invasivas ocorridas em receptores de transplante hepático.(48)
As infecções por Candida são geralmente derivadas da flora endógena. Condições que predispõem a colonização ou supercrescimento nos tratos biliar, gastrointestinal e gênito-urinário podem facilitar a ocorrência de fungemia e disseminação, especialmente se há lesão de mucosa, sangramento ou manipulação cirúrgica. A frequência de isolados de Candida não albicans tem aumentado. Possíveis explicações para essa tendência incluem o uso indiscriminado de fluconazol nos períodos pré e pós-transplante, hospitalização prolongada pré-transplante e uso de antibióticos de largo espectro.(6) No presente estudo, 38,5% dos pacientes fizeram uso de algum antifúngico empiricamente, 67,6% receberam antibioticoterapia de largo espectro e cerca de 10% estiveram internados em UTI antes do transplante.
Quando comparamos a incidência de aspergilose e criptococose observadas no transplante hepático e no transplante renal, observamos uma inversão de taxas. A incidência de aspergilose no transplante renal é inferior (0 a 26%) a da criptococose (0 a 39%), ao contrário do que ocorre no transplante hepático.(6) O principal fator associado à ocorrência de criptococose pós-transplante é o regime imunossupressor, em especial o uso de corticosteroide, utilizado para prevenção de rejeição do enxerto.(49, 50) Diferentemente dos receptores de transplante renal, nas fases mais
tardias pós-transplante, período em que a criptococose tem maior incidência, os receptores de transplante hepático com boa evolução já não estão em uso de corticosteroide ou estão recebendo doses baixas do mesmo. De forma contrária, nos momentos que cercam o transplante, os receptores de transplante hepático encontram- se em um estado de imunossupressão relativamente maior do que os receptores renais, em função de suas condições clínicas em geral mais graves, da doença de base e das características do pós-operatório, inerentes ao tipo de cirurgia a que foram submetidos, predispondo-os a ocorrência de aspergilose invasiva. Outro fator que pode justificar essa diferença de incidências é a maior sobrevida do receptor de transplante renal, em comparação com o receptor de transplante hepático, permitindo que o transplantado renal apresente complicações mais tardias, lembrando que a média de ocorrência de criptococose é de dois anos pós-transplante.(47)
Interessante notar que quase todos os episódios de aspergilose invasiva (seis dos sete casos) observados durante o estudo ocorreram no período precoce. Em geral,
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os pacientes que desenvolveram aspergilose invasiva apresentavam-se mais imunossuprimidos, em função de ter sido submetidos a hemodiálise, retransplante ou apresentado episódios de rejeição. Entre os seis casos de aspergilose precoce observados, cinco apresentaram insuficiência renal aguda após o transplante e quatro foram submetidos a hemodiálise. Uso de antibioticoterapia de largo espectro e ventilação mecânica também estiveram presentes em cinco dos seis pacientes. A maioria (quatro dos seis pacientes) utilizou tacrolimus como droga imunossupressora após o transplante. Outras características observadas: infecção por CMV, retransplante e rejeição presentes em três dos seis casos. Antigenemia para Aspergillus foi realizada em um único paciente e resultou positiva.
Outro ponto a ser considerado é o fato de que, em 2005, o centro transplantador onde foi realizado o estudo iniciou uma obra de expansão, com o objetivo de ampliar o número de leitos de 489 para 720, o que mostra que fatores ambientais também podem ter contribuído para a ocorrência aspergilose invasiva precoce, ainda que em menor escala.
O único paciente que desenvolveu aspergilose invasiva tardia apresentou características similares àquelas apresentadas pelos pacientes que desenvolveram aspergilose invasiva precoce: necessidade de hemodiálise e ventilação mecânica, infecção por CMV, uso de tacrolimus como imunossupressor e de antibioticoterapia de largo espectro. Todos os pacientes que desenvolveram aspergilose invasiva durante o estudo apresentaram acometimento pulmonar exclusivamente.
A época de maior incidência de aspergilose invasiva após o transplante hepático ainda parece ser controversa na literatura, entretanto a maioria dos estudos aponta para uma ocorrência mais precoce. Essa tendência pode estar relacionada à melhoria dos métodos diagnósticos, à evolução da curva de aprendizado médico, levando à suspeição do diagnóstico mais precocemente e também à instituição do MELD, no Brasil, como critério para priorização do transplante, fazendo com que sejam transplantados pacientes clinicamente mais graves, apresentando mais fatores de risco.
