5 Vurderinger
Vedlegg 2: Departementets rapporteringskrav utover resultatindikatorer
O reslizumab é um anticorpo monoclonal humanizado que tem demonstrado um potente efeito neutralizador da IL-5, o que representa um potencial tratamento da asma eosinofílica não controlada. No entanto, estudos até à data carecem de dados concretos de eficácia e segurança, bem como de biomarcadores que permitam identificar os subfenótipos de asma que permitam direcionar tratamentos que obtenham efeitos benéficos.(73)
Até à data, não é evidências da aprovação de um PIP do Reslizumab pela EMA, apesar da Food and Drug Administration (FDA) ter dado autorização para ensaios clínicos deste fármaco noutras patologias com eosinofilia crónica e asma.(73)
60
3.4. Dupilumab
Estudos efetuados por Wenzel et al, mostraram que o dupilumab, um anticorpo monoclonal direcionado à subunidade α do recetor IL-4, reduz exacerbações asmáticas
quando um agonista dos recetores adrenérgicos-β2 de longa duração e
corticosteróides inalado são removidos da terapêutica. Esta remoção de medicação estava associada a um melhoramento da função pulmonar nos adultos com asma moderada a severa, e eosinofilia, recebendo uma terapêutica com corticosteróides e agonistas dos recetores adrenérgicos-β2 de longa duração. Apesar dos resultados do estudo serem promissores, são necessários mais estudos de forma a verificar a eficácia e comprovar a segurança, e identificar biomarcadores que são associados com efeitos benéficos. Até à data, ainda não foram asseguradas condições de eficácia e segurança que permitam determinar o seu uso em adolescentes.(74)
A 6 de agosto de 2014 a EMA aprovou um PIP para o uso do dupilumab para o tratamento da asma, sob a forma de uma solução para injeção de uso subcutâneo. Este Plano compreende 2 subgrupos pediátricos:
tratamento de asma persistente moderada a severa, em doentes pediátricos entre os 6 anos de idade e menos de 18 anos, cujo controlo da doença é inadequado mesmo com doses médias ou altas de corticosteróides inalados em combinação com agonistas dos adrenérgicos-β2 de longa duração de ação;
tratamento de crianças com idades compreendidas entre os 6 meses e menos
de 6 anos de idade, com pieira asmática recorrente e severa, não controlada com terapêutica de corticosteróides inalados.(75)
3.5. Pitrakinra
A pitrakinra é uma forma recombinante do wild-type da Interleucina-4 humana. As suas 2 mutações em aminoácidos estratégicos conferem a capacidade do bloqueio de sinal da IL-4 e IL-13, através da inibição da ligação das interleucinas com os seus
61 respetivos recetores. Devido ao seu mecanismo de ação regulador das citocinas Th2, este fármaco pode ter uso aconselhado para doenças atópicas tais como a asma.(76)
Ensaios clínicos de fase 2a, em grupos paralelo, placebo-controlo, em que foi usada a pitrakinra sob a forma de injeções subcutâneas ou solução para nebulização, mostraram que houve melhorias na função pulmonar dos doentes tratados com o fármaco, em comparação com o grupo controlo que recebeu placebo. À data atual, ensaios clínicos de fase 2b, duplo cego, randomizado, placebo-controlo e dependentes da dose foram iniciados e concluídos, no entanto, os resultados ainda não se encontram publicados. Todos os estudos efetuados tiveram como população indivíduos com idades superiores a 18 anos, e localizados nos Estados Unidos da América. (77,78)
Até à data, não é evidências da aprovação de um PIP da Pitrakinra pela EMA.
