Ao comparar as medianas dos escores dos TOC e ameloblastomas para MMP-9 e -13, não se observou diferença estatisticamente significativa entre os grupos em relação à imunoexpressão dessas proteínas no epitélio das lesões (p=0,382 e p=0,069, respectivamente). Já em relação ao TIMP-1 observou-se diferença estatisticamente significativa entre os grupos de lesões (p=0,003), onde analisou-se uma maior participação do TIMP-1 no epitélio dos ameloblastomas (Tabela 2).
Tabela 2. Grupo de tumor, tamanho da amostra, mediana, quartis 25 e 75, média dos postos, soma dos
postos e significância estatística para os escores de imunoexpressão de MMP-9, MMP-13 e TIMP-1 no epitélio. Natal, RN – 2014.
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN.
Legenda: TOC, tumor odontogênico ceratocístico; Amelo, ameloblastoma. (+): Teste Mann-Whitney.
* Diferença significante a 5,0%.
** Não foi possível a realização dos testes pois não houve variabilidade da amostra.
0 0 0 0 0 5 0 5 0 0 0 0 15 20 47,37 15 0 0 85 75 52,63 85 100 95 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
TOC Amelo TOC Amelo TOC Amelo
MMP-9 MMP-13 TIMP-1
Escore 0 Escore 1 Escore 2 Escore 3
Grupo n Mediana Q25-Q75 Média dos
postos Soma dos Postos U p (+) MMP-9 TOC 20 3,00 3,00 – 3,00 21,50 430,00 180,00 0,382 Amelo 20 3,00 3,00 – 3,00 19,50 390,00 MMP-13 TOC 19 3,00 2,00 – 3,00 17,87 339,50 149,50 0,069 Amelo 20 3,00 3,00 – 3,00 22,03 440,50 TIMP-1 TOC 19 3,00 2,00 – 3,00 ** Amelo 20 3,00 3,00 – 3,00
A análise da mediana dos escores de expressão da MMP-13 por meio do teste não- paramétrico de Mann-Whitney, demonstrou diferença estatisticamente significativa entre os grupos de lesões no mesênquima tumoral (p=0,031), em que a maior concentração de MMP-13 foi observada no mesênquima dos ameloblastomas. Além disso, foi observada ausência de diferença estatisticamente significativa para os marcadores MMP-9 e TIMP-1 entre os dois grupos de lesão (Tabela 3).
Tabela 3. Grupo de tumor, tamanho da amostra, mediana, quartis 25 e 75, média dos postos, soma dos
postos e significância estatística para os escores de imunoexpressão de MMP-9, MMP-13 e TIMP-1 no mesênquima dos TOCs e Ameloblastomas. Natal, RN – 2014.
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN.
Legenda: TOC, tumor odontogênico ceratocístico; Amelo, ameloblastoma. (+): Teste Mann-Whitney.
*Diferença significante a 5,0%.
** Não foi possível a realização dos testes pois não houve variabilidade da amostra.
Ao avaliar a razão entre os escores de imunomarcação de TIMP-1 e MMP-9 no epitélio dos TOCs, a fim de se investigar expressão predominante de alguma dessas proteínas, não se observou diferença significante (p=0,096). Já nos ameloblastomas constatou-se diferença estatisticamente significativa (p=0,046), onde a maioria dos casos (80%) apresentou similaridade de escores (Tabela 4).
Quando foi considerada a razão entre os escores de expressão de TIMP-1 e MMP-9 no mesênquima dos TOCs e dos ameloblastomas, não demonstrou-se diferença estatística significante (p=0,083 e p=0,408, respectivamente), uma vez que em ambas as lesões a maioria dos casos mostrou escores iguais para TIMP-1 e MMP-9 (Tabela 4).
Tabela 4. Distribuição dos casos em relação aos postos de escores de imunomarcação para o TIMP-1 e
MMP-9 no epitélio e no mesênquima dos TOCs e Ameloblastomas. Natal, RN – 2014.
