Gjeldende rett

Esta revisão sistemática e meta-análise permitiu constatar que a relação entre sensibilização alérgica e a exposição ao fumo do tabaco varia consoante os diferentes aeroalergénios existentes, sendo a diferença mais significativa entre a sensibilização alérgica aos ácaros do pó (HDM) e a sensibilização alérgica a outros alergénios. Foi possível verificar que os fumadores apresentavam um menor risco de sensibilização alérgica a determinados aeroalergénios, quando comparados com os não fumadores. Porém, o mesmo não se verificou relativamente à sensibilização a HDM, sendo que os fumadores apresentavam uma maior tendência de possuírem IgE específica a este aeroalergénio, quando comparados com os não fumadores.

Análise dos resultados obtidos

Nos estudos em que a sensibilização alérgica foi medida através da determinação de IgE específica, foi possível constatar que os fumadores apresentavam um menor risco de sensibilização alérgica a aeroalergénios comuns, quando comparados com os não fumadores (OR=0,692; IC95%=0,596-0,804; p<0,001), e que este risco se mantinha semelhante ao comparar os ex-fumadores com os não-fumadores (OR=0,783; IC95%=0,726-0,845; p<0,001).

Relativamente aos estudos em que a sensibilização alérgica foi medida recorrendo a SPTs, verificou-se que os resultados obtidos foram semelhantes aos anteriores. Os fumadores apresentavam um menor risco de sensibilização alérgica a aeroalergénios comuns, quando comparados com os não fumadores (OR=0,714; IC95%=0,596-0,856; p<0,001), e este risco manteve-se semelhante ao comparar os ex-fumadores com os não-fumadores (OR=0,750; IC95%=0,675-0,832; p<0,001). O OR obtido aquando da comparação de fumadores com ex-

Study name Statistics for each study Odds ratio and 95% CI

Odds Lower Upper Relative

ratio limit limit p-Value weight

Assing, 2007 0,973 0,677 1,398 0,882 11,26 Eriksson, 2012 0,925 0,575 1,488 0,748 6,53 Larsson, 2005 0,864 0,546 1,367 0,532 7,02 Nielsen, 1994 1,162 0,677 1,993 0,586 5,07 Wüthrich B, 1996 1,136 0,983 1,314 0,085 70,13 1,082 0,958 1,222 0,205 0,5 1 2 Negative Positive

SPT: Smokers vs Former Smokers

SPTs: Fumadores vs. Ex-Fumadores

Negativo Positivo

Peso relativo Odds ratio e IC a 95%

Estatísticas para cada estudo Nome do

estudo

Odds ratio

Limite

24

fumadores não foi significativamente diferente de 1 para a meta-análise da IgE específica nem para a de SPTs.

Estes resultados suportam a hipótese do fumo do tabaco poder exercer um efeito protetor no desenvolvimento de sensibilização alérgica a determinados aeroalergénios. Uma explicação possível para a existência de uma menor prevalência de sensibilização alérgica nos fumadores é o designado viés do fumador saudável (healthy-smoker bias), i.e. a tendência de um indivíduo com doença alérgica evitar fumar. Porém, esta teoria é inconsistente com os resultados de vários estudos transversais, que mostraram que a população de ex-fumadores apresentava igualmente uma menor prevalência de sensibilização alérgica, quando comparados com a população de não-fumadores54,76,83,84_.

Outra explicação comum está relacionada com as propriedades imunossupressoras do fumo do tabaco. A exposição crónica ao fumo do tabaco afeta tanto a resposta humoral como a adaptativa50_{. Os componentes do fumo do tabaco (principalmente a nicotina) induzem um} aumento nas células T supressoras, uma diminuição nas células T auxiliares, um decréscimo significativo nas células NK e uma redução dos níveis séricos de imunoglobulinas50,55,56_{. Ao} suprimir o sistema imunitário, o fumo do tabaco aumenta o risco de incidência de várias doenças, incluindo infeções. A exposição a doenças infeciosas desenvolve o sistema imunitário no sentido da produção de linfócitos TH1 que, como foi anteriormente mencionado, inibem a resposta TH2 que é responsável pela produção de IgE e pelo desenvolvimento de respostas alérgicas84_{. Neste sentido, a exposição a doenças infeciosas promovida pelo fumo do tabaco} poderia explicar os efeitos protetores do fumo do tabaco no desenvolvimento de sensibilização alérgica; porém, não existe ainda evidência suficientemente robusta que suporte esta hipótese. Estas alterações a nível do sistema imunitário podem resultar num menor risco de desenvolver sensibilização a determinados alergénios, e talvez possam explicar o efeito protetor do fumo do tabaco na sensibilização alérgica a aeroalergénios que foi observada na meta-análise. Porém, não explica o porquê de os fumadores possuírem um risco acrescido de desenvolver sensibilização alérgica a HDM, como foi evidenciado pela meta-análise.