Patel et al em um estudo publicado em 1996, para avaliar os fatores de risco para a ocorrência de infecção fúngica em 405 receptores de transplante hepático, observaram que a mediana de ocorrência de aspergilose invasiva foi de 31 dias.(10)
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Já Patterson, em uma revisão também mais antiga sobre a epidemiologia das infecções fúngicas no transplante de órgãos sólidos, descreve a incidência dos agentes etiológicos em diferentes períodos pós-transplante: no período inicial (0-30 dias pós- transplante) predominam as mesmas infecções observadas em pacientes não imunossuprimidos, sendo as espécies de Candida os principais patógenos nesse cenário. Em geral, essas infecções são nosocomiais, de origem endógena e surgem como complicação em pacientes com múltiplos fatores de risco, como uso de antibioticoterapia de largo espectro por tempo prolongado, uso de cateter central ou submetidos a hemodiálise. Segundo o mesmo autor, o período intermediário (30-180 dias pós-transplante) seria a época de maior incidência de infecções fúngicas. Neste período, as espécies de Candida ainda constituiriam os principais agentes etiológicos, mas os fungos filamentosos, principalmente o Aspergillus, se tornariam um problema. Já no período tardio (mais de 180 dias pós-transplante), a incidência de infecções fúngicas estaria relacionada com a presença de complicações, mantendo-se o risco para as infecções por fungos filamentosos, mas com risco aumentado para a ocorrência de micoses endêmicas, como a histoplasmose e para a ocorrência de criptococose.(7)
Corroborando a revisão de Patterson, Fortun et al em um estudo para avaliar fatores de risco associados a ocorrência de aspergilose invasiva no transplante hepático, observaram que 54% dos pacientes (7 de 13 pacientes) apresentaram a infecção após 100 dias do transplante. Os autores ainda reportaram o retransplante, a necessidade de hemodiálise após o transplante e antigenemia positiva para Aspergillus como fatores de risco para a ocorrência de aspergilose invasiva, na análise multivariada.(51)
Posteriormente, Singh et al compararam a incidência e desfecho de aspergilose invasiva entre duas coortes de receptores de transplante hepático temporalmente distintas: uma coorte precoce que incluiu pacientes transplantados entre 1990 e 1995 e uma coorte tardia que incluiu pacientes transplantados entre 1998 e 2001. Apesar de ter sido observada uma tendência para a maior ocorrência de aspergilose invasiva tardia no decorrer dos anos, 63% dos casos de aspergilose invasiva aconteceram antes de 90 dias após o transplante, quando as duas coortes foram analisadas juntas. Os pacientes com aspergilose invasiva precoce tiveram maior tendência a estar
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internados em UTI na ocasião do diagnóstico e a apresentar envolvimento do Sistema Nervoso Central.(52)
Em seguida, outro estudo de revisão destacou que 60% dos episódios de aspergilose invasiva no transplante hepático são diagnosticados nos primeiros 30 dias pós-transplante e 80% são diagnosticados com menos de 90 dias após o procedimento. Em geral, a infecção por Aspergillus no primeiro mês pós-transplante estaria relacionada com a falência ou disfunção do enxerto, insuficiência hepática aguda e rejeição.(6)
Mais recentemente, Gavalda et al, em um estudo retrospectivo para avaliação de fatores de risco para a ocorrência de aspergilose invasiva no transplante de órgãos sólidos, observaram que 57% dos casos de aspergilose invasiva ocorreram em até 90 dias após o transplante hepático (precoce), sendo que 33, 7% ocorreram em até 30 dias. Os autores fizeram a hipótese de que existam diferentes fatores de risco para a ocorrência de aspergilose invasiva precoce e para a ocorrência de aspergilose invasiva tardia. Como fatores de risco para a ocorrência de aspergilose invasiva precoce foram identificados: período pós-operatório complicado, infecções bacterianas de repetição ou doença por CMV, insuficiência renal ou necessidade de hemodiálise. Já para a ocorrência de aspergilose invasiva tardia os seguintes fatores de risco foram encontrados: idade avançada, imunossupressão acentuada secundária à rejeição ou disfunção crônica do enxerto e insuficiência renal pós-transplante. Especificamente em relação ao transplante hepático, os autores referiram insuficiência renal e especialmente hemodiálise como fatores de risco associados à ocorrência de aspergilose invasiva.(53)
Em relação às práticas de profilaxia antifúngica, houve uma tendência em não realizá-la. Apenas 138 pacientes foram submetidos a alguma forma de profilaxia sistêmica, e observou-se esquemas de profilaxia diferentes entre os pacientes transplantados. Em geral, os pacientes considerados de alto risco para a ocorrência de infecções fúngicas foram bem identificados e, para esses foi administrado fluconazol na dose de 200 mg diariamente ou anfotericina B. Entretanto, entre os pacientes de baixo risco ou de risco intermediário observou-se uma heterogeneidade de condutas, que variou entre não administrar profilaxia antifúngica sistêmica ou fazê-la com fluconazol em doses baixas de 100 mg ou 50 mg diariamente.