3.6. Lebrikizumab
Estudos reportam que o lebrikizumab, um anticorpo monoclonal anti-Interleucina-13 num estudo dependente da dose mostrou-se insuficiente nas melhores da função pulmonar, mas teve um efeito preventivo na falha do tratamento protocolar. O estudo revelou que o bloqueio único da IL-13, naquela população de adultos asmáticos, era insuficiente para melhorar a função asmática, no entanto, há evidências que este bloqueio possa melhorar o controlo da doença. Mostrou-se também a necessidade de desenvolver biomarcadores que possam ser preditivos dos efeitos benéficos em certos doentes. O estudo efetuado compreendia uma população asmática de adultos.(63,79)
A 24 de janeiro de 2012 a EMA aprovou um PIP para o uso de lebrikizumab para o tratamento da asma não controlada através de corticosteróides inalados e um segundo fármaco de controlo, sob a forma de solução para injeção, uso subcutâneo, abrangendo a população pediátrica com idades compreendidas entre os 6 anos e menos de 18 anos de idade.(80)
62 Mais tarde, a 29 de outubro de 2013 a EMA aprovou alterações ao PIP, que incluíram modificações na linha temporal dos estudos.(81)
3.7. Tralokinumab
O tralokinumab (nome de investigação CAT-354) é um anticorpo monoclonal humanizado anti-IL-13, cujo desenvolvimento está indicado para o tratamento da asma. Num estudo em ratos, este fármaco preveniu o desenvolvimento do fenótipo asmático, incluindo eosinofilia e hiper-responsividade da via aérea. Em ensaios clínicos, o tralokinumab demonstrou segurança e perfis farmacocinéticos favoráveis, tanto em voluntários saudáveis como em doentes com asma.(82)
Atualmente, o tralokinumab encontra-se em estudos clínicos de fase 2, com resultados encorajadores, e ensaios clínicos de larga escala foram já iniciados. É necessário também prestar atenção à identificação correta de indivíduos cuja probabilidade de demonstrar resposta clínica seja superior – através do uso de biomarcadores. (77,83,84)
A 24 de setembro de 2010 a EMA aprovou um PIP para o uso do anticorpo monoclonal recombinante humano para a interleucina-13 humana, no âmbito do tratamento da asma, sob a forma de solução para injeção de uso subcutâneo. O PIP estava indicado para o tratamento de asma não controlada apesar do uso de doses médias a elevadas de corticosteróides inalados e agonistas β2 de longa duração de ação. A população pediátrica abrangida correspondia a crianças entre os 6 e menos de 18 anos de idade.(85)
A 8 de agosto de 2014 a EMA aprovou as últimas modificações, até à data, do PIP que incluíam um aumento do tempo de validade do mesmo e mais estudos clínicos, na área da segurança e eficácia do uso de tralokinumab na redução do uso de corticosteróides orais em adolescentes e adultos asmáticos.(86)
63
3.8. Golimumab
O golimumab é um anticorpo monoclonal anti-TNF-α, usado correntemente no tratamento de artrite, e com recente avaliação de possível terapia anti-inflamatória suplementar na asma severa. Em casos severos de asma, terapias anti-TNF-α podem ser eficazes ao melhorarem o controlo da doença, de acordo com resultados de estudos pré-clínicos e clínicos com informação reduzida. Desconhece-se, no entanto, a eficácia e segurança a longo prazo. (87)
Segundo estudos publicados, parece haver um rácio risco-benefício negativo para o uso de golimumab como terapêutica da asma, provando que este fármaco não é aconselhado. Os resultados dos estudos provaram que certas condições malignas de carácter oncológico levaram à suspensão dos ensaios clínicos para o tratamento da asma.(88)
Tabela 3.2 - Indicação terapêutica (idade) de medicamentos biológicos com base nos PIPs aprovados
6 meses 5 anos 6 anos 18 anos
Benralizumab Mepolizumab Dupilumab Lebrikizumab Traloizumab 3.9. Outros
Existem evidências de outros fármacos que possam ter utilização na asma. No entanto, estudos de eficácia e segurança são necessários para que se encontre informação suficiente para a submissão de um Plano de Investigação Pediátrico à Agência Europeia do Medicamento. A maioria destes fármacos são medicamentos biológicos cuja
64 estrutura e mecanismo de ação é semelhante a outros já aprovados para a investigação no tratamento da asma. A seguinte tabela proporciona informação acerca de fármacos desta categoria.
