El valor pronóstico del inmunofenotipo T en los síndromes linfoproliferativos ha sido un tema controvertido. Múltiples trabajos han demostrado un peor pronóstico para los linfomas T(3, 22, 24, 122-127) aunque con algunas excepciones(128-130). La Tabla 3 muestra un resumen de los principales estudios que han analizado el valor pronóstico del inmunofenotipo en los linfomas agresivos.
Aunque algunos trabajos justificaron el peor pronóstico observado en linfomas de inmunofenotipo T por la coexistencia al diagnóstico de un mayor número de factores pronósticos negativos(124, 131), Melnyk et al y Gisselbrecht et al, basados en muestras de pacientes de mayor tamaño y en técnicas de análisis estadístico multivariante confirmaron que el inmunofenotipo se
comporta como un factor de mal pronóstico independiente dentro de los linfomas agresivos(3, 23).
Dentro de los linfomas T además se ha descrito un peor pronóstico para aquellos casos de origen citotóxico CD8+, con mayor tendencia a la afectación extranodal, con respecto a los casos CD4+, de localización habitualmente nodal(28). En consonancia con estos resultados, también parece ser peor el pronóstico de aquellos linfomas T que expresan moléculas citotóxicas tales como granzyme B o TIA(132). Por otro lado, algunos autores(133) han dividido estos linfomas en función de la presencia de antígenos de superficie o receptores de quimoquinas asociados a los fenotipos Th1 (CXCR3 y CCR5) o Th2 (CCR4 y CCR3), objetivándose un peor pronóstico para aquellos linfomas CCR4+ y para los que presentan un fenotipo T regulador (FoxP3+), que podrían asociarse con un mayor nivel de inmunodeficiencia(9, 134). Los fenotipos CXCR3+ tendrían un pronóstico intermedio, siendo los CCR3 los de mejor pronóstico(135).
Estudio Población Casos B / T Tratamiento Respuesta Seguimiento Observaciones Lippman et al,
1988(122)
Linfoma difuso de célula grande
Fenotipo T: grupo de linfomas agresivos
Fenotipo T y estadío IV:
muy mal pronóstico Cheng et al,
Similar si se estratifica por grado malignidad y tratamiento
Pronóstico similar con el mismo tratamiento
Más recaídas y menor SLP en T
valor independiente de fenotipo, IPI y TS Gisselbrecht et al,
1998(23)
valor independiente de fenotipo
Tabla 3. Valor pronóstico del inmunofenotipo T.
El VEB se encuentra implicado en la patogenia de múltiples neoplasias hematológicas, la mayoría de origen B(136). También se relaciona con múltiples casos de síndromes linfoproliferativos de origen T, en algunos tipos de forma sistemática como el LAI o el linfoma T/NK tipo nasal(80, 137), y en el caso de los LTP-nc afectando en torno a un 40% de los casos(138). La conclusión de los estudios sobre el VEB en linfomas T es que representa un factor de mal pronóstico(85, 138-140).
En la mayoría de los estudios se ha demostrado el valor de la aplicación al diagnóstico de los modelos pronósticos habituales de linfomas agresivos (Tabla 4), tales con el Índice Pronóstico Internacional (IPI)(25, 26, 131, 141) o el Tumor Score del M.D. Anderson Cancer Centre (TS)(3, 142-144). Un trabajo reciente determinó en linfomas T nodales que el valor pronóstico del IPI era independiente del subtipo histológico(141). En el 2004 Gallamini et al.(145) describieron un nuevo índice pronóstico de LTP (PIT) a partir de 385 casos de LTP-nc, que definió 4 grupos pronósticos diferentes a partir de cuatro factores de mal pronostico: edad superior a los 60 años, LDH elevada, ECOG PS mayor de 1 y afectación de la médula ósea. El mismo grupo ha reportado de forma reciente un índice pronóstico que conjuga variables específicas del tumor con variables del huésped obtenido a partir de la tecnología de los microarrays de tejido. Dicho índice pronóstico, que define tres grupos pronósticos, es muy similar al PIT pero sustituyendo la afectación de médula ósea por la determinación inmunohistoquímica de la proteína asociada a la proliferación Ki-67, cuyo valor
pronóstico se definió como negativo cuando la positividad era igual o superior al 80%(146). A nivel molecular se ha objetivado que aquellos LTP que sobreexpresan p53 se asocian con un perfil de actividad proliferativa superior así como una peor supervivencia(147).
Modelo pronóstico Factores pronósticos adversos Índice pronóstico internacional (IPI) Edad > 60 años
Estado general ECOG > 1 Estadío Ann-Arbor III-IV
LDH elevada
Más de una localización extraganglionar M.D. Anderson Tumor Score (TS) Estadío Ann-Arbor III-IV
Síntomas B LDH elevada β2-microglobulina elevada
Enfermedad voluminosa Índice pronóstico para LTP (PIT) Edad > 60 años
Estado general ECOG > 1 LDH elevada Infiltración de médula ósea
Tabla 4. Principales índices pronósticos clínicos en LTP
En relación con los factores pronósticos genéticos y citogenéticos en LTP queda un gran trabajo pendiente. A pesar de que se han definido varias alteraciones cromosómicas recurrentes en LTP(148), afectan a regiones genómicas muy amplias y ello hace que se desconozcan genes importantes incluidos en estas áreas así como sus principales implicaciones clínicas y
pronósticas(16). Por otro lado en su mayoría no son alteraciones específicas, con la excepción de la t(2;5) que implica la generación de la proteína de fusión NPM/ALK, de valor pronóstico favorable en LACG(30-32).
Como ya ocurrió en el caso de los linfomas difusos de célula grande, la información procedente de los microarrays ha permitido ahondar en la clasificación clínica de los LTP, aportando algo de luz también a nivel pronóstico. No obstante, a diferencia de en el caso de las neoplasias de origen linfoide B, los LTP son un grupo más heterogéneo de síndromes linfoproliferativos, con abundante presencia de células infiltrantes reactivas y muy escasas y poco representativas líneas celulares específicas establecidas(16). En un artículo reciente, Ballester et al. realizaron un análisis de perfiles de expresión génica en 56 muestras de LTP subclasificando los LTP-nc en 3 grandes perfiles de expresión: el grupo U1 con expresión de genes de mal pronóstico como el CCND2 y una mayor inmunodepresión, el grupo U2 que incluye LTP que sobreexpresan genes de activación
linfoide T y apoptosis, tales como el NFkB y BCL-2, y, por ultimo, el grupo U3 compuesto por LTP caracterizados por la sobreexpresión de genes de la vía IFNγ/JAK2/STAT1 así como genes del linaje histiocito-macrófago, dado que en este subgrupo se encuadran los LTP-nc ricos en histiocitos(20). En dicho estudio se observó una tendencia del grupo U1 a presentar una evolución más desfavorable, aunque dicho extremo está pendiente de ser comprobado.
Otro trabajo confirmó el mejor pronóstico de aquellos casos caracterizados por la sobreexpresión de NFkB frente a los que carecen de ella(17).