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Singh et al em um estudo de vigilância em 67 centros que realizam transplante de fígado nos Estados Unidos, observaram que 91% deles administravam profilaxia antifúngica em seus pacientes. Destes, 16 faziam profilaxia universal e 43 faziam profilaxia direcionada, para pacientes de alto risco. Entre os centros que faziam profilaxia universal, esta foi direcionada contra as espécies de Candida em 88% e, 86% destes locais utilizaram fluconazol para esse fim. As três drogas ou classes de drogas mais utilizadas entre os centros que direcionavam a profilaxia contra fungos filamentosos foram equinocandinas (37,5%), anfotericina B lipídica (25%) e voriconazol ou itraconazol (12,5%). Os centros participantes reportaram durações diversas da profilaxia, variando de três dias a seis meses, porém alguns centros condicionaram a duração do antifúngico profilático à redução da imunossupressão ou à permanência em unidade de terapia intensiva ou ao uso de antimicrobianos. Entre os 43 centros que faziam profilaxia direcionada para pacientes de alto risco, 65% direcionavam a profilaxia contra as espécies de Candida e contras espécies de Candida e contra fungos filamentosos em 26%. As drogas com atividade contra fungos filamentosos mais utilizadas foram as equinocandinas, voriconazol e as preparações lipídicas de anfotericina B. Da mesma forma, os centros que faziam profilaxia direcionada para pacientes de alto risco referiram durações diversas, que variaram de cinco dias a três meses ou durante a internação em unidade de terapia intensiva, ou ainda, enquanto o fator de risco estivesse presente. Os fatores de risco reportados como importantes foram: retransplante, necessidade de hemodiálise, reoperação, insuficiência hepática fulminante, colonização por Candida, internação prolongada em UTI ou necessidade de ventilação mecânica, transfusão de grande quantidade de hemoderivados a administração de depletores de células T.(54)
Quando analisamos os estudos de profilaxia direcionados para candidíase, no cenário do transplante hepático, encontramos resultados e esquemas de profilaxia bastante distintos. Profilaxia oral com antifúngicos não absorvíveis mostraram resultados inconsistentes.(55-57) Dois estudos randomizados controlados mostraram eficácia no uso de fluconazol profilático. Um dos estudos comparou fluconazol na dose de 100 mg por dia por quatro semanas após o transplante hepático, com nistatina oral e observou que o uso de fluconazol esteve associado com redução na colonização por
Candida e na incidência de infecção fúngica superficial, com uma tendência à redução
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por dez semanas após o transplante hepático, comparado com placebo, preveniu a maioria das infecções causadas por Candida, exceto aquelas causadas por Candida
glabrata e Candida krusei.(20) Em outro estudo duplo cego, controlado itraconazol
diminuiu a incidência de infecção fúngica de 24% para 4%.(23) Finalmente, uma meta-
análise publicada por Cruciani et al mostrou que a profilaxia antifúngica reduzia, de forma estisticamente significante, o número total de infecções fúngicas superficiais e infecções fúngicas causadas por leveduras, assim como a mortalidade atribuída às infecções fúngicas, entretanto, não afetava a mortalidade geral, nem o uso empírico de antifúngicos posteriormente.(3)
Em relação à ocorrência de aspergilose invasiva, a mesma meta-análise não mostrou benefícios no uso da profilaxia antifúngica. Alguns estudos observacionais, entretanto, sugerem que pode haver benefício na administração de anfotericina lipídica para pacientes de alto risco.(27-29)Entretanto, baixas doses de anfotericina B lipídica falharam em prevenir aspergilose invasiva.(33) Da mesma forma, Castroagudin et al, em um estudo prospectivo intervencional, em receptores de transplante hepático considerados de alto risco para a ocorrência de infecção fúngica invasiva, observaram que anfotericina B lipídica na dose de 1 mg/kg/dia foi útil na prevenção de infecções fúngicas invasivas, mas doses mais elevadas seriam necessárias para prevenir aspergilose.(30)