Grupo n Mediana Q25-Q75 Média dos
postos Soma dos Postos U p (+) MMP-9 TOC 20 3,00 3,00 – 3,00 21,58 431,50 178,50 0,403 Amelo 20 3,00 2,75 – 3,00 19,43 388,50 MMP-13 TOC 19 2,00 2,00 – 3,00 16,76 318,50 128,50 0,031* Amelo 20 3,00 3,00 – 3,00 23,08 461,50 TIMP-1 TOC 19 3,00 3,00 – 3,00 ** Amelo 20 3,00 3,00 – 3,00
Tecido Lesão TIMP-1<MMP-9 TIMP-1>MMP-9 TIMP-1=MMP-9 p(+)
Epitélio TOC 7 (36,84%) 2 (10,53%) 10 (52,63%) 0,096
Amelo 0 (0,00%) 4 (20,00%) 16 (80,00%) 0,046*
Mesênquima TOC 0 (0,00%) 3 (15,79%) 16 (84,21%) 0,083
Amelo 1 (5,00%) 4 (20,00%) 15 (75,00%) 0,408 Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN.
Legenda: TOC, tumor odontogênico ceratocístico; Amelo, ameloblastoma. (+): Teste Mann-Whitney.
A avaliação da razão entre os escores de imunomarcação do TIMP-1 e da MMP-13 no epitélio dos TOCs, assim como no epitélio dos ameloblastomas, revelou não existir diferença estatisticamente significativa (p=0,480; p=0,317), sendo observado que 57,89% dos casos de TOC e 95,00% dos ameloblastomas apresentaram similaridade de escores (Tabela 5).
O cálculo da razão entre os escores de imunomarcação do TIMP-1 e MMP-13 no mesênquima dos TOC, mostrou diferença estatisticamente significativa (p=0,003), onde 52,63% dos TOC exibiram similaridade de escores. Com relação aos ameloblastomas, 80% dos casos exibiram similaridade de escores para a expressão de TIMP-1=MMP-13, no entanto este resultado não exibiu significância estatística (p=0,705) (Tabela 5).
Tabela 5. Distribuição dos casos em relação aos postos de escores de imunomarcação para o TIMP-1 e
MMP-13 no epitélio e no mesênquima dos TOC e Ameloblastomas. Natal, RN – 2014.
Fonte: Programa de Pós-Graduação em Patologia Oral/UFRN.
Legenda: TOC, tumor odontogênico ceratocístico; Amelo, ameloblastoma. (+): Teste Wilcoxon.
*Diferença significante a 5,0%.
Tecido Lesão TIMP-1<MMP-13 TIMP-1>MMP-13 TIMP-1 = MMP-13 p(+)
Epitélio TOC 5 (26,31%) 3 (15,79%) 11 (57,89%) 0,480
Amelo 0 (0,00%) 1 (5,00%) 19 (95,00%) 0,317
Mesênquima TOC 0 (0,00%) 9 (47,37%) 10 (52,63%) 0,003
*
6 DISCUSSÃO
O ameloblastoma e o tumor odontogênico ceratocístico (TOC) são lesões que, em virtude de seu comportamento biológico potencialmente agressivo, alto poder de destruição local e taxas relativamente elevadas de recidiva, representam alvos de diversos estudos em torno das possíveis razões para esse desfecho.
Nesse contexto, muitos autores investigam, através da técnica de imuno-histoquímica, os possíveis mecanismos que justifiquem o comportamento biológico expansivo e infiltrativo local dessas lesões, principalmente do ameloblastoma. Estudos têm demonstrado que tais lesões apresentam maior expressão de fatores de crescimento que outras lesões de natureza odontogênica tais como EGF e TGF-α (SIQUEIRA et al., 2010). Kubota e Shirasuna (2007) investigaram o papel exercido pela IL-1 em favorecer o crescimento lesional. A função da
endoglina (CD105) e o aumento da angiogênese e do fator nuclear κB também foram alvos de
estudos como possíveis razões para esse distinto comportamento (SANTOS et al., 2011), bem como o papel do RANKL no processo de reabsorção óssea (QIAN; HUANG, 2010). Outros estudos mostraram, ainda, que estes tumores apresentam alterações na expressão de genes supressores de tumor (p53) e de proteínas reguladoras do ciclo celular, tais como a MDM2, p14ARF e Ki-67 (SHEAR, 2002; MEER et al., 2003; KUMAMOTO et al., 2004, KICHI et al., 2005). Proteínas anti-apoptóticas (bcl-2) e possíveis alterações nas moléculas de adesão (α2β1,
α3β1 e α5β1) presentes nesses tumores também foram objetos de estudos (KICHI et al., 2005;
ANDRADE et al., 2008).