Tabela 3.3 - Outros fármacos biológicos atualmente em investigação. Adaptado de Pelaia, G, (62)
Fármaco Mecanismo de ação Efeito Desenvolvimento
Pascolizumab Bloqueia IL-4 Eficácia clínica insignificante Fase II
Altrakincept IL-4R solúvel Eficácia clínica insignificante Fase II
Anrukinzumab Bloqueia IL-13 Inibe resposta asmática tardia induzida por alergénios
Fase II
MEDI-528 Bloqueia IL-9 Reduz inflamação e hiper-
responsividade das vias aéreas em ratinhos
Fase II
MT203 Bloqueia GM-CSF Diminui sobrevivência e ativação dos
eosinófilos
Fase II
Secukinumab Bloqueia IL-17 Dados ainda não disponíveis Fase II
Infliximab Bloqueia TNF-α Reduz exacerbações asmáticas Fase II
65
4 - Considerações Finais
Em resposta ao objetivo proposta para a realização desta dissertação, é possível concluir alguns pontos-chave sobre as abordagens terapêuticas da asma na população pediátrica.
Têm sido feitos esforços para sensibilizar a população acerca da asma, em particular a sua epidemiologia na secção pediátrica da população, através de diversas iniciativas, tais como o Dia Mundial da Asma (celebrado anualmente na primeira terça-feira de maio).
O desenvolvimento natural da doença prevê um aumento de mais de 100 milhões de doentes asmáticos durante a próxima década, o que implica que os esforços sejam redobrados ao nível da educação do doente, diagnósticos precoces e precisos, uma manutenção da terapêutica que permita o controlo da doença e investigação científica capaz de explorar novas ofertas terapêuticas.
Atualmente, a terapia da asma é aceite como tendo uma boa estruturação e definição, devido ao esforço de sociedades internacionais no âmbito da consensualização de estratégias terapêuticas. No entanto, para a população pediátrica ainda não é totalmente claro que estratégias terapêuticas indicar em casos particulares, muito devido ao facto de haver falta de dados clínicos que suportem decisões empíricas.
A investigação de novas terapias para a asma, em especial que sejam seguras e eficazes na população pediátrica tem vindo a ser desenvolvida durante a última década, com a inovação introduzida pelos medicamentos biológicos. Atualmente, os anticorpos monoclonais humanizados lideram a tabela de medicamentos recentemente autorizados para ensaios clínicos em adultos e crianças, com vista ao desenvolvimento de fármacos mais seguros e eficazes.
A asma integra o top 3 de doenças cujo financiamento lidera na área da investigação científica de novas terapias – imediatamente a seguir à Oncologia e à Diabetologia.
66 Prevê-se que em 2016 os custos totais alocados para a investigação na área da asma e DPOC ultrapassem os 45 biliões de dólares – num total de 1,6 triliões de dólares investidos a nível global.
Apesar da maioria dos medicamentos biológicos atualmente em estudo parecerem ter resultados positivos nos estudos clínicos efetuados até à data, é ainda impossível predizer a sua eficácia e segurança, devido à escassez de resultados. Concretamente ao nível dos anticorpos monoclonais anti-Interleucinas pró-inflamatórias, é consensual o facto de que, na sua grande maioria, estes fármacos promovem uma diminuição dos eosinófilos ao nível periférico e da medula óssea, no entanto, o efeito geral da condição asmática não é melhorado surpreendente, quando comparado com outras terapias usadas correntemente.
A Agência Europeia do Medicamento tem vindo a autorizar, com elevada frequência nos últimos 3 anos, Planos de Investigação Pediátrica na área de novas estratégias terapêuticas para a asma, parecendo este ser um indício de que a introdução de novas terapias biológicas para a asma ocorrerá num futuro próximo.
67
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