Forbedringsområder

R P DEO CD8 FOXP3 7*)ȕ,, 7*)ȕ&( 71)Į,, 71)Į (CE) NF-NNB 0,391 0,109 0,000 -0,026 0,632 0,442 0,617 0,088 0,648 1,000 0,912 0,003 0,051 0,004 CEO CD8 FOXP3 TGFȕ (II) TGFȕ (CE) TNFĮ (II) TNFĮ (CE) NF-NNB 0,365 0,018 0,189 -0,142 0,383 -0,337 0,046 0,021 0,911 0,243 0,383 0,015 0,034 0,776 * coeficiente de correlação de Spearman.

Figura 01 ± CEO, Invasão em massas (HE 200x)

Figura 02 ± CEO, Invasão em cordões (HE 100x) Figura 03 Figura 04 ± CEO, Células maduras (HE 400x) ± CEO, Células Imaturas (HE 200x)

01 03

01

Figura 07- CEO, Dismorfismo escasso (HE 200x) Figura 08- CEO, Dismorfismo acentuado (HE 200x) Figura 05- CEO, Presença de massas (HE 100x)

Figura 06- CEO, Ausência de massas (HE 100x)

05

06

07

Figura 09- DEO, CD8 > 50% (SABC 200x)

Figura 10- DEO, CD8 > 50% (SABC 200x) Figura 11- CEO, CD8 > 50% (SABC 200x) Figura 12- CEO, CD8 < 5% (SABC 200x) 09

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10

Figura 15- CEO, FOXP3 > 50% (Envision-HRP 200x) Figura 16- CEO, FOXP3 5-50% (Envision-HRP 400x) Figura 13- DEO, FOXP3 > 50% (Envision-HRP 400x)

Figura 14- DEO, FOXP3 5-50% (Envision-HRP 200x)

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Figura 17- DEO, TGFȕ (CE) > 50% (Envision-HRP 200x)

Figura 18- DEO, TGFȕ (CE) 5-50% (Envision-HRP 200x) Figura 19- DEO, TGFFigura 20- DEO, TGFȕ (CE) < 5% (Envision-HRP 100x) ȕ (II) >50% (Envision-HRP 400x) 17

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Figura 21- CEO, TGFȕ (CE) > 50% (Envision-HRP 200x)

Figura 22- CEO, TGFȕ (CE) 5-50% (Envision-HRP 200x) Figura 23- CEO, TGFFigura 24- CEO, TGFȕ (CE) < 5% (Envision-HRP 100x) ȕ (II) 5-50% (Envision-HRP 200x) 21

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Figura 25- DEO, TNFĮ (CE) > 50% (Envision-HRP 400x)

Figura 26- DEO, TNFĮ (CE) 5-50% (Envision-HRP 200x) Figura 27- DEO, TNFFigura 28- DEO, TNFĮ (CE) < 5% (Envision-HRP 200x) Į (II) >50% (Envision-HRP 400x) 25

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Figura 29- CEO, TNFĮ (CE) > 50% (Envision-HRP 200x)

Figura 30- CEO, TNFĮ (CE) 5-50% (Envision-HRP 200x) Figura 31- CEO, TNFFigura 32- CEO, TNFĮ (CE) < 5% (Envision-HRP 200x) Į (II) >50% (Envision-HRP 400x) 29

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Figura 33- DEO, NF-B > 50% (Envision-HRP 200x)

Figura 34- DEO, NF-B 5-50% (Envision-HRP 400x) Figura 35- CEO, NF-B > 50% (Envision-HRP 200x) Figura 36- CEO, NF-B 5-50% (Envision-HRP 400x) 33

