4. Analyse
4.2. Identifisering av overordnede temaer og opplevelser
4.2.5. Forståelser av kunst
Com a realização desta pesquisa foi possível confirmar a importância da aproximação entre a academia e o setor industrial farmacêutico, reforçando-se assim o vínculo entre os aspectos científicos que envolvem a tecnologia e controle industriais farmacêuticos e os aspectos práticos que permeiam a dinâmica dos processos produtivos. Na prática, esta aproximação se constitui no núcleo comum a todas as atividades desenvolvidas durante esta pesquisa: o exercício contínuo de estudos farmacotécnicos e microbiológicos na averiguação da aplicabilidade de determinações regulatórias.
Em relação ao questionamento inicial desta pesquisa, se a alteração “moderada” (entre 5% e 10%) na concentração do(s) agente(s) conservante(s) presente(s) na fórmula de uma dispersão molecular de uso oral pode impactar na qualidade dos medicamentos comercializados no Brasil, ficou constatado que:
- quatro das oito fórmulas estudadas não atenderam aos critérios de efetividade antimicrobiana segundo a monografia da USP 32, o que representa 50% de reprovações; - outras duas fórmulas apresentaram frágil proteção antimicrobiana (25%), pois nelas sempre houve crescimento microbiano muito próximo do limite máximo permitido.
Portanto, 75% das fórmulas estudadas acusaram proteção antimicrobiana comprometida. Em se tratando de desenvolvimento farmacotécnico e dos riscos que tais alterações possam provocar na conservação de tais produtos e dos seus impactos em toda a sociedade, é um resultado preocupante, se levarmos em consideração que, mesmo empregando fórmulas com a mínima condição de proteção conservante, o estudo foi realizado em condições ótimas de assepsia e de controle sobre o manuseio dos insumos e do tamanho dos lotes manipulados, bem diferente do que ocorre em escala industrial.
No mínimo, o TEA deveria ser refeito com as fórmulas reprovadas, garantindo-se novamente o controle total sobre todos os parâmetros dos processos de manipulação e do teste de desafio, como também com novas fórmulas, de maior complexidade.
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Adendo I: Ficha Informativa de Insumo Farmacêutico
Substância Ácido ascórbico
Descrição Pó cristalino, cor branca a amarelo claro, não higroscópico, inodoro, sabor ácido. Gradualmente escurece em exposição à luz. Nome(s) não
proprietário(s) (farmacopeico(s))
BP: Ascorbic acid; JP: Ascorbic acid; PhEur: Acidum ascorbicum; USP: Ascorbic acid
Sinônimo(s) C-97; Ácido cevitamínico; 2,3-didehidro-L-threo-hexano-1,4-lactano; E300; 3-oxo-L-gulofuranolactano, forma enol; vitamina C. Nome(s) químico(s)
/ N° CAS L-(+)-ácido ascórbico [50-81-7] Fórmula empírica C6H8O6
Categoria funcional Antioxidante; Agente terapêutico.
Aplicações É usado como antioxidante em fórmulas farmacêuticas aquosas e para ajustar o pH de soluções injetáveis. Também é usado em alimentos, como antioxidante. Concentrações de
uso nas dispersões moleculares orais, não estéreis
0,01-0,1% (como antioxidante)
Teor JP 2001: >=99,0% ; PhEur 2005: 99,0-100,5%; USP 28: 99,0-100,5% % de água Não localizado
Densidade 1,688 g/mL
pKa pKa1: 4,17; pKa2: 11,57
Solubilidade Solubilidade a 20°C: propilenoglicol, 1:20; água, 1:3,5; etanol, 1:50; etanol 95%, 1:25; clorofórmio, éter e óleos fixos, praticamente insolúvel (1:1000). Miscibilidade Não aplicável
Constante dielétrica Não aplicável Estabilidade/
Condições de estocagem
Estável à exposição ao ar, à presença de oxigênio e outros agentes oxidantes e ao aquecimento. Instável em soluções alcalinas. A exposição é acelerada pela luz ou calor e é catalisada por cobre e ferro. Exibe estabilidade máxima em pH 5,4. Soluções podem ser esterilizadas por filtração. O material deve ser armazenado em recipientes bem fechados, não metálicos, protegidos da luz em lugares secos e frescos.
Incompatibilidades Incompatibilidade com agentes alcalinos, íons de metais pesados, especialmente cobre e ferro, materiais oxidantes, metanoamino, cloridrato de fenilaprina, maleato de piralamina, salicilamida, nitrato de sódio, salicilato de teobromina e picotamida.