Em adição, sugere-se que interações intermoleculares entre as células tumorais e a MEC circundante contribuem para o comportamento biológico distinto dos tumores antes citados e as demais lesões odontogênicas, influenciando seu crescimento, infiltração local e agressividade. Estudos têm mostrado que a expressão das MMPs tem sido encontrada em níveis elevados nos ameloblastomas e TOCs quando comparados a outras lesões também de origem odontogênica, porém com curso clínico mais indolente (LEONARDI et al., 2010; QIAN; HUANG, 2010; HENRIQUES et al., 2011; SANTOS et al., 2011; RIBEIRO et al., 2012; ANNE et al., 2013). Face ao exposto, o presente estudo se propôs a analisar a imunoexpressão das MMP-9 e -13 e seu inibidor tecidual intrínseco, o TIMP-1, em uma série de casos de ameloblastomas e TOC a fim de contribuir para uma maior compreensão da participação dessas proteínas no desenvolvimento e comportamento biológico dessas lesões.
A análise da imunomarcação dessas proteínas foi realizada no componente epitelial e mesenquimal de uma série de casos de ameloblastomas sólidos e TOCs e demonstrou níveis
marcadamente expressos em todos os casos. A expressão da MMP-9 no componente epitelial dos TOCs e ameloblastomas demonstrou elevados índices de imunorreatividade, com predominância do escore 3 em 90% e 80% dos casos, respectivamente, corroborando a ideia de que níveis elevados destas proteinases estão presentes no parênquima de lesões consideradas agressivas. Estudos anteriores sobre a expressão da MMP-9 no epitélio de TOCs, ameloblastomas, cistos radiculares (CR) e cistos dentígeros (CD) (QIAN; HUANG, 2010; HENRIQUES et al., 2011; SANTOS et al., 2011; ANNE et al., 2013), tumores odontogênicos císticos calcificantes (TOCC) (SIQUEIRA et al., 2009; RIBEIRO et al., 2012) e tumor odontogênico adenomatóide (TOA) (RIBEIRO et al., 2009) demonstraram percentuais médios de células imunopositivas elevados. Estes achados sugerem que o crescimento dessas lesões é influenciado pela alta produção de MMPs.
Resultados semelhantes aos da presente pesquisa foram observados em estudos prévios. De acordo com o estudo de Henriques et al. (2011), uma expressão mais elevada de MMP-9 foi encontrada no epitélio dos TOCs e ameloblastomas, quando comparados à expressão em CD e CR. Sendo esta metaloproteinase responsável pela degradação do colágeno tipo IV, o principal componente da membrana basal, estes autores sugerem que esse fato pode contribuir para os comportamentos biológicos distintamente mais agressivos das duas primeiras lesões quando comparadas ao CD e CR.
Santos et al. (2011) encontraram uma maior expressão de MMP-9 nas células epiteliais em 90% dos casos de TOCs em relação aos casos de CD e CR, demonstrando uma maior participação desta MMP nos TOCs do que nas outras lesões odontogênicas.Este resultado é compatível com o nosso estudo, onde níveis elevados de MMP-9 também foram encontrados no tecido epitelial dos casos de TOCs. Concordando com nosso estudo, Ribeiro et al. (2012) observaram uma forte expressão da MMP-9 no epitélio dos TOCs presentes em mais de 60% das células.
A imunomarcação marcante da MMP-9 nas lesões avaliadas sugere sua participação na degradação da MEC circundante, favorecendo o crescimento e expansão desses tumores, refletindo no comportamento biológico distinto dessas lesões.
No tocante à expressão de MMP-13 nos tumores odontogênicos, poucos estudos são encontrados na literatura, porém seu papel na progressão de outros tumores tem sido bastante relatado, tais como em câncer de cabeça e pescoço, de mama, gástrico, condrossarcoma, coloretal e carcinomas vulvares (FREIJE et al., 1994; JOHANSSON et al., 1997; JOHANSSON et al., 1999; PENDÁS et al., 2000; DEL CASAR LIZCANO et al., 2003; KRECICKI et al.,
2003; CULHACI et al., 2004; ROEB et al., 2004; CORTE et al., 2005; LUUKKAA et al., 2006; KUDO et al., 2012).