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6- DISCUSSÃO

Sendo a etiologia do CEO multifatorial, para que haja uma expansão clonal de células transformadas e resistentes aos mecanismos de defesa do hospedeiro, é necessária a atuação conjunta de fatores extrínsecos e intrínsecos, de forma variada, porém seqüencial, por muitos anos (KERREBIN et al., 1999; BOSHOFF e WEISS, 2001; RAMALHO et al., 2002; NAGPAL e DAS, 2003). Sendo assim, para impedir a atuação de fatores intervenientes (sexo, idade, localização anatômica, fatores de risco, etc.), considerou-se a possibilidade de avaliar a agressividade tumoral através das alterações morfológicas e de sua relação com o hospedeiro, via inflamação. Isso já havia sido proposto anteriormente por Jackobsson et al. (1973), Crissman et al.( 1984), Anneroth, Batsakis e Luna (1987) e Bryne et al. (1989) sendo que, para isso é necessário entender o papel da inflamação na carcinogênese, objetivo principal deste estudo, não esquecendo no entanto das lesões que precedem o aparecimento do câncer.

Segundo Warnakulasuriya et al. (2007), durante um longo período (1978-2005) a OMS classificou as lesões com potencial de transformação maligna em dois grupos, o GH ³FRQGLo}HV SUp-FDQFHURVDV´ TXH LQFOXtD RV FDVRV GH )LEURVH 6XEPXFRVD &HUDWRVH Actínica, Líquen Plano e Lupus Eritematoso DiscóideHRGH³OHV}HVSUp-FDQFHURVDV´ do qual faziam parte a Leucoplasia, a Eritroplasia e a Lesão do Palato por Fumo Invertido. O primeiro grupo consistia em situações associadas a um aumento significativo do risco de câncer, enquanto o segundo grupo incluía lesões com alterações morfológicas onde o desenvolvimento de CEO era mais provável. Nesse segundo caso, o potencial de malignidade era demonstrado através da presença de DEO nos cortes histológicos.

Entretanto, sabe-se que mesmo condições consideradas anteriormente como ³FRQGLo}HV SUp-FDQFHURVDV´ SRGHP GHPRQVWUDU GLVSODVLD HSLWHOLDO HP FRUWHV histológicos, o que exigiria uma reformulação na classificação destas lesões. Assim, a OMS (2005) acabou agrupando todas as lesões anteriormente citadas em um único gUXSRFRQKHFLGRFRPR³GHVRUGHQVSRWHQFLDOPHQWHPDOLJQDV´:$51$.8/$685,<$ et al.,2008).

Dessa forma, uma classificação mais adequada para estas lesões deveria ser feita, apenas, após análise histológica dos tecidos submetidos à biópsia, uma vez que a preseQoD GH GLVSODVLD HSLWHOLDO p QHFHVViULD SDUD VH FRQVLGHUDU XPD ³OHVmR SRWHQFLDOPHQWH PDOLJQD´ $V GHPDLV VLWXDo}HV FRQWLQXDULDP FRPR ³FRQGLomR SUp- PDOLJQD´ 5DWLILFDQGR HVWD LQIRUPDomR 0LWKDQL  DILUPRX TXH D OHXFRSODVLD considerada pela OMS uma lesão de risco questionável, apresenta similaridade histológica e molecular com o CEO quando há presença de displasia epitelial. De acordo com Reibel (2003), as alterações displásicas encontradas em alguns casos de leucoplasia podem ainda pré-existir e/ou coexistir com o CEO, confirmando ainda mais D GHILQLomR GD OHXFRSODVLD FRP GLVSODVLD FRPR XPD ³GHVRUGHP SRWHQFLDOPHQWH PDOLJQD´

As alterações moleculares presentes nos quadros de displasia epitelial podem preceder as alterações morfológicas, devendo fazer parte da análise de classificação GHVWDV OHV}HV FRPR ³SRWHQFLDOPHQWH PDOLJQDV´  /RJR QmR HVWDULD FODUR VH DSHQDV R estudo morfológico, com a detecção de DEO, seria suficiente para sugerir um potencial pré-maligno às desordens orais. Isso também pode ser raciocinado quando se percebe que nem todas as lesões com displasia epitelial se transformam em CEO, devendo existir alterações moleculares responsáveis pelo processo de transformação celular.