Dados de segurança (efeitos adversos, reações tóxicas, DL50 etc)
É essencial para a dieta humana, sendo recomendado dose máxima diária de 40 mg (UK), sendo que outras literaturas indicam 150 mg a 200 mg. O corpo pode absorver aproximadamente 500 mg diariamente de ácido ascórbico, e o excesso é pelos rins. Pode ser perigoso se ingerido em grandes quantidades e pode ser irritante para os olhos. O manuseio exige precauções como proteção para os olhos, e luvas de plástico ou borracha são recomendadas. Grandes doses podem causar diarreia ou outros distúrbios gastrointestinais. Danos aos dentes têm sido verificados. Entretanto, nenhum efeito adverso tem sido verificado pelo nível empregado como antioxidante em alimentos e produtos farmacêuticos, cuja dose diária aceitável para ser ingerida de ácido ascórbico, ascorbato de potássio e ascorbato de sódio é no máximo 15 mg/kg do peso corpóreo. DL50 (camundongo, IV): 0,52 g/kg; DL50 (camundongo, oral): 3,37 g/kg; DL50 (rato, oral): 11,9 g/kg.
Outras observações Não Aplicável
Adendo II: Ficha Informativa de Fórmula Farmacêutica
Produto para tratamento e prevenção de vômitos, náuseas e enjôos
Insumo Função Concentração (%) Solubilidade
dimenidrinato anti-histamínico 2,5 pouco solúvel na água e facilmente solúvel no álcool cloridrato de piridoxina vitamina B6 0,5 facilmente solúvel na água e pouco solúvel no álcool sacarina sódica edulcorante 0,075 - 0,6 propilenoglicol: 1:3,5; água: 1:1,2 benzoato de sódio conservante 0,02 - 0,5 água: 1:1,8; água fervente: 1:1,4 aroma de cherry brandy aromatizante qs miscível com água e demais solventes
corante vermelho ponceau corante qs Solúvel
propilenoglicol conservante, solvente,
umectante 15-30
miscível com água, etanol (95%) e glicerina
água purificada veículo qsp 100 Não Aplicável
Aspectos gerais: 1) benzoato de sódio: possui as mesmas propriedades antifúngicas e antibacterianas que o ácido benzoico não dissociado e, portanto, é mais eficaz em soluções ácidas (pH 2 - 5); é relativamente inativo em pH acima de 5 e quase sem efeito em condições alcalinas; sua utilização é limitada em virtude da faixa de pH estreita; entretanto, sua preferência é maior em relação ao ácido benzoico devido à sua maior solubilidade em água; é incompatível com compostos de amônio quaternário, gelatina, sais de ferro, de cálcio e de metais pesados; a atividade conservante pode ser reduzida pela interação com caolin e com tensoativos não iônicos.
Fármaco(s) com atividade antimicrobiana conhecida Não Conhecido Fármaco(s) com possibilidade de promover crescimento
microbiano Não Conhecido
Número / porcentagem estimada de solutos 5 / 4,1%
Agente(s) conservante(s) benzoato de sódio e propilenoglicol
Presença de acidulante / alcalinizante? Não
Presença de tensoativo(s)? Não
Concentração estimada de açúcar na fórmula Não Aplicável Concentração estimada de polímeros (espessantes) Não Aplicável Concentração estimada de álcool etílico Não Aplicável
Porcentagem estimada de água 65
Porcentagem estimada de outro(s) solvente(s) 30
Solvente(s) com atividade antimicrobiana Propilenoglicol Solvente(s) promotor(es) do crescimento microbiano Não Conhecido
Adendo III: Sistemas conservantes empregados nas dispersões orais de referência registradas na ANVISA em março de 2009
Sistema Conservante N° Produtos
Ausência de sistema conservante antimicrobiano 6
Ácido benzoico 4
Ácido benzoico + benzoato de sódio 3
Ácido benzoico + glicerina 2
Ácido benzoico + glicerina + propilenoglicol 2
Ácido sórbico 4
Ácido sórbico + metilparabeno + propilparabeno 2
Álcool benzílico + glicerina 1
Benzoato de sódio 8
Benzoato de sódio + sorbato de potássio 1
Benzoato de sódio + glicerina 7
Benzoato de sódio + glicerina + propilenoglicol 1
Benzoato de sódio + metilparabeno 2
Benzoato de sódio + metilparabeno + propilparabeno 2
Benzoato de sódio + propilenoglicol 11
Benzoato de sódio + sorbato de potássio 1
Butilparabeno + propilparabeno 1
Cloreto de benzalcônio 3
Glicerina 4
Glicerina + metilparabeno 1
Glicerina + metilparabeno + propilparabeno 2
Glicerina + metilparabeno + propilparabeno + propilenoglicol 1
Glicerina + propilenoglicol 3
Glicerina + propilenoglicol + sorbato de potássio 1
Metilparabeno 5
Metilparabeno + propilparabeno 17
Metilparabeno + propilenoglicol 2
Metilparabeno + propilparabeno + propilenoglicol 7
Propilenoglicol 8