Leonardi et al. (2010) compararam a expressão da MMP-13 nos TOCs esporádicos e naqueles associados à síndrome do carcinoma nevóide de células basais (SCNCB) e, encontraram uma maior expressão de MMP-13 no epitélio dos casos sindrômicos quando comparados aos esporádicos, concluindo que a elevada expressão nos casos sindrômicos contribui para a maior agressividade destes tumores nesse caso em específico.
No entanto, os TOCs esporádicos, embora considerados menos agressivos que os sindrômicos, exibiram marcante imunoexpressão da MMP-13. Esses resultados são condizentes aos casos de TOCs que utilizamos em nosso estudo (também esporádicos), onde encontramos uma expressão elevada da MMP-13 no epitélio (escore 3) na grande maioria dos casos, sugerindo a participação desta proteína no parênquima tumoral.
Resultados semelhantes aos encontrados em nossa amostra estão descritos no trabalho de Wahlgren et al. (2003). Estes autores também observaram níveis elevados de expressão da MMP-13 no epitélio dos TOCs, onde 89% de seus 20 casos mostraram positividade elevada para esta proteína, sendo observada a presença de imunorreação também na zona de membrana basal. Adicionalmente, através da técnica de hibridização in situ, estes autores encontraram a presença de mRNA MMP-13 em 100% dos casos nas células epiteliais, sugerindo que a presença da MMP-13 no epitélio participa na regulação da proliferação celular focal, maturação e migração dessas células através do tecido conjuntivo circunjacente.
No que concerne à expressão da MMP-13 em ameloblastomas, ao avaliarmos o percentual dos escores de células imunorreativas no epitélio, encontramos sua presença em todos os casos da amostra analisada, com 95% dos casos demonstrando uma forte imunoexpressão (escore 3). Resultados semelhantes foram encontrados por Santos (2013), o qual pesquisou sobre a participação desta MMP em lesões odontogênicas epiteliais e confirmou a presença de uma forte expressão nas células de ameloblastomas sólidos.
Acreditamos que a agressividade dessas lesões não se deve apenas ao comportamento e proliferação do componente epitelial, mas também ao tecido conjuntivo adjacente, que contribui para o crescimento e poder infiltrativo desses tumores, embasado em pesquisas como as de Siqueira et al. (2009) que demonstraram a positividade para MMP-9 nas células do estroma lesional em mais de 75% dos casos de ameloblastomas e de Henriques et al. (2011) que encontraram um alta imunorreatividade para MMP-9 no mesênquima em 70% dos casos de ameloblastomas.
Sendo assim, ao analisarmos a imunoexpressão das MMPs no mesênquima lesional, no que diz respeito à MMP-9, a maioria dos TOCs (85%) e dos ameloblastomas (75%) demonstraram imunorreatividade para esta proteína em mais de 76% das células (escore 3).
A presença da MMP-9 no mesênquima dos TOCs também foi reportada por Santos et al. (2011), no entanto uma expressão elevada dessa MMP foi observada em apenas 45% dos casos, apresentando, a maioria dos casos, uma imunorreação de fraca a moderada. Esses resultados diferem dos encontrados em nossa pesquisa, já que foi observada escore 3 de expressão da MMP-9 em 85% dos casos. Nos estudos supracitados, os autores consideraram imunoexpressão forte para aqueles casos que apresentaram imunomarcação em mais de 50% das células.
Vale destacar, ainda, que os percentuais de expressão da MMP-9 no mesênquima dos TOCs foram bastante próximos aos constatados no epitélio. Estes achados denotam a expressão significativa da MMP-9 no componente mesenquimal dos TOCs, confirmando o envolvimento dessa proteína no estroma tumoral na modulação do processo de reabsorção óssea associada a essas lesões.
No presente trabalho, a expressão da MMP-13 no mesênquima foi observada em mais de 76% das células (escore 3), em 52,63% dos casos de TOC, tendo uma participação de maior destaque nos ameloblastomas, já que a maioria dos casos de nossa amostra (85%) revelou predomínio de escore 3 de expressão. Adicionalmente, quando comparamos a expressão da MMP-13 com a da MMP-9 no mesênquima dos ameloblastomas, constatamos, igualmente, a maior participação da MMP-13.
