Quanto a análise de associação entre a taxa de excreção urinária de manitol, de lactulose e da relação lactulose / manitol e as concentrações séricas das drogas antituberculose observamos os seguintes resultados :
A) Para a rifampicina (R)
Segundo os dados observados, nada nos leva a crer que exista diferença significativa, entre a concentração sérica da rifampicina em níveis terapêuticos ou abaixo dele para as variáveis manitol (p=0,5741), lactulose (p=0,1359) e lactulose / manitol (p=0,1101) considerando-se o nível de significância estatística de 5% (Tabela 17).
Tabela 17. Valores descritivos do manitol, da lactulose, e da relação lactulose / manitol em função da concentração sérica da rifampicina
Manitol (M) Lactulose (L) Lactulose / manitol (L/M) Grupo sub terapêutico
(< 8 cg/ml) terapêutico (>= 8mcg/ml ) Total sub terapêutico (< 8 cg/ml) terapêutico (>= 8mcg/ml ) Total sub terapêutico (< 8 cg/ml) terapêutico (>= 8mcg/ml ) Total N 12 6 18 6 1 7 5 2 7 Média 8,7610 10,8384 9,4534 0,2998 0,1393 0,2769 0,0434 0,0219 0,0372 Desvio padrão 4,8562 6,9543 5,5226 0,1565 0,1552 0,0496 0,0205 0,0426 Mínimo 0,5238 1,8949 0,5238 0,1082 0,1393 0,1082 0,0112 0,0075 0,0075 Mediana 8,3003 11,1673 9,3711 0,3070 0,2498 0,0244 0,0219 0,0244 Máximo 16,9648 18,6836 18,6836 0,5170 0,1393 0,5170 0,1304 0,0364 0,1304
Figura 11. Valor médio (+ dp) da taxa de excreção urinária do manitol no grupo de pacientes classificados segundo a concentração sérica da R
(p =0,5741) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
sub terapeutico(< 8 mcg/ml) (n=12) terapeutico (>= 8mcg/ml ) (n=6)
média (+ DP)
B) Em relação à isoniazida (H)
Segundo os dados observados, nada nos leva a crer que exista diferença significativa, entre a concentração sérica da isoniazida em níveis terapêuticos ou abaixo dele para as variáveis manitol (p=0,5877), lactulose (p=0,8664) e lactulose / manitol (p=0,9553) considerando-se o nível de significância estatística de 5%.
Tabela 18. Valores descritivos da taxa de excreção urinária do manitol, da lactulose, e da relação lactulose / manitol em função da concentração sérica da isoniazida
manitol (M) lactulose (L) lactulose / manitol (L/M) Grupo sub terapêutico terapêutico Total sub terapêutico terapêutico Total sub terapêutico terapêutico Total
N 13 5 18 5 2 7 5 2 7 Média 8,9348 10,8019 9,4534 0,2564 0,3282 0,2769 0,0434 0,0219 0,0372 Desvio padrão 5,6378 5,5784 5,5226 0,1284 0,2670 0,1552 0,0496 0,0205 0,0426 Mínimo 0,5238 5,3826 0,5238 0,1082 0,1393 0,1082 0,0112 0,0075 0,0075 Mediana 9,4338 9,3084 9,3711 0,2498 0,3282 0,2498 0,0244 0,0219 0,0244 Máximo 17,8796 18,6836 18,6836 0,4047 0,5170 0,5170 0,1304 0,0364 0,1304
Figura 12. Valor médio (+ dp) da taxa de excreção urinária do manitol no grupo de pacientes classificados segundo a concentração sérica da H.
(p =0,5877) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18
sub terapeutico (< 3 mcg/ml) terapeutico (3 < ; =< 6)
.
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Numerosos estudos têm sido realizados tanto em doenças gastrointestinais quanto em outras sem aparente relação com o trato digestivo desde que o conceito de permeabilidade intestinal foi introduzido.
Alterações da permeabilidade intestinal em patologias não digestivas como na Asma brônquica, no Eczema atópico nas quais se acredita que o aumento da permeabilidade intestinal a macromoléculas possa ser capaz de desencadear ou manter a doença ao permitir a passagem de antígenos luminais para o interior do organismo tem sido cada vez mais descrito. É perfeitamente válido imaginar que o aumento da permeabilidade intestinal seja em alguns casos origem e em outros, conseqüência da doença ou circunstância a ela associada.
As variações fisiológicas e a fisiopatologia das alterações nas diversas condições clínicas são um campo ainda pouco explorado. O comportamento da permeabilidade intestinal na tuberculose pulmonar é um tema instigante, pela possível repercussão que alterações dessa ordem possam ter na absorção de drogas e no surgimento da resistência do M. tuberculosis.
