A reatividade para a tirosina hidroxilase apresentou distribuição homogênea em toda a substantia nigra e área tegmental ventral. Não houve alteração significativa na reatividade nessas regiões quando os animais infectados foram comparados com o grupo controle, o que foi confirmado através da análise densitométrica (Figura 15A). Os resultados nos dois principais núcleos dopaminérgicos foram (Substantia nigra: C=0,106±0.005; I=0,1035±0.0047; ATV: C=0,126±0.004; I=0,1854±0.0047) (Figura 15B).
Figura 15: Análise densitométrica (média±erro padrão) e de contraste entre as
marcações para a enzima tirosina hidroxilase nos núcleos dopaminérgicos substantia nigra e ATV em cérebros de animais controles e infectados.
Nigra ATV Nigra ATV
1.5 2.0 2.5 3.0 C I D e n s id a d e Ó p ti c a
A
B
Nigra ATV Nigra ATV
0.0 0.1 0.2 C I Ín d ic e d e c o n tr a s te
Figura 16: Imunomarcação para enzima tirosina hidroxilase em cérebros de animais
infectados. (Cistos contendo bradizoítos são mostrados pelas setas).
5. DISCUSSÃO
O parasitismo é a capacidade de um organismo utilizar os recursos de seu hospedeiro para sobreviver. De acordo com a hipótese de manipulação comportamental, um parasita pode ser capaz de alterar o comportamento de seu hospedeiro em benefício próprio (POULIN, R.; 2010; THOMAS, F.; POULIN, R. ; BRODEUR, J.; 2010). Esta capacidade de modular o comportamento do hospedeiro sugere adaptações intrigantes desenvolvidas por alguns parasitas para facilitar sua própria transmissão entre hospedeiros (THOMAS, F.; ADAMO, S. ; MOORE, J.; 2005). Em roedores, por exemplo, especula-se que a atração pela urina do gato em animais infectados é um tipo de manipulação comportamental, que pode aumentar a taxa de predação por gatos, possibilitando a reprodução sexual do parasito (WEBSTER, J.P.; BRUNTON, C.F. ; MACDONALD, D.W.; 1994; BERDOY, M.; WEBSTER, J.P. ; MACDONALD, D.W.; 1995; SKALLOVA, A. et al.; 2006; VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007). A presença dos cistos parasitários na amígdala (VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007), e o consequente aumento nos níveis de dopamina locais poderia explicar o bloqueio da aversão à urina de felinos em ratos infectados pelo parasita (VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007).
Vários autores têm sugerido que cistos de T. gondii se localizam em regiões estratégicas para a manipulação do comportamento no sistema nervoso central de mamíferos, como no sistema límbico (HOLLIMAN, R.E.; 1997), sistema olfatório, córtex pré-frontal, hipotálamo, amigdala lateral e basolateral (VYAS, A. et al.; 2007). Sendo estas regiões envolvidas na mediação de vários comportamentos sociais, tais como agressividade, reprodução e comportamentos parentais (KLEIN, S.L., 2003). Recentemente, alguns autores (BERENREITEROVA, M. et al.; 2011) demonstraram a distribuição maciça e aleatória de cistos no cérebro de animais infectados, sem estar associada aos núcleos dopaminérgicos ou a algum tropismo como anunciado anteriormente (WEBSTER, J.P.; 1994; VYAS, A. et al.; 2007; HOUSE, P.K.; VYAS, A. ; SAPOLSKY, R.; 2011). É importante destacar que o estudo de (BERENREITEROVA, M. et al.; 2011) foi feito somente através de marcação histológica convencional, sem nenhuma consideração neuroquímica, a qual tem sido
demonstrada alterada em testes in vitro (GOODWIN, D.G.; STROBL, J.S. ; LINDSAY, D.S.; 2011; PRANDOVSZKY, E. et al.; 2011) e in vivo (STIBBS, H.H.; 1985; SKALLOVA, A. et al.; 2006).