Em relação à expressão da MMP-13 em mesênquima dos TOCs, no estudo de Leonardi et al. (2010) observou-se predominância da expressão dessa MMP no mesênquima dos TOCs associados à SCNCB, enquanto nos tumores não-sindrômicos, a imunoexpressão da MMP-13 se mostrou quase ausente, diferente do que observamos no presente trabalho, em que a grande maioria dos casos de TOCs (esporádicos) revelou expressão elevada da MMP-13 no mesênquima. Diferenças entre as metodologias de classificação de escore de porcentagem de imunomarcação empregadas no presente estudo com as utilizadas por estes autores, uma vez que eles classificaram como expressão forte aqueles casos em que a imunorreação foi observada em mais de 50% das células, podem justificar essas discrepâncias. Contudo, para estes autores, o comportamento biológico destas lesões está relacionado não só ao tecido epitelial, mas também ao tecido mesenquimal, afirmando que os TOCs, especialmente os sindrômicos, podem ocorrer devido à persistência dos fatores moleculares que promovem a MMP-13, inferindo ser
esta proteína o principal mediador de destruição óssea nesses tumores. Wahlgren et al. (2003) também concordam que o mesênquima da lesão pode influenciar no seu comportamento biológico, tendo confirmada a presença significativa de expressão de MMP-13 nas células do mesênquima adjacente (fibroblastos e células plasmáticas).
O crescimento e expansão tumoral é um processo em que as células neoplásicas destroem e infiltram a MEC circunjacente, onde sua degradação se dá pela ação das MMPs, que sofrem modulação pela secreção endógena de seus inibidores, os TIMPs. Segundo Qian e Huang (2010), o processo de reabsorção óssea pode ser inibida pelo TIMP-1.
No presente trabalho, ao avaliarmos a expressão do TIMP-1, observamos uma participação marcadamente expressa em ambas as lesões, não existindo diferenças entre a expressão dela associada às de MMP-9 e -13. No epitélio dos TOCs observou-se escore 3 de expressão para TIMP-1 em 63,2% dos casos, enquanto no epitélio dos ameloblastomas o escore 3 foi verificado em 100% dos casos.
Uma vez sabido que as MMPs podem ter sua ação diminuída na presença de seus inibidores, como os TIMPs, buscamos analisar a razão entre esses marcadores, visando identificar qual estímulo predominava, ou seja, constatar se a ação inibitória do TIMP-1 sobrepunha-se aos estímulos destrutivos das MMPs. Dessa forma, observou-se que a razão de imunomarcação entre o TIMP-1 e a MMP-9 no epitélio, tanto dos TOCs quanto dos ameloblastomas, revelou similaridade de expressão na maioria dos casos, isto é, em poucos casos foi observada uma expressão superior de uma proteína em relação à outra.
Ao analisarmos o epitélio dos TOCs, expressão similar entre essas duas proteínas (TIMP-1=MMP-9) foi observada em 52,63% dos casos, estando a expressão da MMP-9 superior ao TIMP-1 em apenas 36,8% dos casos.
Nossos resultados contrastam ao observado no estudo de Ribeiro et al. (2012) em que foi pesquisada a expressão de MMPs e TIMPs no epitélio dos TOC e TOCC, sendo observado que a MMP-9 se mostrou presente em mais de 60% das células epiteliais, enquanto a expressão de TIMP-1 foi verificada em menos de 20% dessas células. Esses autores estudaram, ainda, a expressão do TIMP-2 nessas lesões e, observaram uma participação superior desta proteína comparado ao TIMP-1, estando o TIMP-2 presente igualmente à MMP-9. A expressão das MMP-2, -9 e TIMP-1, -2 foi vista em menos de 40% das células de TOCC, concluindo que o comportamento clínico dos TOC pode ser influenciado por proteínas específicas, devido à grande participação da MMP-9 e TIMP-2 nos mecanismos moleculares e, consequentemente, no comportamento biológico dos TOCs (RIBEIRO et al., 2012).
Siqueira et al. (2010), ao pesquisarem sobre o papel regulador das MMPs e TIMPs no comportamento biológico dos ameloblastomas, observaram uma imunoexpressão de TIMP-1 em menos de 60% das células epiteliais, enquanto o TIMP-2 foi encontrado em mais de 90% das células. Esses autores observaram que a expressão do TIMP-2 acompanhou a expressão da MMP-9 no parênquima tumoral. Nossos resultados contrastam a estes achados, uma vez que uma expressão similar de TIMP-1 e MMP-9 foi constatada no epitélio dos ameloblastomas (80%).