Vários estudos têm relacionado tanto as DEO quanto os CEO a alguns fatores de risco como o fumo, o álcool, a radiação ultravioleta, o HPV e outros, considerados fatores extrínsecos. Porém, é necessária a presença de fatores intrínsecos, inerentes a cada paciente, para justificar a transformação de uma pequena parcela dos casos. Esta situação requer, portanto, desestabilização de vários sistemas de controle que coordenam o comportamento celular (NAGPAL, DAS, 2003; SCHLIEPHAKE, 2003).

Napier e Speight (2008) citaram um estudo realizado na Dinamarca em que apenas 2,1% das leucoplasias em pacientes fumantes evoluíram para um câncer, em contraste com 11,1% das leucoplasias em não fumantes. Considerando ser a DEO o evento que garante o potencial maligno da lesão, estes resultados reforçam a necessidade de avaliar a presença desta e/ou os eventos moleculares que participam do processo de transformação celular, para sugerir, assim, o potencial de transformação maligna das lesões.

Assim, quando ocorre uma desestabilização de algum ou alguns sistemas de controle do comportamento celular, agravada pela manutenção de um fator de risco, poderá se expressar histologicamente como uma DEO ou um câncer propriamente dito. Caso contrário, fará parte dos casos omissos, em que só maiores estudos ou o tempo, poderiam confirmar o desfecho destas lesões.

Para Silverman, Gorsky e Lozada (1984), apenas 15% das lesões sem displasia evoluem para CEO. Por isso, a maioria das lesões leucoplásicas nunca sofrerá transformação maligna, como também, a presença da displasia não implica necessariamente em transformação maligna, mas, pode ocorrer sem constatação prévia GH XPD ³GHVRUGHP SRWHQFLDOPHQWH PDOLJQD´ GHYHQGR H[LVWLU XP IDWRU GH ULVFR UHODFLRQDGR j PHVPD (VVH p R YHUGDGHLUR GHVDILR SDUD GLDJQRVWLFDU XPD ³OHVmR SUp- FDQFHURVD´TXHFRPFHUWH]a, terá um desfecho final, caso não haja intervenção.

Embora existam muitas pessoas sem doença expostas a fatores de risco, é impossível negar a relação destes com o CEO. No entanto, é necessário considerar a importância de fatores inerentes ao hospedeiro no processo de transformação celular. Dentro desta linha de raciocínio, pode-se lembrar a afirmativa de Schiffman e Castle (2003) ao estudar a relação do HPV com o câncer cervical, de que a presença do vírus é necessária, mas não suficiente para causar o câncer. Da mesma forma que o HPV, a maioria dos fatores de risco para funcionar como irritante crônico deve estar ativado ou atuante por um período prolongado.

Teoricamente, a eliminação de fatores de risco reduz a possibilidade de surgimento de novas lesões ou de transformação maligna das já existentes (LODI, PORTER, 2008), sendo, portanto, a maneira mais viável de prevenir o câncer de boca. A manutenção dos fatores de risco e, por conseqüência, do estado de inflamação crônica dos tecidos afetados resulta, dependendo do tempo e periodicidade do estímulo, em descontrole do comportamento celular (NAPIER, SPEIGHT, 2008). Assim, o processo inflamatório pode funcionar como um estímulo à proliferação e invasão tumorais. Dentro deste mesmo raciocínio, a reagudização da inflamação durante uma biópsia incisional, seguida de cicatrização, pode acelerar o processo.

A duração da interação entre o epitélio exposto a fatores de risco e o conjuntivo justo-epitelial pode ser um passo importante na transformação e invasão tumorais, visto que as células presentes no mesênquima, quando estimuladas, passam a produzir fatores que estimulam a angiogênese, o crescimento e, conseqüentemente, metástase, como já citava Biswas et al. (1995) e Hanahan e Weinberg, (2000).