A eficácia do itraconazol oral como profilaxia antifúngica no transplante hepático também foi avaliada em dois estudos. Um estudo, randomizado, controlado comparou itraconazol oral na dose de 200 mg a cada 12 horas com fluconazol 400 mg por dia e mostrou que não houve diferença na incidência de aspergilose invasiva. Infecção fúngica invasiva ocorreu em 9% dos pacientes que receberam itraconazol e em 4% dos que receberam fluconazol.(24)
Recentemente, Fortun et al, publicaram um estudo prospectivo, multicêntrico, não comparativo, que avaliou a eficácia da caspofungina como profilaxia antifúngica em 71 receptores de fígado, considerados de alto risco para aquisição de infecção fúngica invasiva. Na análise por intenção de tratar modificada os autores encontraram sucesso, definido como ausência de infecção fúngica de escape em até 100 dias após o início do antimicrobiano, em 88, 7% dos casos. Houve duas infecções de sítio cirúrgico: uma causada por Candida albicans e uma mucormicose.(35)
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Apesar dos diversos estudos já publicados na literatura, ainda não existe um consenso entre os diversos centros transplantadores do mundo acerca do melhor esquema de profilaxia antifúngica no transplante hepático. O melhor esquema profilático ainda está por vir. Cada uma das drogas estudadas apresenta potenciais limitações como agentes de profilaxia. A anfotericina B lipossomal é cara e requer administração parenteral. A caspofungina também requer administração parenteral e, apesar dos relatos de sinergismo in vitro entre ela e os inibidores de calcineurina contra os Aspergillus, existem relatos de ocorrência de infecção fúngica de escape. Voriconazol, por sua apresentação endovenosa e oral poderia ser uma alternativa útil, porém tem interações importantes com imunossupressores e deve ser evitado em pacientes submetidos a hemodiálise.(46)
Em relação aos desfechos associados ao uso da profilaxia antifúngica, observou-se redução de forma estatisticamente significante na incidência de infecções fúngicas superficiais e invasivas, bem como redução do uso posterior de antifúngicos (empírico ou para tratamento de uma infecção fúngica diagnosticada) entre os pacientes submetidos a alguma forma de profilaxia antifúngica sistêmica. Quando os diferentes grupos de profilaxia foram analisados separadamente, houve redução estatisticamente significante somente na ocorrência de infecção fúngica precoce total entre aqueles que fizeram profilaxia com fluconazol em doses iguais ou menores que 100 mg, em comparação com aqueles que não receberam profilaxia antifúngica sistêmica, o que esteve muito mais relacionado à redução das infecções fúngicas superficias, do que à redução das infecções fúngicas invasivas.
Quando comparamos as características clínicas dos pacientes em relação às diferentes práticas de profilaxia antifúngica, nota-se maior gravidade entre os pacientes que receberam fluconazol na dose de 200 mg, o que faz com que esse grupo não seja comparável aos demais. Na verdade, ao analisarmos a pequena ou nenhuma diferença na incidência de infecções fúngicas invasivas entre os grupos e, considerando a maior gravidade daqueles que utilizaram fluconazol na dose de 200 mg, o uso de fluconazol na dose de 200 mg teve, provavelmente, um benefício maior do que aquele dimensionado pelo estudo. Por outro lado, observa-se redução muito discreta na incidência de infecções fúngicas invasivas entre aqueles que receberam fluconazol em doses iguais ou menores do que 100 mg por dia, em comparação com os pacientes que não receberam profilaxia antifúngica. Da mesma forma, quando analisamos suas
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características clínicas, os pacientes que não receberam profilaxia antifúngica parecem ser mais graves do que aqueles que receberam fluconazol em doses iguais ou menores do que 100 mg, o que nos leva a questionar se há benefício em administrar baixas doses de fluconazol como esquema de profilaxia, no contexto do transplante hepático. Na verdade, de acordo com esses achados, doses de fluconazol iguais ou menores do que 100 mg não devem ser administradas em pacientes considerados de baixo risco para o desenvolvimento de infecção fúngica invasiva.