Ao avaliarmos a expressão do TIMP-1 e MMP-9 no mesênquima tumoral das lesões que compõem nossa amostra, similaridade de expressão foi observada na grande maioria dos casos de TOC e ameloblastomas (TIMP-1=MMP-9 em 84,21% e 75% dos casos respectivamente). Siqueira et al. (2010) relataram que a expressão do TIMP-1 foi observada no mesênquima em menos de 40% dos casos de ameloblastomas, enquanto uma maior participação do TIMP-2 foi demonstrada (>80%), sendo essa expressão similar à da MMP-9 (>80%). Estes autores sugerem, no entanto, que o TIMP-2, associado aos fatores de crescimento EGF e TGF-
α, agem juntos na regulação da proliferação dos ameloblastomas, e assumem que um receptor
comum está envolvido nestes processos, tal como o EGFR.
De forma semelhante ao que foi observado entre as expressões do TIMP-1 e MMP-9, constatamos, ao avaliar a razão de imunoexpressão da MMP-13 e do TIMP-1, independência de imunoexpressão entre estas proteínas tanto no epitélio quanto no mesênquima das lesões estudadas. A maioria dos casos apresentou similaridade entre a razão dos escores de imunoexpressão, sugerindo forte participação destas proteínas no processo de remodelação da MEC, reabsorção óssea e crescimento dos tumores. Esta relação nos leva a sugerir que a expressão das MMPs ocorre por mecanismos independentes do envolvimento da produção de TIMP-1.
Os TIMPs são originalmente caracterizados pela habilidade de inibir a atividade das MMPs, porém evidências recentes indicam que eles possuem efeitos biológicos adicionais, tais como regulação do crescimento celular, migração e apoptose (STETLER-STEVENSON, 2008; SIQUEIRA et al., 2010).
No entanto, opiniões divididas em relação ao papel estabelecido das MMPs e TIMPs enquanto principais moduladores da degradação da MEC e reabsorção óssea são encontradas na literatura. Fuller, Kirsten e Chambers (2007) e Qian e Huang (2010) acreditam que a MMP- 9 pode não ser uma das principais proteases na atividade osteoclástica em ameloblastomas. Qian e Huang (2010) estudaram a MMP-9 in vitro em coculturas de células de ameloblastomas
e osteoclastos, avaliando também a participação do RANKL e verificaram maior participação desta última proteína, enquanto que a MMP-9 pareceu não participar da degradação da MEC causada pelo ameloblastoma, ou pelo menos, não foi a principal protease. Além disso, o TIMP- 1 não mostrou efeito inibitório significativo na reabsorção óssea causada pelos osteoclastos. Esse achado pode justificar, em parte, nossos resultados, que indicaram forte expressão do TIMP-1 e das MMPs de maneira similar nos tumores estudados, mesmo sabendo-se do elevado poder de destruição local verificado por extensas áreas de reabsorção óssea que eles apresentam em sua evolução. Porém, é importante ressaltar que a metodologia aplicada por esses autores foi diferente da nossa, uma vez que estudos in vitro nem sempre reproduzem as características do microambiente tumoral no hospedeiro humano.
Nesse contexto, estudos apontam que outras células, tais como os miofibroblastos sejam importantes na secreção da MMP-13 (LEDERLE et al., 2010) e em sua ativação (NIELSEN et al., 2001; NIELSEN et al., 2008; SHI, WANG, TARBELL, 2011). Outras células como as endoteliais, fibroblastos, osteoblastos e condrócitos também podem induzir a expressão da MMP-13 (AQUINO et al., 2009). Adicionalmente, Santos (2013) confirmou a presença e participação da produção da MMP-13 pelas células endoteliais e pelos fibroblastos no comportamento biológico de lesões odontogênicas epiteliais, ora observadas marcadamente expressa não só pela MMP-13, mas também pela MMP-9 e TIMP-1 nos casos estudados neste trabalho.
Os resultados obtidos no presente estudo revelaram que as MMP-9 e -13 e os TIMPs são proteínas que se mostram marcadamente presentes tanto no epitélio quanto no mesênquima dos TOCs e ameloblastomas. Estes resultados, associados aos achados na literatura pertinente em relação a outras lesões odontogênicas, suportam a ideia da importante participação dessas proteínas nos processos de degradação da MEC, reabsorção óssea e progressão tumoral com repercussão no comportamento biológico considerado mais agressivo e infiltrativo dessas