Neste contexto, tem sido demonstrado que a capacidade de um parasita alterar o comportamento de seus hospedeiros depende de sua capacidade de modular o sistema imunológico ou os sistemas de neurotransmissores do hospedeiro, como o sistema dopaminérgico (STIBBS, H.H.; 1985; WEBSTER, J.P.; 1994; SKALLOVA, A. et al.; 2006; VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007; HERMES, G. et al.; 2008).
Durante o período de infecção utilizado neste estudo, demonstrou-se que a cepa ME-49 produz os mesmo efeitos na aparência dos animais experimentais descrito por outros autores (HRDA, S. et al.; 2000; SKALLOVA, A. et al.; 2006; HERMES, G. et al.; 2008). Tal efeito, no entanto, é temporário (HRDA, S. et al.; 2000) e ocorre por um período entre oito e dez semanas após a inoculação.
Nossos resultados demonstram que durante o período de infecção os animais apresentam ganho de peso corporal reduzido, possivelmente em decorrência do processo infeccioso. Contudo a redução de ganho de peso passa a ser cada vez menor ao se aproximar a oitava semana de infecção. Isso demonstra que, embora não tenha sido realizada a sorologia para confirmação do estado imunológico neste período, os animais poderiam estar em processo de soroconversão. Este resultado é corroborado por outros estudos (SKALLOVA, A. et al.; 2006; AFONSO, C.; PAIXÃO, V.B. ; COSTA, R.M.; 2012) que observaram durante as primeiras semanas de infecção a redução de peso porém com recuperação nas semanas seguintes.
A presença do T. gondii no tecido cerebral é demonstrada rotineiramente quando se realiza um estudo morfológico no cérebro de animais infectados. Estudos recentes têm demonstrado por bioluminescência a presença do parasito no tecido cerebral também sugerem um tropismo para regiões do córtex cerebral, no lobo frontal, e nas regiões do gânglio basal, hipotálamo e cerebelo (DELLACASA- LINDBERG, I.; HITZIGER, N. ; BARRAGAN, A.; 2007; VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007)
No contexto das hipóteses de manipulação comportamental discutidas recentemente na literatura, é importante notar que o parasito nem sempre está associado com estruturas do sistema dopaminérgico, nem com o sistema defensivo do hipotálamo. Apesar da variabilidade interindividual ser significativa, algumas caracteristicas gerais se sobressaem nesta distribuição tecidual. Primeiro, as áreas cerebrais corticais quase sempre exibem alta densidade de cisto em comparação com regiões subcorticais (BERENREITEROVA, M. et al.; 2011). Em segundo, regiões como a amígdala ou áreas associativas temporais apresentam alta densidade de cistos, como descrito por alguns autores (VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007)
Cabe ressaltar que a presença do T. gondii no cérebro dos animais pode afetar o processamento da informação dentro em uma ampla variedade de sistemas funcionais cerebrais, uma vez que modificações locais podem afetar regiões distantes através de supressão ou estimulação de receptores de membrana e vias intracelulares (GOODWIN, D.G.; STROBL, J.S. ; LINDSAY, D.S.; 2011).
Neste trabalho, cistos contendo T. gondii foram encontrados distribuídos em várias regiões do cérebro dos animais infectados, sem apresentar o tropismo sugerido por alguns autores (VYAS, A. et al.; 2007; BERENREITEROVA, M. et al.; 2011). A distribuição de cistos foi avaliada em regiões dopaminérgicos e em regiões relacionadas ao medo, para correlação do modelo utilizado com as alterações comportamentais demonstradas. Pode-se constatar uma distribuição aleatória de cistos em cada região estudada de cada animal infectado, no entanto uma tendência de presença nas regiões moduladoras de medo.
