3. PRESENTACIÓ DE L’EDIFICI EXISTENT
3.7. ESTAT DE LES LESIONS
Bioquímicos Controle Agudo SB2 SB3
X±dp
Md (min – max) Md (min – max) X±dp Md (min – max) X±dp Md (min – max) X±dp Glicemia* (mg/dL) 73,1±6,1 73 (65 – 84) - - 60±9,5 61,5 (38-71) 62,0±6,2 61 (53 – 75) AST** (U/dL) - 198±53,6 201 (137 – 290) 127 (101 – 176) 127,5±25,5 111 (110 – 149) 121,1±16,6 ALT*** (U/dL) - 31,2±7,6 33 (18 – 39) 57 (44 59,0±12,6 – 81) 51,0± (44 50,4±6,07 – 59) *Glicemia Anowa p<0,01 Controle/SB2 p>0,05 SB2/SB3
Controle/SB3 **Kruskal-wallis p<0,05Agudo/SB2 p>0,05 SB2/SB3 Agudo/SB3 ***Anowa p<0,01 Agudo/SB2 p>0,05 SB2/SB3 Agudo/SB3 X média Md mediana dp desvio-padrão
34 Ao comparar a média de peso do grupo controle com o grupo SB2, pôde-se observar um aumento de peso significativo (p<0,03). Na comparação do grupo controle com o grupo SB3, também ficou evidente o aumento significativo de peso (p<0,03). Em relação ao tempo de exposição, o ganho ponderal do grupo controle no sétimo dia foi de 13g e ao décimo quarto dia alcançou 15,5g. O grupo SB2 ganhou em 7 dias 19,5g e o grupo SB3 ganhou 27,5g em 14 dias (Tabela 3).
Tabela 3. Comparação do peso de ratos wistars submetidos a diferentes níveis de exposição.
Grupos Peso/Tempo de Exposição
Peso (g)
Inicial Peso (g) 7o dia* 14Peso (g) o dia** (g) ∑
X±dp Md (min – max) Ganho de peso X±dp Md (min – max) Ganho de peso X±dp Md (min – max) Ganho de peso Controle 29,7±1,97 30,5 (26 – 31) - 43,3±2,1 43,5 (40 – 46) 13 41,7±1,0 41 (41 – 43) 2,5 15,5 SB2 31,9±2,2 31 (28 – 35) - 51,2±5,8 50,5 (43 – 60) 19,5 - - 19,5 SB3 37,0±1,6 37 (35 – 40) - - 64,0±9,1 64,5 (51 – 78) 27,5 27,5 *Mann-Whitney p<0,03 Controle – SB2 **Mann-Whitney p<0,03 Controle SB3 X média Md mediana dp desvio-padrão
Ao comparar a média de crescimento do grupo controle com o grupo SB2, ficou evidente um crescimento significativo de 6,5 cm (p<0,05). Na comparação do grupo controle com SB3 foi significativo o aumento de 4,9cm (p<0,05).
Quando avaliado o comprimento dos animais, observou-se no grupo controle, um ganho de 4cm ao sétimo dia e mais 1 cm ao décimo quarto dia, totalizando 5 cm de
35 ganho durante o experimento. No grupo SB2 observou-se um ganho de crescimento de 6,5 cm ao sétimo dia e no grupo SB3 o crescimento ao décimo quarto dia foi de apenas 4,9 cm (Tabela 4).
Tabela 4. Comparação do comprimento dos ratos dos grupos subcrônicos com o controle.
Grupos Comprimento/Tempo de Exposição
Comprimento (cm) Inicial Comprimento (cm) 7o dia* Comprimento (cm) 14 o dia* ∑ (cm) X±dp Md (min – max) Ganho de comprimento (cm) X±dp Md (min – max) Ganho de comprimento (cm) X±dp Md (min – max) Ganho de comprimento (cm) Controle 17,3±0,8 17 (16 – 19) - 20,6±0,7 21 (19,5 – 21,4) 4 21,9±0,5 22 (21,5 – 23) 1 5 SB2 17,6±2,1 17 (16 – 23) - 23,7±1,01 23,5 (22 – 25) 6,5 - - 6,5 SB3 18,8±1,13 19 (17 – 21) - - - 23,7±0,94 23,9 (22 – 25) 4,9 4,9 *Kruscal-Wallis p<0,05 Controle – SB2 **Kruscal-Wallis p<0,05 Controle – SB3 X média Md mediana dp desvio-padrão ∑Soma
36 6. DISCUSSÃO
Este estudo avaliou os efeitos deletérios do MeHg em ratos machos sobre parâmetros de lesão hepática (alanina aminotransferase-ALT e aspartatoaminotransferase-AST) e sobre parâmetros de crescimento (peso e comprimento). Analisou-se ainda a glicemia como fator relacionado ao peso e hormônio do crescimento (GH) relacionado ao crescimento.