Segundo Yan, Zucker e Toole (2005), experimentos comprovam que o EMMPRIN induz várias propriedades associadas à malignidade incluindo invasividade, angiogênese e ancoragem independente de crescimento. Esse processo pode ter início na remodelação da membrana basal ou matriz extracelular nas proximidades das desordens potencialmente malignas, favorecendo a tese de que, o processo de reparo, gerado pela biópsia incisional, pode estimular a invasão de uma lesão pré-cancerosa ou o crescimento de um CEO já instalado, visto que está intimamente relacionado à angiogênese e produção de citocinas inflamatórias.

Nessas condições patológicas, o recrutamento de células hematopoiéticas e endoteliais indiferenciadas pode ser efetuado pelo P1GF (Fator de Crescimento Placentário), liberado por membros da família TGF-ȕ FRPR DV %03 5$,'$ HW DO 2005). Isso mostra a importância da precisão e rapidez no diagnóstico das mesmas, alicerçando a necessidade de maiores conhecimentos sobre os eventos moleculares envolvidos.

No presente estudo os casos de DEO e CEO foram avaliados morfologicamente e classificados quanto ao grau histológico e intensidade do infiltrado inflamatório, considerando o grau histológico nas DEO, como potencial de malignização, visto que esta assegura, pelo menos em parte, o potencial pré-maligno das lesões e, nos CEO, como determinante da agressividade tumoral, semelhante ao que foi proposto por Broders em 1920.

Na gradação histológica de malignidade desenvolvida neste estudo para análise dos casos de CEO, foram utilizados quatro parâmetros: tipo de invasão, maturidade FHOXODUSUHVHQoDGHPDVVDVHQWUHRHSLWpOLRHR³IURQW´ invasivo e o dismorfismo, todos estes já consagrados na literatura, embora sob ponto de vista diferente. Os resultados

desta nova forma de avaliação foram, então, comparados com a gradação histológica de Bryne (1998).

Ao comparar o tipo de invasão das duas gradações, verificou-se uma concordância quanto à apresentação dos casos, constatando que quando essa invasão se dava em forma de massas ou trabéculas, o tumor era de baixa agressividade enquanto que quando esta apresentação se dava em forma de cordões ou células isoladas, as lesões eram altamente agressivas.

Outro aspecto analisado pela gradação histológica desenvolvida para este estudo IRLDPDWXULGDGHFHOXODU1HVWHDSUHGRPLQkQFLDGHFpOXODVPDGXUDVRFRUUHXQR³IURQW´ invasivo em 15 casos (68,2%) de baixa agressividade (Estágio I) e 7 casos (31,8%) de DOWDDJUHVVLYLGDGH(VWiJLR,,MiDVFpOXODVLPDWXUDVSUHGRPLQDUDPQR³IURQW´ invasivo em 2 casos (11,1%) de baixa agressividade (Estágio I) e 16 casos (88,9%) de alta agressividade (Estágio II), mostrando-se estatisticamente significante (p=0,0001). Contudo, a imaturidade não pode ser utilizada para avaliação do pleomorfismo, como sugerido pelo estudo de Bryne (1998), entre outros citados na revisão, visto que este se manifesta no decorrer do processo de diferenciação, por onde muitas dessas células ainda não passaram. No estudo de Bryne (1998) essa utilização fica ainda mais incoereQWHGHVGHTXHDDYDOLDomRpIHLWDDSHQDVQR³front´LQYDVLYRRQGHDPDLRULDGDV células é imatura.

6H R WLSR GH LQYDVmR DVVRFLDGR j PDWXULGDGH FHOXODU QR ³IURQW´ invasivo GHPRQVWUDDUDSLGH]GR³FUHVFLPHQWRWXPRUDO´DSUHVHQoDGHPDVVDVWXPRUDLVHQWUHo HSLWpOLRGHUHYHVWLPHQWRRXVXSHUItFLHXOFHUDGDHR³IURQW´ invasivo denota a existência GHXP³WHPSR´QHFHVViULRSDUDTXHHVVDVFpOXODVVRIUDPGLIHUHQFLDomRHGHPRQVWUHP através do dismorfismo, se essa diferenciação foi bem sucedida ou não contando com o seu produto final, a ceratina, para esta avaliação. Portanto, as massas superficiais podem não ser o local onde estão ocorrendo, as principais reações, mas onde se pode observar o resultado destas, ou seja, o efeito das citocinas inflamatórias no processo de transformação celular, analisada através do dismorfismo celular e arquitetural. A presença de massas e o dismorfismo acentuado das mesmas estiveram presentes na maioria dos casos de CEO de alto grau, mostrando resultado estatisticamente significante (p=0,038 e 0,037, respectivamente).

Ao comparar os resultados da gradação de Bryne com a gradação desenvolvida para este estudo, observou-se diferença nos resultados FRP H VHP ³5HVSRVWD LQIODPDWyULD´em 20% e 13,3% dos casos, respectivamente. A diferença ocasionada com a inclusão do infiltrado inflamatório, avaliado por Bryne (1998) como resposta do hospedeiro, ou seja, diminuindo a agressividade, atribuindo maiores escores àquelas lesões com menos infiltrado inflamatório e vice-versa, foi irrelevante, embora mostre que interfere na avaliação individual, assim como a ausência de avaliação do pleomorfismo celular, visto que no lugar deste, foi avaliada a maturidade das células no front de invasão.

Na essência, são avaliações diferentes, podendo ocasionar as distorções mais variadas possíveis, a depender da amostra e por ser um resultado numérico pode ter havido uma compensação, diminuindo a diferença entre os resultados, chegando a igualar o resultado final entre os casos de alto e baixo grau de malignidade (Gráfico 01). O método binário diminui as possíveis distorções causadas por divergências nas avaliações.

Embora estudos como o de Costa, Araújo-Junior e Ramos (2005) também tenham encontrado relação entre o infiltrado inflamatório leve e a agressividade tumoral dada pela presença de metástase em linfonodos, esta pode não estar relacionada à intensidade do infiltrado inflamatório e sim ao tempo de permanência da lesão na cavidade oral. Além do mais, a maioria (72,5%) dos casos avaliados em nosso estudo apresentou infiltrado inflamatório variando entre moderado e intenso, concordando com Silveira (2007) ao comprovar que o infiltrado inflamatório exerceu grande influência na classificação da agressividade tumoral proposta por Bryne (1998), embora não garanta que a inflamação seja favorável ao hospedeiro.

Ainda comentando a possibilidade de relação entre o leve infiltrado inflamatório e metástase nos linfonodos. Não seria um contra senso, tendo em vista que os CEO de uma maneira geral apresentam infiltrado inflamatório entre moderado e alto e são descobertos tardiamente, ou seja, na maioria das vezes muito grande e/ou com metástase!

A detecção de metástases em linfonodos ou à distância, feita através do sistema TNM, é utilizada na clínica para descrever a situação do tumor naquele momento. No entanto, isto nem sempre reflete a agressividade das células tumorais, a qual está relacionada à capacidade dessas células burlarem o sistema imunológico do hospedeiro, num curto espaço de tempo, fazendo com que o mesmo trabalhe em parceria com as células tumorais, proporcionando proliferação acelerada e migração destas.

A biologia molecular, através da imuno-histoquímica, apesar de não determinar o tempo de desenvolvimento tumoral, contribui para presumi-lo, ao detectar o momento que as mudanças funcionais acontecem. Mesmo porque, estas devem ocorrer antes das alterações morfológicas observadas na microscopia utilizando o método de rotina, corado pela hematoxilina e eosina, justificando a falta de correlação muitas vezes encontrada entre os estudos morfológicos e imuno-histoquímicos.