O fato de não demonstrarmos um tropismo dos cistos permite supor que a presença dos cistos em regiões dopaminérgicas e não dopaminérgicas modulam de maneira sutil os sistemas de neurotransmissão locais. Desta forma podem alterar comportamentos regidos por áreas aferentes e eferentes deste sistema, o que pode influenciar os animais para determinados fenótipos comportamentais já demonstrados anteriormente como mudanças na análise de risco ou o medo inato (BERDOY, M.; WEBSTER, J.P. ; MACDONALD, D.W.; 2000; VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007; HOUSE, P.K.; VYAS, A. ;
SAPOLSKY, R.; 2011). Estes resultados sugerem que o acúmulo de cisto em diferentes áreas de um circuito em particular pode conduzir a alterações comportamentais semelhantes e, assim, o próprio parasita pode ter sofrido pressão seletiva para manipular circuitos neuronais funcionais em detrimento a uma área específica.
Neste estudo, animais infectados aumentaram sua locomoção exploratória quando expostos ao odor específico de seu predador, apresentando maior distância percorrida e maior velocidade de movimentos. A exploração do ambiente também ocorreu de maneira diferente em relação ao grupo controle, quando avaliado o número de entrada nas zonas e o cruzamento entre as linhas das zonas do aparato. Os animais infectados apresentaram menor número de cruzamento de segmentos. Além disso, os animais infectados apresentavam menor tigmotaxia, se expondo mais ao centro, demonstrando um comportamento de menor ansiedade (VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007). Os animais infectados apresentaram respostas preferenciais a áreas inseguras (mais próximas ao odor do predador), demonstrando um comportamento de medo inato reduzido e por conseguinte expressando um maior comportamento de risco.
Animais infectados apresentaram também uma maior preferência ao ambiente com odor de cão, possivelmente por mistura de odores no aparato. Isso pode ser confirmado quando avaliamos esta preferência por segmento temporal do teste, no qual em 2/3 do teste os animais manifestaram maior preferência pelo odor de gato e em seguida aumentaram a frequência de permanência também no ambiente com odor de cachorro.
Animais controle também passaram a frequentar mais outros ambientes, como o de odor neutro após 2/3 do teste. Estes eventos podem ter sido ocasionados pela direção do fluxo de ar da sala, que induzia a mistura de odores após certo tempo de teste, e pelo tipo de aparato utilizado, o qual facilita a mistura de odores em seu interior.
Os dados aqui apresentados sugerem que os animais cronicamente infectados apresentam respostas preferenciais as áreas expostas ao predador,
discrepante do que seria comportamento defensivo normal, e são consistentes com estudos anteriores em modelos de ratos infectados (VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007; LAMBERTON, P.H.; DONNELLY, C.A. ; WEBSTER, J.P.; 2008; HOUSE, P.K.; VYAS, A. ; SAPOLSKY, R.; 2011). No entanto, os dados deste estudo, assim como o de outros autores, não permitem discriminar se essas alterações comportamentais são causadas por mudanças na avaliação do risco ambiental e/ou por alterações na produção de neurotransmissores específicos que modulam as respostas comportamentais.
As diferenças comportamentais descritas neste trabalho para animais infectados não são facilmente explicados por uma suposta debilidade geral associada com à infecção por Toxoplasma, porque os animais com cistos cerebrais mostram aumento de desempenho em algumas variáveis comportamentais e diminuição do desempenho em outros (BERDOY, M.; WEBSTER, J.P. ; MACDONALD, D.W.; 1995; 2000; SKALLOVA, A. et al.; 2006; VYAS, A. et al.; 2007; VYAS, A.; KIM, S.K. ; SAPOLSKY, R.M.; 2007; HOUSE, P.K.; VYAS, A. ; SAPOLSKY, R.; 2011; AFONSO, C.; PAIXAO, V.B. ; COSTA, R.M.; 2012). Desta forma, estes resultados sugerem que os animais infectados cronicamente interagem com o seu ambiente de forma diferente de animais não infectados. Esta mudança pode resultar em comportamentos mal-adaptados, tais como visitas mais demoradas em áreas expostas ao predador ou mesmo o aumento da exploração em zonas inseguras.