Os resultados deste estudo mostraram que uma dose de mercúrio de 25mg/kg de peso foi letal para todos os animais agudamente expostos. A resposta na maioria dos parâmetros avaliados variou entre os grupos intoxicados com 2mg e 3mg de mercúrio por kg de peso. A função hepática mostrou AST alterada, sendo mais grave nos agudos, reduzindo a gravidade no grupo SB2 e SB3. A glicose apresentou-se reduzida na exposição prolongada em relação ao grupo controle.
A exposição subcrônica ao metilmercúrio foi confirmada através da análise do HgT em amostras de pelo dos animais. Verificou-se diferença significativa entre os grupos experimentais em relação ao grupo controle, porém, entre os grupos com exposição prolongada por 7 e 14 dias não houve diferença significativa (p>0,05) sugerindo que as dosagens e o tempo de exposição para os animais não influenciaramna excreção do metilmercúrio, no cabelo. Para demonstrar os efeitos crônicos do MeHg em ratos estudados por Etoet al (2010) estudaram a localização do mercúrio no tecido cerebral, e mostraram que na exposição animal com 5ppm o mercúrio foi detectado um ano a um ano e meio de exposição ao metilmercúrio, confirmando o efeito cumulativo desse composto. No corrente estudo, os animais expostos a 25ppm tiveram êxito letal. Essa dose foi cinco vezes acima que a administrada. Os expostos subcronicamente
37 comdoses menores que 5ppm resistiram ao 7º e 14º dia respectivamente, entretanto, apresentaram alterações enzimáticas sugestivas de lesão hepática.
Na análise dos testes de função hepática entre os animais submetidos a diferentes concentrações de MeHg ficou evidente que a enzima mais afetada foi a AST, cuja alteração foi tanto maior quanto maior foi a dose administrada e menor o tempo de exposição, caracterizando os casos agudos - 25mg/kg, neste estudo. Apesar dos valores estarem elevados nos animais expostos subcronicamente, não houve diferença estatística significativa entre os níveis de ASTdos grupos SB2 e SB3 (p>0,05).Já a ALTmostrou-se dentro dos valores normais para o modelo em estudo, conforme Dantas et al, (2006) que estabeleceram os parâmetros bioquímicos de função hepática no modelo de ratos. Neste estudo, essa enzima não mostrou alteração nos grupos subcronicamente expostos com 2mg/kg e 3mg/kg de metilmercúrio.
De forma geral, em ratos, a ALT pode ser considerada uma enzima indicadora de dano hepático. Está aumentada nas hepatites virais, tóxicas e autoimune. Geralmente, nessas condições a AST acompanha o seu aumento, porém mais lentamente. Melo et
al,(2008) em estudo experimental envolvendo ratos wistar para avaliação de função
hepática em animais expostos a farinha de mandioca demonstraram efeitos sobre a atividade da ALT e não da AST.
De acordo com Silva (2010), na presença de lesão hepática, ambas as enzimas tendem a elevar seus níveis, sendo a ALT mais especifica de lesão hepatocelular. A elevação da AST sem elevação da ALT pode ser resultante de lesão no sistema canalicular/ductos intra-hepáticos, sugerindo uma resposta à exposição prolongada ao metilmercúrio (SILVA, 2010).
38 No modelo de macaco Cebusapella, a dose de mercúrio 1,5mg/kg de peso, durante 120 dias não alterou as enzimas hepáticas em relação ao grupo controle (SILVA, 2011). Pode-se admitir que a lesão hepática causada pelo metilmercúrio depende da dose e do tempo de exposição. Apesar de não haver alterações nas enzimas hepáticas sugerindo ausência de necrose hepatocelular, a autora encontrou lesões degenerativas no fígado de macacos Cebus apela.