De facto, ao contrário do que se observa para os restantes aeroalergénios, no que concerne a sensibilização a HDM, os resultados obtidos mostraram que os fumadores apresentam um risco acrescido de desenvolver sensibilização alérgica a HDM, quando comparados com os não fumadores (OR=1,184; IC95%=1,113-1,259; p<0,001). Comparativamente aos ex-fumadores, os fumadores apresentam um OR ainda maior (OR=1,512; IC95%=1,377-1,660; p<0,001) sugerindo que a exposição crónica ao fumo do tabaco é um fator determinante no desenvolvimento de sensibilização alérgica a HDM.

As diferenças observadas a nível da sensibilização alérgica entre os HDM e os restantes aeroalergénios podem sugerir que uma exposição prolongada e constante a elevados níveis de aeroalergénios seja necessária para suscitar o desenvolvimento de sensibilização alérgica. Sabe-se que os HDM são considerados os alergénios mais comuns e determinantes no desenvolvimento de doenças alérgicas77_{. As alterações nas casas que tiveram lugar nas últimas} décadas, derivadas da urbanização, nomeadamente o aumento de temperatura no interior, o

25 uso crescente de ar condicionado, a prática de revestir o soalho com carpete e os ambientes húmidos, contribuíram para o aumento significativo da exposição a estes alergénios6 _em comparação com outros aeroalergénios. Esta hipótese vai ao encontro de resultados obtidos noutros estudos que mostram que o fumo do tabaco é igualmente um fator de risco para a sensibilização a alergénios ocupacionais59–64_{, que existem também em elevadas quantidades nos} respetivos locais de trabalho e implicam uma constante e prolongada exposição por parte dos trabalhadores.

Existem ainda vários estudos sobre o principal alergénio dos ácaros do pó (Der p 1) que tentam averiguar o seu eventual papel no desenvolvimento de sensibilização alérgica. Um estudo mostrou que quatro dos alergénios do género Dermatophagoides são enzimas com atividade proteolítica91_{, com capacidade de clivar o CD23}92_{, um recetor Fc com fraca afinidade} para a IgE. Esta atividade de protease é um aspeto crucial na promoção da sensibilização alérgica e produção de IgE93–95_{. Pensa-se que a clivagem seletiva do recetor CD23 da superfície} dos linfócitos B promove as respostas imunes mediadas pela IgE, ao interferir com um mecanismo de feedback negativo que normalmente inibe a síntese desta imunoglobulina92_{. As} antiproteases pulmonares desempenham um papel determinante na proteção dos pulmões contra as lesões provocadas pela inflamação, ao inativar enzimas proteolíticas (como as proteases de serina) em excesso no trato respiratório92_{. Hewitt e colaboradores}92 _{testaram a} hipótese de as antiproteases pulmonares serem capazes de inibir a atividade do Der p 1, uma vez que este alergénio possui atividade de protease de serina, como foi anteriormente referido. Este estudo mostrou, de facto, que a sua hipótese estava correta. No entanto, em fumadores, a atividade das antiproteases pulmonares, especialmente a 1-antitripsina, está significativamente reduzida56_{, em comparação com os não fumadores. Deste modo, a inativação} natural do Der p 1 pelas antiproteases pulmonares fica comprometida, promovendo desta forma a sensibilização alérgica a este alergénio.

Algumas proteínas derivadas de alergénios podem atuar como adjuvantes no processo de desenvolvimento de sensibilização alérgica3_{. Os alergénios de HDM com atividade proteolítica} têm a capacidade de perturbar a função da barreira epitelial, interferindo com as junções oclusivas intercelulares. Isto aumenta a permeabilidade do epitélio respiratório humano a outros alergénios93_{, facilitado o seu contacto com o sistema imunitário e o consequente} desenvolvimento de sensibilização alérgica. Desta forma, o Der p 1 pode atuar como adjuvante no processo de sensibilização alérgica e suscitar respostas alérgicas tanto ao próprio como a outros alergénios. Isto, aliado ao fumo do tabaco também interferir com o bom funcionamento da barreira epitelial, pode contribuir para o aumento da alergenicidade do Der p 1.

Estas hipóteses poderão explicar, pelo menos em parte, as diferenças observadas entre a sensibilização a HDM e a sensibilização a outros aeroalergénios; porém, são necessários mais estudos que elucidem acerca do mecanismo através do qual o fumo do tabaco induz a sensibilização alérgica a HDM e a outros aeroalergénios, bem como de outros fatores envolvidos no processo.

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Comparação com outros estudos

Até à data, esta é a única revisão sistemática e meta-análise de que temos conhecimento que avalia o efeito da exposição ao fumo do tabaco no desenvolvimento de sensibilização alérgica em adultos. Contudo, esta associação tem sido extensivamente estudada em crianças66,96–98_{. A revisão sistemática e meta-análise mais recente e robusta acerca deste tópico} mostrou que a exposição a ETS em crianças aumenta o risco de sensibilização alérgica66_{, um} resultado discrepante em relação aos alcançados nesta meta-análise.

Contudo, os resultados obtidos nesta revisão sistemática e meta-análise são concordantes com vários outros estudos transversais realizados em adultos65,71,79_{, nos quais foi igualmente} documentado um menor risco de os fumadores apresentarem sensibilização alérgica a aeroalergénios, especificamente ao pelo de gato, a Phleum pratense e a outros pólenes, e uma associação positiva entre ser fumador e apresentar sensibilização alérgica a HDM. Dois estudos prospetivos67,84 _{reportaram não só que a população de fumadores apresentava uma menor} prevalência de sensibilização alérgica no início do estudo, como uma menor incidência de sensibilização alérgica durante um follow-up de 8 anos. Hancox e colaboradores69 _conduziram um estudo prospetivo que, para além de reportar uma menor incidência de sensibilização alérgica em fumadores, mostrou que fumar não reverte o mecanismo de sensibilização num indivíduo já sensibilizado.

Pontos fortes e limitações deste trabalho

Esta revisão sistemática e meta-análise apresenta algumas limitações. Uma relaciona-se com os métodos usados nos estudos incluídos para avaliar a exposição da população ao fumo do tabaco, nomeadamente no que concerne as diferentes definições utilizadas para caracterizar um “fumador”. Estas variavam entre “alguém que fuma diariamente”, “alguém que fumou mais de cinco maços de tabaco na vida inteira”, “alguém que tenha fumado pelo menos um cigarro por dia durante pelo menos um ano”, entre outras. Para além disso, um dos estudos54 _recorreu ainda a medições de cotinina sérica como medida de avaliação da exposição ao fumo de tabaco. Desta forma, ao agrupar todas estas definições de fumador num único efeito, ignora-se a quantidade real de fumo a que cada indivíduo foi exposto.

Outra limitação prende-se com o facto de a maioria dos estudos incluídos consistir em estudos transversais, pelo que a relação causa-efeito do outcome estudado é debatível. Estudos prospetivos de coorte e estudos aleatorizados controlados são, indubitavelmente, estudos com maior qualidade científica. No entanto, foram identificados poucos estudos prospetivos realizados em adultos e não foi possível incluir estudos aleatorizados controlados devido à ausência, por razões éticas óbvias, destes estudos na literatura científica.

Os critérios de inclusão usados nesta revisão sistemática limitaram também, de certa forma, os estudos a ser incluídos (dos 1387 artigos identificados, apenas 18 foram incluídos na revisão sistemática, e destes, apenas 16 entraram na meta-análise), restringindo a possibilidade de efetuar uma análise mais compreensiva. O facto de terem sido definidas limitações relativamente à linguagem também pode ter excluído publicações potencialmente relevantes.

27 No entanto, um dos pontos fortes desta revisão foi o facto de apenas terem sido incluídos estudos realizados em amostras aleatorizadas e não selecionadas. Desta forma, foi possível avaliar a influência da exposição ao fumo do tabaco no desenvolvimento de sensibilização alérgica em adultos com e sem uma propensão genética previamente conhecida para a atopia, o que torna, de certa forma, os resultados mais fidedignos.

Para além disso, apenas foram incluídos estudos que avaliavam a influência da exposição ao fumo do tabaco com marcadores objetivos de sensibilização alérgica, i.e., IgE específica e SPTs, tendo sido excluídos os estudos que avaliavam determinada doença alérgica (asma, rinite alérgica, dermatite atópica) como outcome. Deste modo, foi possível proceder a uma avaliação objetiva da influência da exposição ao fumo do tabaco no sistema imunitário, mais especificamente no passo inicial de uma resposta alérgica.