Sabe-se que, área absortiva da mucosa intestinal pode ser alterada por estímulos citotóxicos diretos que podem determinar morte ou extrusão celular, bem como redução na altura ou atrofia das vilosidades intestinais. Variações na velocidade peristáltica intestinal, por sua vez, têm também efeito direto na absorção das diversas substâncias pela mucosa, pois determinam aumento ou redução no seu tempo de permanência na luz intestinal, variando conseqüentemente a chance de contato da substância com a superfície mucosa. Entretanto, os mecanismos fisiológicos envolvidos na regulação da permeabilidade intestinal são pouco conhecidos, bem como os mecanismos fisiopatológicos envolvidos nas diferentes situações clínicas.
Em muitas doenças intestinais e sistêmicas as alterações da permeabilidade intestinal, expressão do dano na barreira intestinal, têm sido relacionadas com alterações das junções intercelulares. As células do epitélio
intestinal, voltadas para a luz intestinal, são ligadas na sua porção apical, em seus bordos laterais, por uma série de estruturas bastante complexas, as chamadas junções intercelulares também denominadas por “zónulas adherens“ ou zônulas de adesão (ZA) e “zónula ocludens” ou zônula de oclusão (ZO). As ZA são responsáveis pela adesão e pela polaridade das células. As zônulas de oclusão ou “tight junctions” (TJ) são estruturas formadas por fibras protéicas e espaços intercelulares estreitos e tortuosos, que formam canais de passagens de moléculas de peso superior a 180 Daltons. Estas zônulas exercem um importante papel na regulação na difusão transepitelial de moléculas. Essas regiões são áreas altamente dinâmicas, cuja permeabilidade (via paracelular) pode variar em resposta a estímulos intracelulares ou do meio externo.
A estrutura das zônulas de oclusão é regulada por moléculas sinalizadoras intracelulares como AMPc (adenosina monofosfato cíclico), Ca++, as quais aumentam a resistência, reduzindo a permeabilidade e a proteína cinase C, que quando ativada por várias substâncias, acaba por diminuir a resistência nas zonas de oclusão, aumentando a permeabilidade intestinal nessa região (Mullin & O’Brien, 1986). Outras moléculas como a proteína G, a fosfolipase A2 e C, também têm sido implicadas nessa regulação (Gasbarrini & Montalto,1999).
Diversos fatores como citocina IL-15, IL-2 (Nishiyama et al., 2001), toxinas bacterianas, hormônios e drogas podem funcionar como gatilhos na regulação das zônulas de oclusão da barreira epitelial (Gasbarrini & Montalto, 1999).
Em interessante estudo sobre a permeabilidade intestinal conduzido por Welsh et al. (1998) em pacientes com icterícia colestática, foi observado um aumento reversível da permeabilidade intestinal, avaliado pelo teste de lactulose manitol, associado com a ativação imune do tecido linfóide (GALT) e dos enterócitos. Cinco semanas após drenagem biliar nova medida da permeabilidade intestinal revelou volta aos valores normais, sugerindo a ativação imunológica como um dos fatores de regulação da permeabilidade.
Em outro estudo realizado em pacientes desnutridos, os mesmos autores, Welsh et al. (1998) demonstraram novamente a ativação de células mononucleares da lamina própria e de enterócitos, associada a aumento da
permeabilidade intestinal, medida através do teste da lactulose / manitol, propondo haver uma inter-relação desses dois fatos.
O aumento da permeabilidade da barreira mucosa intestinal pode
permitir que um número exagerado de toxinas e antígenos caia na corrente sanguínea e produzam sensibilização do sistema imune ou doença nos indivíduos. A diminuição da permeabilidade, por outro lado, parece ser uma causa importante de mal-absorção de nutrientes ou carboidratos específicos, gordura e micro-nutrientes, o que estaria relacionado com a desnutrição, retardo no crescimento e várias outras conseqüências clínicas.
A absorção de drogas segue a mesma lógica da absorção de nutrientes, portanto alterações da permeabilidade intestinal têm conseqüência direta na absorção de drogas levando a efeitos terapêuticos e tratamentos inadequados, quer por alcançar níveis subterapêuticos ou pela potencial toxicidade que os diversos fármacos podem determinar.
No caso do tratamento da tuberculose a garantia de concentrações séricas adequadas é fundamental, não apenas para o sucesso terapêutico do caso individual, mas principalmente devido à possibilidade de seleção e de disseminação de mutantes resistentes às drogas antituberculose.