As concentrações de glicemia de jejum apresentadas pelos animais subcronicamente expostos, reduziram ao longo do período do experimento em relação aos controles, sugerindo possível efeito do mercúrio sobre a ação da insulina, resposta que foi melhorando com o tempo da exposição subcrônica. Supostamente ocorreu alguma lesão no pâncreas desses animais para justificar a hipoglicemia leve apresentada. Outra hipótese seria a possibilidade de o mercúrio aumentar a sensibilidade dos receptores de insulina para maior captação de glicose pela célula. Os valores de glicemia apresentados pelos animais controles estavam dentro dos valores de referência estabelecidos para este modelo (50 a 135mg/dL) de acordo com Cubas et al, (2007).
Os resultados do presente estudo sugerem que o mercúrio influenciou no peso dos ratos. Embora, os grupos tivessem apresentado diferenças no peso inicial ao experimento com os grupo controle apresentando as menores medidas, pelo ganho de peso corporal verificou-se que o grupo controle aumentou em 7 dias 13 gramas e, em 14 dias aumentou 16,5g, enquanto, o grupo SB2, no mesmo período aumentou 19,5g. O grupo SB3 ganhou no período 27,5g. Em ambos os grupos expostos o ganho de peso foi maior que o do grupo controle.A relação entre ganho de peso e metilmercúrio tem sido pouco avaliado tanto em humanos como em modelo experimental. Em humanos, Karmauset al (2009) estudando a exposição materna ao DDE durante a gravidez verificaram aumento de peso
39 e IMC em mulheres adultas exposta no pré-natal com aumento na freqüência de pessoas com aumento da gordura corporal.
Os animais expostos subcronicamenteganharam peso à medida que prolongou o tempo de exposição. O ganho de peso pode ser explicado por possíveis efeitos do mercúrio na exposição prolongada a baixas concentrações sobre os receptores de insulina. O mercúrio influenciando na resistência insulínica contribuiria para o acúmulo de gordura a partir da transformação do excesso de glicose em triglicérides e consequentemente distribuição da gordura nos tecidos periféricos e no próprio fígado resultando no aumento do peso. Essa premissa pode ser admitida, considerando que neste estudo observou-se uma queda da insulina até o 7º dia e elevação lenta até ao 14º dia, apesar de, não haver diferença significativa entre os dois grupos SB2 e SB3.
Defeitos no metabolismo lipídico são responsáveis por grande parte da patogenicidade da doença hepática gordurosa não alcoólica que pode ocorrer ou por um desequilíbrio entre a ingestão e a queima de energia ou por resistência periférica à insulina, resultando no acúmulo intracelular de lipídios (LEMOS, 2010).
Algumas evidencias em humanos apontam para o efeito xenobiótico de substancias químicas orgânicas(DDT, DDE, metilmercúrio, arsênio, cadmio) estejam associados com o aumento do peso corporal e o índice de massa corporal (IMC)(SONNEMSCHEIN &SOTO, 1998;MESEGNER, PUCHE, CABERO, 2002; KARMAUS et al, 2009). Muitos dos poluentes ambientais se associam a obesidade provavelmente pelo efeito estrogênico, cujos mecanismos incluem: bloqueio de androgênio, uma fraca mimetização estrogênica em mulheres ou indução da aromatase (SONNEMSCHEIN and SOTO, 1998).
40 O comprimento dos animais, apesar da progressão, deixa uma diferença a ser pesquisada, pois os animais expostos por menor período de tempo (7 dias) tiveram ganho de comprimento maior em relação aos expostos por maior período (14 dias). Não há registro na literatura de estudos que tenham analisado o crescimento pondero-estatural de animais experimentais expostos ao mercúrio, tratando-se este de um ensaio pioneiro na investigação dos efeitos da exposição ao metilmercúrio sobre o crescimento e desenvolvimento de animais.
É possível que a duração da exposição para o modelo usado seja curta para evidenciar alterações no crescimento, considerando que em humanos as alterações (atraso) no crescimento estatural é um processo prolongado que pode iniciar desde a fase pré-natal, e, neste estudo a exposição foi pós-natal.
