A inflamação aguda normalmente se resolve através de mecanismos que durante muito tempo não foram completamente entendidos, pois, se pensava ser um evento passivo, como por exemplo, a diminuição do tempo do estímulo quimiotático no local da inflamação (Cotran et al., 1999). Porém, novas evidências sugerem que a resolução da inflamação é um processo ativo, altamente coordenado que se inicia nas primeiras horas da resposta inflamatória, envolvendo circuitos bioquímicos que ativam a biossíntese local de mediadores pró-resolução da inflamação (Serhan et al., 2007; Serhan, Chiang & Van Dyke, 2008).
A resposta inflamatória é, em geral, protetora e pode livrar os tecidos das causas e consequências da lesão tecidual. Durante a inflamação aguda, caso o tecido não consiga resolver completamente a inflamação, sinais cardinais da inflamação, como cicatrização e eventual perda da função tecidual, podem levar à inflamação crônica.
Pesquisas têm mostrado, entretanto, que a inflamação é um processo mais complexo que envolve a produção não somente de eicosanóides pró- inflamatórios, mas também de eicosanóides antiinflamatórios (Lawrence, Wiloughby & Gilroy, 2002). Essa diversidade não é restrita apenas aos mediadores lipídicos, mas também envolve citocinas, quimiocinas e expressão de receptores estimuladores e inibitórios nas células inflamatórias, de forma que, a participação de outros mediadores antiinflamatórios não lipídicos na regulação
da resposta inflamatória tem sido demonstrada (Savill, Gregory & Haslett, 2003; Ren et al., 1995). Nesse sentido, a resposta inflamatória é caracterizada pela ativação coordenada de várias vias de sinalização que regulam a expressão de mediadores pró e antiinflamatórios, em células residentes e leucócitos recrutados (Gilroy et al., 2004a).
Entender como a resposta inflamatória é controlada, para prevenir sua progressão e regular sua duração, tem sido uma difícil tarefa para aqueles que estudam esse processo. Após infecção ou injúria, uma resposta inflamatória altamente coordenada é ativada (Panés & Granger, 1998; Stokes & Ganger, 2005), sendo um dos principais eventos o tráfego de leucócitos (Levy et al., 2001), principalmente PMNs, que são a primeira linha de defesa do hospedeiro.
Normalmente após a neutralização do antígeno a inflamação diminui. Entretanto, a resolução da resposta inflamatória não depende apenas da remoção do agente injuriante, mas também da reestruturação da fisiologia normal. O processo de resolução envolve um crescente número de mediadores cujos mecanismos culminam com o “desligar” da inflamação e o retorno do tecido à sua fisiologia normal (Nathan, 2002; Serhan & Savill, 2005).
Mediadores lipídicos como as PGE2 e os LTB4, são importantes moléculas da fase inicial da inflamação, sendo as PGs essenciais para o controle do fluxo sangüíneo e da vasodilatação necessários para a firme adesão e diapedese (Williams & Peck, 1977), enquanto que o LTB4 regula, em parte, o tráfego essencial de linfócitos para o local da injúria (Pouliot et al., 2002). As vias de sinalização que levam à formação de PGE2 e PGD2 (Gilroy et al., 1999) podem também ativar a transcrição das enzimas necessárias para a geração de
outra classe de eicosanóides, também derivados do AA, um AGP Omega 6, as LXs (Levy et al., 2001). Esse mecanismo é conhecido como troca de classe - “switch” - na produção de eicosanóides durante a fase de resolução. Além das LXs, novas famílias de mediadores lipídicos, geradas a partir dos AGP Omega 3, as chamadas resolvinas (Rv) e protectinas (Serhan et al., 2002; Hong et al., 2003; Marcheselli et al., 2003) que predominam durante a fase de resolução, foram também descritos.
Um importante mecanismo para o processo de resolução da inflamação ocorre quando PMNs e eosinófilos terminam sua função e entram em morte celular programada ou apoptose. Assim, quando essas células não são mais necessárias, a apoptose evita que elas permaneçam no local da inflamação, e se tornem um risco ao desenvolvimento de um novo dano celular ao local já inflamado. Se as células apoptóticas não forem fagocitadas irão causar uma necrose secundária e liberação de mediadores intracelulares lesivos que amplificarão a resposta inflamatória (Lawrence & Gilroy, 2007).