Sendo assim, é importante ressaltar que as vias dopaminérgicas em geral são de essencial importância para regulação de funções motoras, emocionais e cognitivas. Ainda que, do ponto de vista quantitativo, constituam somente uma pequena parte dos neurônios cerebrais, os neurônios dopaminérgicos têm uma grande importância funcional (STONE, T.W.; 1996). Sabe-se que a dopamina não somente participa do sistema de recompensa, como também é importante em processos de tomada de decisão através do controle integrativo de várias áreas cerebrais (SCHULTZ, W.; DAYAN, P. ; MONTAGUE, P.R.; 1997).
Para entender como isto ocorre, vale ressaltar a participação do sistema dopaminérgico na expressão e integração de comportamento de medo, por
conseguinte de núcleos dopaminérgicos e da própria amígdala no reconhecimento de estímulos nocivos, isto porque já foi demonstrado que a via amigdala basolateral- nucleo accumbens está envolvida na detecção e avaliação de estímulos ameaçadores e outras vias amigdaloides, como a via amigdalo central-dorso hipocampal está ligada à expressão de comportamentos de medo. Outrossim, os próprios núcleos amigdaloides podem se automodular e modificar as expressões do comportamento aversivo inato ou aprendido.
Recentemente, tem sido proposto um papel diferencial das sub-regiões central e basolateral da amigdala no comportamento do medo inato (MOREIRA, C.M. et al.; 2007). Não está claro, entretanto, se o papel dos circuitos amigdalóides na organização do medo inato é similar à sua participação no processamento das respostas de medo aprendido (ANTONIADIS, E.A. ; MCDONALD, R.J.; 2001; CANTERAS, N.S.; RIBEIRO-BARBOSA, E.R. ; COMOLI, E.; 2001; MULLER, M. ; FENDT, M.; 2006).
Também não é claro o papel das vias dopaminérgicas neste circuito, bem como a associação deste neurotransmissor com outras vias na resposta de medo inato, presentes no córtex pré-frontal, na região hipocampal ou na zona cinzenta periaquedutal.
Baseado nisto, neste trabalho foi avaliado o sistema dopaminérgico e a distribuição de cistos nas áreas relacionadas à expressão do medo. No entanto, não foi possível identificar qualquer alteração na marcação da enzima chave do processo de produção da dopamina e que é produzida pelo próprio parasita, a tirosina hidroxilase. Ressalta-se que nem sempre é possível visualizar cistos com T. gondii em núcleos dopaminérgicos, o que recentemente foi demonstrado (BERENREITEROVA, M. et al.; 2011).
Ainda, sobre a regulação dopaminérgica do parasita, sabe-se que o mesmo produz e libera dopamina quando cultivados in vitro interagindo com fibroblastos (PRANDOVSZKY, E. et al.; 2011). Supõe-se que quando liberada a dopamina possa sinalizar e modificar o processamento de informações em regiões próximas dos cistos, regular o próprio nível de produção da dopamina em células do hospedeiro, e
regular de maneira parácrina o ambiente parasitado. Neste sentido, dados na literatura apontam uma modulação negativa para proliferação dos parasitos quando colocados em ambiente in vitro na presença de antipsicóticos antagonistas de receptores dopaminérgicos (JONES-BRANDO, L.; TORREY, E.F. ; YOLKEN, R.; 2003; GOODWIN, D.G.; STROBL, J.S. ; LINDSAY, D.S.; 2011).
Isto pode sugerir que a presença do parasito no SNC de seus hospedeiros intermediários é heterogênea e pode causar uma regulação fina na liberação de outros neurotransmissores, não necessariamente na dopamina, o que pode, desta forma, alterar os comportamentos. Análises mais refinadas com o emprego de técnicas de captação e análise da liberação de neurotransmissores e de seus metabólitos em tempo real, como é o caso de microdiálise associada a cromatografia líquida, são necessárias para validar esta proposição.
6. CONCLUSÃO
Conclui-se que:
• A quantidade de cistos é variável em cada animal experimental infectado, mas segue um padrão de encistamento em regiões que estão relacionadas ao medo inato;
• Regiões relacionadas ao medo inato não apresentam alteração morfológicas nas redes neurais dopaminérgicas.
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