Algumas evidências indicam que a distribuição da dose no tempo pode ter papel determinante nos efeitos da exposição. Uma dose isolada e um pico de exposição como observado no acidente do Iraque pode liberar uma dose aguda para o cérebro que teoricamente deve ser alto suficiente para produzir lesão no SNC. Doses crônicas tais como aquelas resultantes do consumo frequente de pescado devem também acumular suficiente quantidade no tempo para causar lesão (DAVIDSON et al, 2011).
Os níveis de GH foram elevados nos animais com intoxicação aguda e baixos no grupo SB2 (submetido à exposição por 7 dias com 2mg/Kg de mercúrio) em relação ao controle. Destaca-se que o grupo SB2 apresentou um ganho de peso importante, o que pode ser explicado pela ação de IGF-1 influenciando na resistência insulínica.
Tanto o GHRH quanto a somatostatinasão influenciados por vários fatores, dentre eles, a nutrição, atividade física, estresse psicológico, sono adequado. A secreção de GH
41 está diminuída em crianças e adultos obesos e a resposta aos testes provocativos também é prejudicada. Uma explicação para a menor secreção de GH nos animais submetidos a exposição subcronicaseria o “feedback” negativo exercido pela insulina e provavelmente pela leptina sobre a secreção de GH. Especula-se que a leptina sérica poderia diminuir a resposta dos somatotrófos ao GHRH.
O crescimento estatural/comprimento e o peso são medidas utilizadas para avaliar o desenvolvimento. Há indícios que o mercúrioafeta o desenvolvimento estatural de crianças expostas em longo prazo ao mercúrio oriundo da dieta. Outros estudos envolvendo crianças ribeirinhas também com exposição prolongada através do consumo de pescado não observaram tal efeito (MARQUESet al, 2007; SOUZA, 2014).
Os níveis de mercúrio total aumentaram progressivamente com o tempo e aumento da dose. Esses valores de exposição se associaram com um pico de GH no grupo agudo e uma redução acentuada nos grupos subcrônicos. Uma explicação para essa drástica redução pode ter acontecido porque o GH é um hormônio peptídico e o metilmercúrio tem grande afinidade por radicais sulfidrila dos aminoácidos que compõe determinadas moléculas como os hormônios, inativando a função e por vezes a secreção e síntese dessas substâncias.
O comprimento dos animais do grupo controle foi menor em relação aos grupos SB2 E SB3 (p<0,05). Nosgrupos SB2 e SB3, as doses administradas na dieta parecem não ter exercido impacto sobre o crescimento animal, sugerindo que a dose e o tempo de exposição não foram suficientes para perturbarem o crescimento dos animais, entretanto chama atenção o ganho de crescimento maior do grupo controle em relação ao grupo SB3 ao décimo quarto dia. No estudo de Xavier (2011), algo semelhante aconteceu com crianças expostas ao metilmercúrio na Amazônia, um grupo de crianças menores de 10
42 anos com altos níveis de mercúrio total apresentavam desnutrição crônica (déficit de estatura/idade).
Estudos em animais revelaram ainda, que em baixa exposição ao mercúrio pode não ocorrer retardo de desenvolvimento imediato, entretanto pode ocorrer reflexos tardios (RICE, 1996). Em humanos a neurotoxicidadeaparece geralmente anos após a exposição ter iniciada. Linet al (2011) estudando a exposição na vida pré-natal ao cádmio verificaram que esse metal afetou a circunferência do crânio ao nascer e o crescimento estatural das crianças nos três primeiros anos de vida.
43 7. CONCLUSÃO
Os resultados do presente estudo permitem concluir que metilmercúrio nas doses administradas no modelo experimental do rato resultou em grave lesão com êxito letal na dose de 25mg/Kg e promoveu alterações significativas na função hepática, no controle da glicemia e nas concentrações de GH nas doses 2mg/Kg e 3mg/Kg sugerindo a possibilidade dessas alterações influenciarem nos parâmetros de peso e comprimento dos animais.
Como o crescimento linear dos seres vivos é multifatorial, incluindo o fator nutricional, novos estudos adotando períodos mais prolongados de exposição ao metilmercúrio podem demonstrar melhor relação do mercúrio com o comprimento dos animais.
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