A apoptose de células inflamatórias é um processo fisiológico, onde as células apoptóticas são removidas por macrófagos, de uma maneira não flogística (Heasman et al., 2003). As células apoptóticas expressam moléculas de superfície que permitem o reconhecimento e fagocitose por macrófagos (Fadok Bratton & Henson, 2001). O reconhecimento dessas células apoptóticas por macrófagos não libera mediadores pró-inflamatórios, ao contrário, atua de uma maneira não flogística, liberarando sinais antiinflamatórios como IL-10 e TGF-β, que ajudam na reconstrução do tecido (Huynh, Fadok & Henson 2002), e podem também inibir o futuro recrutamento de monócitos (Fadok et al., 1998). O
TGF-β é também estimulado pela LXA4, importante mediador da fase de resolução da inflamação (Serhan & Savill, 2005).
Após a fagocitose, o clearance de células é também um fator importante para a resolução da inflamação. Os macrófagos podem deixar o tecido inflamado por drenagem linfática (Bellingan et al., 2002) ou morrer localmente por apoptose (Gilroy et al., 2003; Kolaczkowska et al., 2009). Tem sido postulado que a apoptose de PMNs e o subsequente clearance pelos macrófagos são os principais mecanismos que promovem a resolução da inflamação (Hallett et al., 2008; Hart , Dransfiled & Rossi 2008).
Estudos em diferentes modelos experimentais de resolução da inflamação têm identificado diversos mecanismos e potentes mediadores inflamatórios da resolução. Além das LXs, resolvinas e protectinas, Gilroy et al., 1999 demonstraram que as prostaglandinas ciclopentanonas (cyPGs) são mediadores antiinflamatórios endógenos e promovem a resolução da inflamação in vivo. Esses estudos colocam os metabólitos dos AG na linha de frente das potenciais drogas terapêuticas, mostrando que nem todos os eicosanóides são prejudiciais para a inflamação (Lawrence & Gilroy, 2007). Rajakariar e colaboradores (2008) demonstraram que a repopulação da cavidade peritoneal de camundongos por linfócitos, era um fator essencial para ajudar no retorno do tecido à homeostase. Verificaram ainda que essas células possuem um papel no Controle da reposta mediada pela imunidade inata, prevenindo uma infecção secundária e atuando na fase pós-resolução. Bystrom e colaboradores (2008) descobriram um novo tipo de macrófago (rM) detentor de um fenótipo pró-resolução, atuante na fase de resolução. Esse macrófago é controlado por altos níveis de AMPc e elevada expressão das enzimas COX-2 e óxido nítrico sintetase indutível (iNOS), e é
essencial na sinalização da repopulação de linfócitos pós-resolução, via lipídios da COX-2. Coletivamente, esses dados representam os sinais cardinais da resolução da inflamação.
Evidências indicam que antiinflamação, como por exemplo, a inibição dos sinais cardinais da inflamação (Cotran et al., 1999) e a pró-resolução, ou seja, a ativação de programas endógenos de resolução da inflamação (Serhan et al., 2002), são mecanismos distintos no controle da inflamação (Serhan, 2007). Antiinflamatórios clássicos são inibidores de enzimas e/ou antagonistas de receptores, como por exemplo, inibidores da COX e antagonistas para o receptor de LTs. Agonistas da resolução, em comparação, são também antiinflamatórios, mas atuam através de diferentes mecanismos, diferindo dos antiinflamatórios clássicos (Serhan & Chiang, 2007). Em contraste ao início da resposta inflamatória, os mediadores da fase de resolução são pouco descritos e entendidos (Lawrence & Gilroy, 2007). No entanto, pesquisadores dessa área estão cada vez mais empenhados em identificar mediadores solúveis, células e vias de sinalização que “desliguem” a inflamação (Hallet et al., 2008). Sendo assim, a identificação dos principais eventos celulares e as sinalizações moleculares que determinam o fim da inflamação e o começo da resolução é um passo determinante para definir a resolução e poderia fornecer as bases moleculares para o tratamento e prevenção das doenças inflamatórias crônicas (Bannenberg et al., 2005).
2. Drogas antiinflamatórias clássicas inibem a resolução da inflamação: