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Na tentativa de proteger a mucosa do ácido gástrico, aumentar a cicatrização e prevenir a recorrência da úlcera, a farmacoterapia utiliza diversas alternativas terapêuticas, entre elas estão, os fármacos que atuam na inibição da secreção de ácido gástrico por antagonizar os receptores de histamina H2 (cimetidina, ranitidina); os inibidores da bomba protônica (lanzoprazol, omeprazol); os que promovem aumento nos fatores protetores da mucosa e citoprotetores representados pelo sucralfato, misoprostol (análago de PGE2) e a carbenoxolona atualmente utilizada como ferramenta farmacológica para a pesquisa pré- clínica (Mossner e Caca, 2005); aqueles que agem diminuindo a motilidade gastroduodenal e também a redução da secreção de ácido por antagonizar os receptores muscarínicos (pirenzepina); outros que atuam na neutralização da acidez por antiácidos, como o bicarbonato de sódio, hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio, entre outros (Jain et al., 2007); e os de ação antibacteriana (anti-H.pylori), através da redução da secreção ácida estomacal e citoproteção (Schoroeter et al., 2008). A figura 4 traz um esquema exemplificando estas alternativas terapêuticas para o tratamento da doença ulcerosa péptica.

Figura 4: Alternativas terapêuticas para o tratamento da úlcera péptica Fonte: (Adaptado de Olbe et al., 2003).

Via Ca2+ dependente Via Ca2+ dependente Antagonista muscarínico Acetilcolina Receptor muscarínico M3 Antagonistas dos receptores H2 Receptor de Histamina Histamina Célula parietal Inibidores da bomba de prótons Receptor CCK2 Gastrina Ácido HCl Lúmen da glândula gástrica

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Um dos maiores problemas relativos aos tratamentos convencionais de úlcera péptica é a recorrência das lesões na mucosa. Esses fármacos são efetivos e comumente utilizados para tratar os sintomas, mas não garantem cura.

Embora a taxa de cicatrização da mucosa gástrica com a utilização de antagonistas H2 e inibidores da bomba de prótons, seja de 80-100%, depois de uma terapia de 4 semanas, a recorrência da úlcera dentro de 1 ano depois do término do tratamento está entre 40-80%, considerando que, estes são os medicamentos mais utilizados na atualidade para o tratamento de úlceras pépticas. Dados mostram que as úlceras cicatrizadas espontaneamente ou depois do uso de cimetidina (antagonista H2) são precariamente vascularizadas e têm de 2-3 vezes menos densidade de vasos sangüíneos novos do que no tecido normal, acreditando-se ser esta uma das razões da sua recorrência (Szabo e Vincze, 2000). Além do mais, estudos constataram que o uso prolongado de antagonistas H2 e inibidores da bomba de prótons podem aumentar o risco de desenvolvimento de câncer (Marcolin et al., 2004; Ue et al., 2007).

A reação inflamatória é um mecanismo de proteção do organismo contra agentes ofensores ou traumas, no entanto, em certas circunstâncias, essa resposta defensiva pode ser dirigida de forma inadequada a substâncias externas ou a tecidos do próprio organismo, podendo produzir danos. Nestas condições pode ser necessária a utilização de drogas anti- inflamatórias. A pesquisa de terapias para o tratamento da inflamação está direcionada a doenças como asma, artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistêmico, doença de Crohn, esclerose múltipla e vasculite sistêmica (Gilroy et al., 2004).

Os glicocorticóides são potentes mediadores anti-inflamatórios endógenos que são liberados em poucos minutos na resposta ao estresse e a lesão tecidual como mecanismo de controle da severidade da resposta inflamatória (Gilroy, et al., 2004). Uma das formas pela qual os glicocorticóides inibem a produção de PGs é por meio da indução da síntese de lipocortina (ou anexina-1), que por sua vez atuam inibindo a fosfolipase A2, a enzima que converte fosfolipídeos de membrana em ácido araquidônico (Flower e Rothwell, 1994). Além disto, os glicocorticóides também inibem a expressão gênica desta enzima contribuindo para a inibição da resposta inflamatória (Nakano e Arita, 1990).

Entretanto, a abordagem terapêutica mais comum para reduzir a inflamação envolve o uso de AINEs, como aspirina ou ibuprofeno (Kummer e Coelho, 2002; Basbaum, 2009; McGettigan e Henry, 2013).

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Os AINEs apresentam atividade analgésica, antipirética e anti-inflamatória (Teixeira, 2001), e são capazes de reduzir a dor inflamatória e a hiperalgesia principalmente pela inibição da COX-1 e COX-2, envolvidas na síntese de prostaglandinas (Basbaum et al., 2009), produzindo alívio da dor por um período significativo (Katzung, 2007). Os AINEs ainda possuem mecanismos adicionais de ação, incluindo a inibição da quimiotaxia, produção de citocinas (Rhind et al., 2002), além de serem capazes de inibira ação de mastócitos e bloquear a atuação do fator de transcrição NF-κB (Carr e Goudas, 1999).

As reações adversas provocadas pelos AINEs já são bem compreendidas, estando amplamente relacionadas com o mecanismo de ação descritas a seguir. A inibição da COX-1 leva ao aparecimento de efeitos gastrointestinais que podem variar de dispepsia a sangramentos do estômago e duodeno, ativação de doenças inflamatórias intestinais quiescentes e dano tecidual, como úlceras, no trato gastrointestinal. As úlceras gástricas são decorrentes do efeito tópico e sistêmico de alguns AINEs que promovem a alteração do pH, redução da secreção de muco e bicarbonato, alterações microvasculares e indução de infiltração leucocitária na mucosa gástrica (Wallace, 2008). Normalmente estes efeitos aparecem após um longo período de uso (Brenol et al., 2000), e podem ser agravados por fatores como estresse, alcoolismo, fumo e infecção por H. pylori (Konturek et al., 2005). Os danos no trato gastrointestinal, provocados pelos AINEs, podem ser reduzidos com a administração concomitante deste medicamento com inibidores da bomba de prótons (Rostom et al., 2009).

As drogas antidiarreicas reduzem as características da doença como a perda da consistência das fezes e o aumento da frequência de defecação e da massa fecal. Sua ação é produzida através de efeitos sobre o transito intestinal, o transporte da mucosa, ou o conteúdo da luz intestinal (Rang et al., 2006). Avanços terapêuticos têm incluído os antagonistas dos receptores da serotonina (5-HT2 e 5-HT3), antagonistas do sistema calciocalmodulina, agonistas dos receptores opióides sigma e o inibidor da encefalinase, racecadotril (Farthing, 2000). Existem também aqueles utilizados para aumentar a motilidade como a domperidona, a metoclopramida e a cisaprida, ou também diminuir a motilidade do intestino, assim como os opiáceos (loperamida) e os antagonistas dos receptores muscarínicos (atropina), porém todas possuem efeitos colaterais indesejáveis associados ao seu uso (Ghosh, 2005). A terapia de reidratação oral que tem tido grande importância no salvamento de vidas e continuam sendo

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utilizadas (Schiller e Sellin, 2006), contudo, novos métodos para o tratamento da diarreia ainda estão sendo explorados (Schiller e Sellin, 2006).

Neste sentido, a OMS tem encorajado fortemente aos estudos para o tratamento e prevenção das doenças do trato digestório com o uso de práticas da medicina tradicional (Lutterodt, 1989) sendo as plantas medicinais, um dos mais promissores instrumentos desta prática para o combate destas doenças do TGI (Maikere-Faniyo et al., 1989; Almeida et al., 1995).

O grande objetivo dos pesquisadores na atualidade é a busca de fármacos mais eficazes, que apresentem menos efeitos colaterais e menos índices de recidivas que as drogas existentes no mercado e os produtos naturais são os principais alvos. Assim, extratos e princípios ativos originários de plantas podem levar ao desenvolvimento de novas drogas, sendo importante avaliá-los como alternativa às terapêuticas antiulcerogênica, antidiarreica e anti-inflamatória consagradas e que não são livres de efeitos adversos e/ou provocar recidivas.