Mesmo comprovando a importância da imuno-histoquímica como subsídio do estudo morfológico para determinar a agressividade tumoral, isto não diminui a importância da classificação TNM na conduta do tratamento, uma vez que o conhecimento da agressividade em condições avançadas do tumor tem pouca importância para a sobrevida do paciente, mas seria de grande valia nas fases iniciais da doença, onde a análise morfológica pode não detectar a sua presença.

Portanto, é impossível não concordar com Bryne (1998) quanto à importância da interação entre o infiltrado inflamatório, independente do seu papel, e as células WXPRUDLVQR³IURQW´invasivo, embora as marcações observadas permitam discordar que as FpOXODV SUHVHQWHV QD iUHD GR ³IURQW´ de invasão tumoral tenham características moleculares diferentes, quando comparadas com as áreas superficiais do tumor. Não necessariamente, já que essa diferença vai depender da velocidade de crescimento. Nos casos em que a lesão se encontra em fase de franca proliferação, a maioria das células do ³IURQW´ invasivo são células imaturas; já quando o crescimento é lento, são semelhantes às massas superficiais, constituídas em sua maioria de células maduras, onde algumas já produziram ceratina, e não tendo como descamar, como acontece normalmente no epitélio de revestimento, vão se acumulando e dando volume às massas superficiais, e muitas vezes, quando o crescimento é intenso e duradouro, sofrem

necrose. Logo, essa diferença pode estar relacionada à maturidade celular, só ocorrendo nos casos mais agressivos.

Desta forma, as características moleculares, observadas através das marcações imuno-histoquímicas, podem ser diferentes nas áreas proliferativas, o que seria esperado até mesmo num epitélio normal, Nas lesões em que o crescimento é lento (sem cordões QR³fURQW´ invasivo), fica difícil visualizar essa diferença no padrão de marcação entre DVPDVVDVHR³IURQW´ invasivo, mesmo quando são bem atípicas, com massas altamente dismórficas e contêm muitas células imaturas. Por isso, a análise do ³IURQW´ invasivo é tão importante na avaliação desse potencial de crescimento, quanto a avaliação das massas em relação à sua capacidade de diferenciação, ambas importantes na avaliação comportamental do CEO.

Os resultados deste estudo mostram que o infiltrado inflamatório esteve presente em todos os casos de DEO e CEO, sendo mais intenso nos casos de CEO (47,5%) que nos de DEO (25%). Na maioria dos casos de CEO, ocorreu variação entre moderado e intenso, mas foi dentre os casos com infiltrado inflamatório leve que se observou que 81,8% (9 casos) estavam no grupo de alto risco, mostrando que a ausência de reação pode estar relacionada à agressividade tumoral, visto que o hospedeiro não tem reação contra o tumor, embora o aumento desse infiltrado não demonstre essa proteção, sugerindo um papel diferente para o infiltrado inflamatório nos CEO. Esses resultados vêm corroborar com os achados de Silveira (2007), alertando quanto à possibilidade desse infiltrado exercer outro papel ou mesmo de não exercer seu papel de defesa DQWLWXPRUDORTXHIRLGHQRPLQDGRQDLPXQRORJLDGH³HYDVmRLPXQROyJLFD´FRQIRUPH citado por diversos autores (ABBAS e LICHTMAN, 2005; JANEWAY et al., 2007 ; HOFFMANN, BIER e WHITESIDE ,2004) que afirmavam ser comum a presença de infiltrado inflamatório em tumores da cavidade oral, diferentemente dos conceitos de Anneroth, Batsakis e Luna (1987) e Bryne (1989), os quais atribuiram ao infiltrado inflamatório o papel de defesa anti-tumoral.

É notório que a falta de resposta do hospedeiro, seja pela ausência de reação inflamatória e/ou por incompetência desta, pode estar relacionada com a agressividade, mas, a intensidade da inflamação pura e simples não é parâmetro para avaliação prognóstica, visto que o infiltrado inflamatório pode assumir funções variadas nos

estágios da carcinogênese, sendo necessário entender o que representa a sua presença e como ele atua na transformação, progressão e invasão tumoral.

