua capacidade para atravessar membranas (lipofilicidade) e a ligação do fármaco no sangue e nos tecidos. (36)
MESTRADO INTEGRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS 49 O deslocamento da ligação a proteínas plasmáticas (apesar de este tipo de interacções ser bem conhecido, raramente causam problemas clinicamente graves) e a limitação da entrada do fármaco nos tecidos (por indutores ou inibidores dos transportadores) podem explicar a modificação da distribuição por interacções medicamentosas. (31)
12.2.3. Interacções relacionadas com o metabolismo ou biotransformação – o metabolismo é um processo farmacocinético, que ocorre principalmente no fígado e tem como principal função tornar os xenobióticos mais hidrofílicos e assim mais facilmente elimináveis pelos rins, através da modificação da estrutura química das substâncias. Com esta alteração estrutural, na maior parte das vezes, os metabolitos formados são inactivos mas existem casos em que o metabolito apresenta também actividade ou em que a substância administrada não tem actividade terapêutica adquirindo-a apenas após metabolização (pró-fármaco). (33)
Existem duas categorias principais de reacções de metabolização – fase I e fase II. Durante as reacções de fase I (em que intervêm os citocromos P450) ocorrem pequenas alterações químicas que tornam os compostos mais hidrofílicos e/ou que fornecem grupos funcionais necessários para a fase II, sendo a oxidação e/ou redução ou a hidrólise os processos químicos mais comuns. Nas reacções de metabolização de fase II ocorre conjugação das substâncias com compostos endógenos pequenos. (33)
As interacções relacionadas com a metabolização são as que têm maior significado clínico para a análise da eficácia terapêutica e dos efeitos adversos dos fármacos, sendo resultado da inibição ou indução de enzimas de metabolização, principalmente hepáticas, por parte de alguns fármacos. (31)
12.2.4. Interacções que afectam a excreção – a excreção ocorre principalmente via renal, sendo o nefrónio (constituído pelo glomérulo, túbulo proximal, ansa de Henle, túbulo distal e túbulo colector) a unidade anatómica básica da função renal onde ocorrem os três processos principais da excreção renal (filtração glomerular, secreção tubular activa e reabsorção). (36)
Uma vez que a membrana dos glomérulos não permite, em geral, a passagem de proteínas ou elementos figurados, só o fármaco livre passa para o filtrado. A secreção activa ocorre predominantemente no túbulo proximal e corresponde a um sistema de transporte activo das substâncias do sangue para o lúmen renal, exigindo a intervenção de transportadores. A reabsorção de fármacos ocorre associada à de água que foi filtrada
MESTRADO INTEGRADO EM CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS 50 no glomérulo, podendo ser um processo activo ou passivo. O grau de reabsorção depende das propriedades do fármaco e do pH urinário (dependendo do tipo de molécula, a variação do pH pode levar a um aumento ou diminuição da fracção não ionizada aumentando ou reduzindo, respectivamente, a capacidade das moléculas atravessarem as membranas). (36)
Os fármacos que interferem com a excreção são, fundamentalmente, os mesmos que inibem ou induzem os diferentes transportadores de membrana dos hepatócitos, além da alteração do fluxo sanguíneo renal ou do pH urinário. (31)