A restrição de sono, devido a fatores como o estilo de vida, o trabalho em turnos, o envelhecimento e estados patológicos, pode afetar significativamente a função imunológica em seres humanos.
Estudos demonstraram que a privação do sono em humanos saudáveis pode resultar no aumento do sistema de defesa não específico (Dinges et al., 1994; Irwin et al., 1996; Born et al., 1997).
Este cenário foi constatado em um estudo de privação de sono por 64 horas em humanos. As produções de leucócitos, granulócitos, monócitos e de citotoxicidade das células NK aumentaram progressivamente ao longo do período de privação de sono, associados ao aumento da sonolência, fadiga e lapsos de atenção em teste neurocomportamentais. Entretanto, os resultados não demonstraram associação com a concentração plasmática do cortisol e ACTH, hormônios que possuem efeitos imunorregulatórios. O aumento da contagem das células imunológicas foi revertido após a recuperação do sono (Dinges et al., 1994). Outro estudo verificou, além do aumento dos monócitos e NK, também o aumento da contagem de linfócitos na condição de uma noite de privação de sono em humanos (Born et al., 1997).
Sono insuficiente também está associado ao aumento das concentrações de marcadores pró-inflamatórios, através do aumento das citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF- ), embora os mecanismos fisiológicos subjacentes destas relações permaneçam obscuros (Shearer et al., 2001; Meier-Ewert et al., 2004; Vgontzas et al., 2004; Opp, 2005; Frey et al., 2007; Mullington et al., 2009). Além disso, os estudos
ressaltam o fato de que não apenas a duração do sono como a qualidade do sono afetam o sistema inflamatório (Kapsimalis et al., 2005; Opp, 2005).
A manutenção da arquitetura do sono tem um importante papel para a integridade da função imunológica. Na porção inicial do sono noturno durante o sono de ondas lentas, ocorrem picos de citocinas pró-inflamatórias. Além disso, a secreção do hormônio do crescimento e de prolactina induzida com o sono associada a baixas concentrações de cortisol, possui correlação com a produção de anticorpos após uma vacinação (Besedovsky et al., 2012).
Somando-se ao achados em humanos, estudos experimentais indicam que as citocinas TNF- , IL-1 e IL-6 estão envolvidas na regulação do sono. Quando estas citocinas foram administradas em animais, os despertares noturnos aumentaram e a estrutura do sono sofreu alteração (Späth-Schwalbe et al., 1998; Opp, 2005). Estes achados sugerem que a inflamação tem um papel relevante nos sintomas subjetivos associados com a privação do sono (Vgontzas et al., 2004). Concomitantemente, estes estudos indicam que a privação do sono causa alterações na inflamação, assim como, a indução da resposta inflamatória pode alterar a qualidade e quantidade de sono.
Além disso, a supressão de melatonina pela exposição à luz durante a fase escura do dia pode levar a imunodeficiência, com influência no equilíbrio da produção de citocinas pró e antiinflamatórias, o que pode contribuir com a inflamação sistêmica crônica e está relacionada com a incidência de câncer (WHO, 2010). A melatonina, dentre tantas funções corporais, age como imunorreguladora sendo capaz de induzir mudanças diárias e sazonais na atividade imunológica. A administração crônica de melatonina leva ao aumento substancial da atividade de células NK e a responsividade destas células ao IFN- (Gatti et al., 1990; Angeli et al., 1992). A diminuição da secreção de melatonina pode contribuir, por meio deste mecanismo, para uma
consequente diminuição da imunocompetência (Haus & Smolensky, 1999). De forma similar, muitas citocinas também interferem na produção da melatonina via núcleos supraquiasmáticos (Coogan & Wyse, 2008). Pontes e colaboradores (2007) observaram que altas concentrações circulantes de TNF foram capazes de inibir o pico noturno da melatonina em nutrizes com mastite, sugerindo a ação direta do TNF sobre a glândula pineal.
Em suma, muitos estudos com privação do sono, em humanos e experimentalmente em animais, possuem dificuldades em distinguir se os efeitos sobre o sistema imunológico são devido à privação de sono ou a dessincronização dos ritmos circadianos ou a diminuição da secreção de melatonina. Até o momento atual, falta uma compreensão abrangente dos efeitos da dessincronização circadiana sobre a função imunológica. Contudo, as evidências demonstram que existe uma relação bidirecional entre o sistema imunológico e o sistema de temporização circadiano. A regulação circadiana da inflamação pelo sistema imunológico pode ser a base das patologias associadas com a dessincronização circadiana, como ocorre em trabalhadores em turnos (Ganz, 2012; Mavroudis et al., 2012; Ali et al., 2013; Depner et al., 2014).
1.6 EFEITOS DA DESSINCRIONIZAÇÃO DOS RITMOS DO SISTEMA
IMUNOLÓGICO
A dessincronização dos ritmos biológicos induzida experimentalmente altera a resposta imune inata, com aumento da mortalidade de camundongos. Isto pode ser devido a uma liberação aumentada de citocinas pró-inflamatórias e número de
macrófagos em resposta à dessincronização. Apesar da privação de sono e estresse serem conhecidos como fatores que alteram a função imunológica, neste estudo de Castanon-Cervantes e colaboradores (2010) não foram observadas perda de sono e alterações nas medidas de estresse. Em contraste, a expressão dos genes do relógio central, do fígado, timo e macrófagos peritoneais no grupo dos camundongos após simulação de jet lag com arrastamento de 6 horas foi encontrada alterada ou abolida. Desta forma, estes pesquisadores concluíram que a dessincronização circadiana, mas não a perda de sono ou estresse, está associada com as desrregulações do sistema imune inato no jet lag induzido. Tais alterações imunológicas poderiam ser um mecanismo comum para a miríade de efeitos negativos à saúde do trabalhador em turnos e noturno (Castanon-Cervantes et al., 2010).
As conexões circadianas neuroimunes desempenham um componente de retroalimentação muito importante pelas células do sistema imunológico para o SNC, como explicado no item 1.1.2 (Dantzer, 2001; Johnson, 2002; Larson & Gen, 2002). No caso da artrite reumatóide, a inflamação é caracterizada pelo aumento sinovial local e as concentrações sistêmicas de citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6, IFN- , e TNF- (Feldmann et al., 2001). Tal aumento na produção de citocinas desempenha um papel chave nas vias de ativação neuroendócrina em pacientes com artrite reumatóide (Cardinali & Esqufino, 2003). Dados indicam que o aumento de citocinas periféricas pode estimular o aumento das concentrações centrais de citocinas (Dantzer, 2001). O estímulo inflamatório também pode induzir as respostas do SNC através de vias aferentes de sinalização neural periférica (Bluthe et al., 1994). Alterações na secreção do hormônio cortisol também podem estar envolvidas na inflamação sistêmica crônica, uma vez que o cortisol, com sua propriedade antiinflamatória, atua centralmente na regulação das concentrações de muitas citocinas (Besedovsky & Del Rey, 2000).
1.7 EFEITOS DO TRABALHO EM TURNOS NO SISTEMA