Segundo Abbas (2007), alterações moleculares significativas que ocorrem entre as DEO e os CEO não ocorrem entre os graus histológicos dos CEO, concordando com R SUHVHQWH HVWXGR TXH FRP H[FHomR GD )2;3 H GR 7*)ȕ H[SUHVVRV QR LQILOWUDGR inflamatório, detectou uma tendência à maior expressão dos marcadores estudados, nas DEO do que nos CEO, visto que diferenças estatisticamente significantes só foram detectadas na expressão do CD8 (p=0,001) e do NF-NB (p=0,002). Entre os estágios dos CEO nenhuma alteração significativa foi encontrada.

Estes resultados sugerem que a maior expressão do CD8 no infiltrado inflamatório das DEO indica uma função inicialmente protetora na carcinogênese, estando presente também nos CEO, corroborando os achados de Sabel et al. (2005), os quais sugerem que o controle do tumor depende tanto da magnitude da resposta imunológica inicial, como da capacidade de sustentar essa resposta por um período prolongado. Outros tipos celulares presentes em grande quantidade em algumas lesões, como os polimorfonucleares, podem favorecer a transformação (LIND et al., 2004; SCHWABE, BRENNER, 2006), como também a progressão e invasão tumoral, observadas com freqüência após biópsias incisionais.

A queda repentina da resposta imune pode levar a uma progressão rápida da doença. Porém, aquele papel protetor do CD8 que se esperava encontrar nos estágios iniciais dos CEO não foi observado, sendo evidenciado nas DEO, significando que, após a transformação, o infiltrado inflamatório pode tentar deter o crescimento e atrasar a progressão tumoral, a depender da variação na expressão dos fatores que promovem ou detêm a lesão, mas dificilmente conseguirá destruí-la. Isso pôde ser observado neste estudo ao relacionar a intensidade do infiltrado inflamatório com a expressão do CD8, o qual se mostrou estatisticamente significativo. Daí a importância de se estudar a imunoterapia como forma de fortalecer a defesa do hospedeiro

27*)ȕpXPDFLWRFLQDVHFUHWDGDSRUYiULRVWLSRVFHOXODUHVHPYiULDVVLWXDo}HV inclusive por um subtipo de célula T reguladora ou célula Treg, com atividade imunossupressora, a qual é ativada sob estimulação antigênica nos tecidos periféricos,

TXHDSURGX]SDUDHVWHILP³UHJXODUDUHVSRVWDLPXQH´%/8(6721(H$%%$6 HORI, NAMURA e SAKAGUSHI, 2003; MAGGI et al., 2005). Desta forma, essa citocina pode ter grande participação na agressividade tumoral, visto a forte tendência a aumentar sua expressão no infiltrado inflamatório dos casos de CEO de alto grau. Como uma das principais funções desta citocina, é a de inibir a ativação do linfócito T citolítico (CD8), responsável pela defesa anti-tumoral do hospedeiro, há uma concordância com os achados de Gorelik e Flavell (2001), os quais concluíram que o EORTXHLRGR7*)ȕQDVFpOXODV7&'H&'IDYRUHFHXDUHVSRVWDDQWL-tumoral.

Apesar de não ter sido detectada no infiltrado inflamatório uma expressão HVWDWLVWLFDPHQWH VLJQLILFDQWH SDUD R 7*)ȕ QHP SDUD D )2;3 SURWHtQD XWLOL]DGD QD detecção de células Treg (BOER et al., 2007), tanto entre os casos de DEO e de CEO, como entre os graus histológicRV GRV PHVPRV R 7*)ȕ PRVWUD XPD WHQGrQFLD D aumentar nas células inflamatórias das DEO severas, junto com uma forte tendência à

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