Grunnleggende prinsipper

Assim como o estrógeno, a progesterona é um hormônio esteróide sintetizado a partir do colesterol (Krisans, 1996), sendo esse transportado na forma de lipoproteínas para todos os tecidos esteroidogênicos. As lipoproteínas podem ser de alta ou baixa densidade e constituem as fontes mais comuns de disponibilidade de colesterol para a produção dos hormônios esteróides no corpo lúteo. O colesterol disponível no citosol da célula é utilizado como substrato para a esteroidogênese (Brown & Goldstein, 1986), sendo transportado para a membrana mitocondrial por proteínas específicas. Na membrana mitocondrial interna o colesterol interage com a enzima P450scc (P450 side chain cleavage) transformando-se em pregnenolona, que é transportada para o retículo endoplasmático liso por ação da enzima 3β- HSD (3β-hidroxiesteróidedehidrogenase) e convertida em progesterona (Arakane et al., 1997; Niswender, 2002).

A maior fonte de progesterona é o corpo lúteo, porém esta também pode ser isolada do córtex da adrenal e placenta (McDonald, 1989). Ao longo do ciclo estral o corpo

lúteo aumenta em tamanho e capacidade de liberar a progesterona, o que foi associado ao aumento nas concentrações de RNAm das proteínas envolvidas na síntese de progesterona. A concentração destes componentes é relatada como responsável pelo perfil de liberação de progesterona ao longo do ciclo estral (Niswender et al., 2000). Sua função básica é preparar o endométrio para a implantação e manutenção da prenhez pelo aumento secretório do endométrio e inibição da motilidade miometrial. Em vacas, durante a fase lútea do ciclo estral e na gestação, a progesterona secretada pelo corpo lúteo produz um mecanismo retrógrado negativo na liberação do LH e, por este motivo, não ocorre ovulação (Glencross & Pope, 1981; Hafez et al., 2000).

O ambiente uterino devidamente sensibilizado pela progesterona fornece condições favoráveis para o desenvolvimento do concepto. Em revisão de literatura publicada em 1998, Wathes et al. associaram a baixa concentração de progesterona na fase luteal – decorrente do atraso na elevação pós-ovulação – à presença de embriões menores no 16° dia do ciclo estral. Para os autores, é possível que esses embriões tenham menor capacidade de bloquear a luteólise porque apresentam menor produção de interferon trofoblástico. O desenvolvimento do embrião e a habilidade do concepto para secretar interferon-τ estão relacionados à concentração de progesterona (Mann et al., 1999). Por outro lado, a sensibilização do endométrio pela progesterona é importante para que ocorra a produção de

PGF2α na ausência de um embrião ou na falha do mesmo em sinalizar sua presença (Vallet et

al., 1990; Zhang et al., 1992).

Alguns estudos (Silvia et al., 1993; Lamming & Mann, 1995; Raw et al., 1995) têm demonstrado que a ausência de uma sensibilização prévia de progesterona impede a

produção de PGF2α, que baixas concentrações deste hormônio permitem produção máxima

de PGF2α, e que altas concentrações diminuem a capacidade de produção. Essas observações

demonstram que a progesterona possui um efeito inibitório para a produção e/ou ativação dos receptores de ocitocina e no acoplamento da ocitocina ao seu receptor, conforme foi demonstrado em bovinos e em ratos (Grazzini et al., 1998; Zingg et al., 1998; Bogacki et al., 2002). Lau et al. (1993) propõem uma diminuição dos receptores de progesterona no final da fase luteínica, com conseqüente perda de sua ação, permitindo um aumento na concentração de receptores de ocitocina; porém não fica claro como ocorre a manutenção das concentrações plasmáticas de progesterona durante a gestação, já que a sua produção é estimulada pela interação do hormônio com seu receptor (Fang et al., 1997 apud Castro e Paula, 2003).

A progesterona possui um efeito supressor sobre o crescimento do folículo dominante (Sirois et al., 1988; Ginther et al., 1989a; Ginther et al., 1989c; Sirois et al., 1990;

Bergfelt et al., 1991; Adams et al., 1992b; Fortune et al., 1993; Burke et al., 1994; Buratini, 2000; Rocha, 2000), isso é demonstrado em animais com três ondas de crescimento folicular durante um ciclo estral, onde o diâmetro máximo do folículo dominante da segunda onda é inferior ao da primeira onda e ao do folículo ovulatório. Sendo que o folículo dominante da segunda onda apresenta-se no período de maior concentração de progesterona e, conseqüentemente, sob uma menor freqüência dos pulsos de LH (Adams et al., 1992a).