Pappas et al, em um estudo prospectivo observacional, encontraram incidência de 4% de infecções fúngicas invasivas em uma população de 193 transplantados hepáticos classificados como de baixo risco para a ocorrência de infecção fúngica invasiva. Considerando a baixa frequência de infecção fúngica invasiva que poderia ter sido prevenida com fluconazol profilático (0,5-1,5%) e a ausência de mortalidade associada a ocorrência das infecções fúngicas invasivas, os autores concluíram que a profilaxia antifúngica sistêmica não deveria ser indicada para pacientes de baixo risco.(39)
Ao analisarmos os episódios de infecção fúngica de escape, durante o uso de profilaxia antifúngica, observamos três episódios de infecção fúngica invasiva: dois episódios entre aqueles que utilizaram fluconazol na dose de 50 mg (uma infecção de corrente sanguínea por Candida parapsilosis e uma peritonite por Candida glabrata) e um episódio entre os pacientes que utilizaram fluconazol na dose de 200 mg (infecção de corrente sanguínea por Candida glabrata). Entre os episódios de infecção fúngica superficial, uma infecção de bexiga e vias urinárias causada por Candida albicans foi observada no grupo que utilizou fluconazol em dose baixa e duas infecções de bexiga e vias urinárias (causadas por Candida gulliermondii e Candida glabrata) foram observadas entre os que utilizaram fluconazol na dose de 200 mg. Tais achados sugerem que doses baixas de fluconazol podem ser insuficientes para prevenir episódios de candidíase, mesmo aqueles causados por espécies de Candida sensíveis a fluconazol. Por outro lado, infecções fúngicas de escape por espécies de Candida não sensíveis a fluconazol são reportadas na literatura, mesmo quando doses mais altas de fluconazol são utilizadas.
Winston et al observaram seis episódios de infecção por Candida glabrata e um episódio de infecção por Candida glabrata e Candida krusei em pacientes que receberam fluconazol profilático na dose de 400 mg por dia, em um estudo
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randomizado, duplo cego, comparado com placebo.(20) Novamente, Winston et al observaram reportaram dois episódios de infecção por Candida glabrata, um episódio de infecção por Candida krusei e um episódio de aspergilose em pacientes que receberam fluconazol profilático na dose de 400 mg por dia, em um estudo também randomizado, controlado que utilizou itraconazol como droga comparadora.(24) Por
outro lado, Lumbreras et al observaram dois episódios de candidíase invasiva causados por Candida albicans em pacientes que receberam doses de 100 mg de fluconazol, em um estudo randomizado, comparado com nistatina.(21)
Em relação à análise de fatores de risco para a ocorrência de infecção fúngica invasiva, permaneceram no modelo final de análise multivariada: retransplante, colonização fúngica e uso de metronidazol. Alguns estudos avaliaram os possíveis fatores de risco para a ocorrência de infecção fúngica invasiva, de modo geral, enquanto outros avaliaram, separadamente, os fatores de risco para ocorrência de candidíase e aspergilose invasiva, no transplante hepático.
Entre os que avaliaram os fatores de risco para a ocorrência de infecção fúngica invasiva, são citadas as seguintes variáveis: insuficiência hepática fulminante pré- transplante, insuficiência primária do enxerto, retransplante, hemodiálise, necessidade de grande número de hemoderivados e uso de anticorpos monoclonais.(46, 58) Fung
referiu ainda: tempo prolongado de cirurgia, rejeição corticosteroide resistente, complicações vasculares, diabetes e uso prolongado de antibioticoterapia de largo espectro, fístula biliar, coledocojejunoanastomose, infecção por CMV e Herpes vírus 6.(2)
Quando avaliados separadamente em relação ao agente etiológico, Paya citou os seguintes fatores de risco para a ocorrência de infecção por Candida: tempo prolongado de cirurgia, reoperação após o transplante, uso de antibioticoterapia de