Energy balance sheets 1990-2013

A miltefosina surgiu como uma das terapêuticas para o tratamento da LVis em humanos, sendo que previamente tinha interesse como antineoplásico [37,41-44]. Devido aos resultados positivos em humanos, e apesar de alguns efeitos adversos relatados em cães [42], foi estudada a aplicabilidade da miltefosina no tratamento da LCan visceral. Este fármaco é uma molécula simples, muito estável, com boa segurança e alta eficácia. Para além de ser diretamente tóxica para parasitas do género Leishmania, promove a ativação dos macrófagos e aumenta a produção de intermediários reativos e leishmanicidas de azoto e oxigénio [41,42,43]. Adicionalmente, a miltefosina parece interferir no metabolismo dos fosfolípidos e na biossíntese das membranas celulares dos parasitas, resultando em morte celular [45]. Graças à sua atividade direta contra o parasita, parte da sua ação é independente do sistema imunitário do hospedeiro [44,46]. Pela sua facilidade de administração oral em solução, facilmente adicionada aos alimentos [46], e pela sua baixa toxicidade, a miltefosina tem-se afirmado como um fármaco verdadeiramente promissor no tratamento da LCan.

Os únicos efeitos secundários relatados até à data são do foro gastrointestinal, designadamente vómitos [41,45] e diarreia [47]. Mais raros, mas também possíveis, são a anorexia, taquicardia, fadiga, arritmia e agravamento da queratite [45]. A miltefosina é bem tolerada e os seus efeitos secundários não são clinicamente significativos, mesmo em cães com doença renal e/ou hepática, pois mesmo estes consentem o tratamento, não se observando alterações prejudiciais em parâmetros laboratoriais como, por exemplo, nos níveis de creatinina [44,46].

Num estudo, a dose de miltefosina 2 mg/kg por dia, PO, foi administrada a 18 cães, durante 30 dias [42]. A possibilidade de administração por via oral é notável, já que terapêuticas farmacológicas com eficácia semelhante no contro da LCan, como os compostos de antimónio pentavalente, exigem a administração parenteral. Ao 30º dia e todos os meses durante um ano foram recolhidos aspirados dos gânglios linfáticos e amostras sanguíneas e analisados por PCR, de modo a avaliar a eficácia da miltefosina. Após um mês de tratamento verificou-se uma regressão, embora incompleta, da sintomatologia e uma diminuição progressiva do DNA do parasita. Apesar das melhorias, verificou-se um novo aumento do DNA do parasita entre os meses 9 e 12, consistente com uma reincidência da doença [42]. De facto, há uma diminuição progressiva do parasita até aos 6 meses após o tratamento, sendo que este volta a aumentar, também progressivamente, a partir dessa data [41].

A mesma dosagem de miltefosina foi avaliada num outro estudo [45] com 96 cães, durante 28 dias. Os resultados observados foram semelhantes: durante o tratamento houve regressão das manifestações clínicas características da LCan e diminuição dos resultados Leishmania positivos em esfregaços de medula óssea; nos 28 dias seguintes após o fim do tratamento, o

efeito terapêutico manteve-se. Provavelmente, tal facto deve-se ao tempo de meia-vida de cerca de sete dias da miltefosina, ocorrendo acumulação do fármaco no plasma, tendo em conta a sua administração diária repetida [45].

Adicionalmente, após o tratamento com miltefosina há um aumento dos níveis de interferão gama (INF-γ) [41], uma citocina envolvida na imunidade específica. Por este motivo, este interferão poderá vir a ser considerado um marcador para avaliar a eficácia do tratamento ou para prever reincidências pois níveis aumentados comprovam a eficácia, níveis diminuídos sugerem ativação da doença.

Apesar dos resultados favoráveis obtidos em diversos estudos, a monoterapia com miltefosina não é recomendada no tratamento da LCan [41,42] pois não promove uma total cura, nem parasitológica (o que já é recorrente com outros fármacos), nem clínica. No entanto, a combinação deste fármaco com outros de comprovada eficácia contra a LCan, como o alopurinol, tem também sido estudada.

4.6.2. Oleilfosfocolina

A oleilfosfocolina (OIFC) consiste num análogo da miltefosina, tendo maior eficácia que esta após administração oral. Este composto tem uma semivida de cerca de 60 horas em cães saudáveis, bem como uma excelente biodisponibilidade oral [47].

A dose avaliada em cães saudáveis foi de 4 mg/kg, administrada oralmente, numa formulação lipossómica, uma vez por dia. Primeiramente, o regime terapêutico foi administrado a um grupo de cães saudáveis, durante 28 dias, sendo que não se observaram efeitos secundários significativos. Posteriormente, aplicou-se a mesma abordagem num grupo de cães com LCan, desta vez com a duração da terapêutica reduzida para 14 dias, apenas por precaução [47]. O protocolo referido foi aplicado a 8 cães com LCan e os resultados obtidos demonstraram-se promissores: em termos de manifestações clínicas e de recuperação do peso corporal os resultados foram visíveis em todos os animais, com uma marcada redução na frequência e na severidade das lesões dermatológicas, embora após três meses de acompanhamento não se tenha verificado a cura parasitológica dos animais [47]. De facto, após esse tempo, a maioria dos cães apresentou-se PCR positivo para DNA de L. infantum em amostras de medula óssea, o que sugere que os parasitas permanecem em latência neste local [47].

Quanto à toxicidade e efeitos secundários, apenas uma minoria dos animais manifestou ligeiras alterações gastrointestinais, como vómitos e diarreia, não sendo suficientes para considerar a descontinuação do tratamento.

Durante o período de acompanhamento de três meses não se verificaram reincidências, apesar da permanência residual de parasitas na medula óssea [47]. Contudo, é necessário alargar este período, especialmente porque com o análogo miltefosina foi verificado que o

período mais propício a reincidências é 6 meses após o término do tratamento, quando se verifica um pico na carga parasitária [47]. Adicionalmente, são necessários mais estudos com diferentes doses desta molécula, uma vez que a cura parasitológica não foi obtida aplicando o protocolo aqui mencionado. Para além de novos regimes de dosagem, com longos períodos de acompanhamento e amostras mais abrangentes, é também necessário o estudo da combinação de OIFC com alopurinol.