Alguns autores (Stock & Fortune, 1993; Anderson & Day, 1994; McDowell et al., 1996) relataram que a administração de progesterona foi capaz de induzir atresia de folículos persistentes, diminuindo a concentração de estradiol sistêmico e promovendo o início de nova onda folicular, com o desenvolvimento de um folículo dominante. Rajamahendran & Manikkan (1994) verificaram que a administração de 150 mg de progesterona durante 4 dias consecutivos ocasionou a atresia dos folículos em 100% das novilhas. Por sua vez, Anderson & Day (1994), relataram o mesmo efeito utilizando uma única injeção de 200 mg de progesterona, sendo que as concentrações plasmáticas deste hormônio se mantiveram acima de 1 ng/mL durante 48 horas, com um pico de 17 ng/mL.

Em animais da raça Nelore foi relatado que a concentração de progesterona aumenta continuamente do segundo dia após a ovulação até atingir seu platô por volta do oitavo dia, o qual é mantido até o dia quinze, em média, quando declinam para níveis basais, sugerindo que a luteólise ocorra por volta dos dias 15 a 18 após a ovulação (Figueiredo et al., 1997).

A concentração plasmática de progesterona é dependente de diversas variáveis biológicas, dentre elas as taxas de síntese, liberação e metabolismo; estas características são influenciadas pelo tipo predominante de células luteais, dia do ciclo estral e fluxo sangüíneo para os ovários e corpos lúteos (Viana, 1996). Segundo Fernandes (1994) e Wiltbank et al. (1995) existe uma correlação positiva entre a massa de tecido luteal e a produção de progesterona.

Durante o ciclo estral, os níveis de plasmáticos de progesterona refletem o crescimento, a manutenção e a regressão luteal (Spano & Silva, 1992). Este é um indicador preciso da função ovariana e tem sido utilizada para monitorar a prenhez, ciclos estrais e atividade ovariana pós-parto (Peters, 1984). A concentração de progesterona circulante depende diretamente de sua produção, da liberação pelo tecido luteal e da taxa de clearence (Viana et al., 1999). Fatores como o fluxo sangüíneo, presença de agentes luteotróficos ou luteolíticos e a disponibilidade de precursores para a sua biossíntese pelas células basais luteais interferem na produção deste hormônio (Wiltbank, 1994). Tais variáveis interagem

determinando um padrão de secreção circadiana para os esteróides ovarianos (Spano & Silva, 1992).

Diversos estudos relataram que os níveis plasmáticos de progesterona são baixos durante o estro e os primeiros seis dias do ciclo, porém uma curva ascendente é observada (fase de crescimento do corpo lúteo), atingindo então valores altos e oscilantes (fase de manutenção do corpo lúteo). Ao redor do dia 18 do ciclo estral ocorre uma queda dramática dos níveis de progesterona plasmática (regressão do corpo lúteo) (Dobson et al., 1975; Mucciolo & Barberio, 1983; Spano & Silva, 1992).

É consenso entre os autores que os níveis plasmáticos de progesterona são baixos durante o estro (Dobson et al., 1975; Zelinski et al., 1982; Mucciolo & Barberio, 1983; Spano & Silva, 1992) e que estes se elevam de forma paralela ao desenvolvimento do corpo lúteo, alcançando níveis elevados durante a fase de diestro, e se mantendo em platô até o momento da luteólise (Dobson et al., 1975; Lemon, 1975; Mucciolo & Barberio, 1983; Walters et al., 1984; Spano & Silva, 1992). Alguns autores (Spano & Silva, 1992) relataram um pico de progesterona quatro dias antes do estro, contudo, outros autores não verificaram esse aumento (Mucciolo & Barberio, 1983).

Os autores divergem ainda quanto aos valores encontrados durante a fase de diestro, tendo sido encontrado valores entre 7,5 ± 2,0 ng/mL (Dobson et al., 1975); 2,00 e 10,00 ng/mL (Lemon, 1975; Walters et al., 1984); 2,41 ± 0,14 ng/mL (Zelinski et al., 1982); 1,10 e 11,00 (Mucciolo & Barberio, 1983); 2,00 e 4,56 ng/mL (Spano & Silva, 1992).