Den norske velferdsstaten i et historisk perspektiv

A regulação da via de sinalização das BMPs é realizada a nível extracelular, na membrana plasmática, citoplasma e no interior do núcleo celular. Os antagonistas das BMPs exibem distintas afinidades de acordo com os diferentes tipos de proteínas. Qualquer alteração na relação entre agonistas, antagonistas e seus receptores podem resultar desordens relacionadas às BMPs. Os antagonistas são sintetizados juntamente com as BMPs e sua expressão é controlada também por estas mesmas proteínas, promovendo um circuito de auto- regulação. Quando secretados no meio extracelular, estes antagonistas podem agir sobre diferentes BMPs de forma que impedem a interação destes ligantes ao seu respectivo receptor (SOARES, 2008; CALVO et al., 2009).

Estruturalmente os antagonistas extracelulares são semelhantes às BMPs e apresentam domínios ricos em cisteínas. Dependendo da localização destes resíduos de cisteínas, os antagonistas podem ser classificados como: Noggin, Chordin, Twisted Gastrulation e família Dan (Gremlin, Sclerostin, Dan, USAG1, Cerberus, Dante e proteína relacionada a Dan e Cerberus). Em situações patológicas onde há superexpressão de BMP e formação excessiva de osso, estes antagonistas constituem uma proposta terapêutica (SOARES, 2008; CALVO et al., 2009; HARTH, 2010).

O receptor órfão 2 (Ror2) semelhante ao receptor de tirosina quinase pertence à família Ror de receptores de superfície celular, e estão estreitamente relacionados com a família de receptores do tipo quinase treonina/serina. Especificamente, Ror2 interage com o receptor de BMP do tipo Ib (BRIb) que leva a sua inibição, impedindo a sinalização por não ser possível a ativação das Smad1 e Smad5 (SIEBER, 2009; SAMMAR; SIEBER; KNAUS, 2009; FENG; DERYNCK, 2005).

Outro mecanismo de regulação transmembranar é através de um pseudoreceptor chamado BAMBI (inibidor de BMP e activina ligado à membrana), que consiste em uma

proteína semelhante ao receptor tipo I, competindo com este mesmo receptor, a fim de impedir a formação do complexo receptor tipo I e tipo II (SHI; MASSAGUÉ, 2003; CALVO et al., 2009; YAN et al., 2009).

Receptores solúveis que são secretados para o meio extracelular também estão envolvidos no controle de sinalização das BMPs, ligando-se a estas proteínas com a mesma intensidade que os receptores transmembranares porém, sem a capacidade de transmitir a sinalização devido à perda de conexão com a membrana e o citoplasma das células alvo (DEL RE et al., 2004; LIN et al., 2006).

No meio intracelular, a regulação pode ser realizada através das proteínas Smurfs (Smad ubiquitination regulatory factors), que são ligases ubiquitinas E3. Há dois tipos de Smurfs: Smurf1 e Smurf2. O primeiro tipo é responsável pela ubiquitinação e degradação tanto de receptores BMP como de R-Smads (Smad1 e Smad5). Além disso, Smurf1 exporta I-Smads do núcleo para o citoplasma, aumentando a interação de I-Smads com receptores tipo I e inibindo a sinalização, ou degradando o próprio receptor. Smurf1 pode ter uma ação regulatória positiva devido a capacidade de degradar também as proteínas I-Smads. O Smurf2 interage diretamente com a Smad7 aumentando sua ubiquitinação, assim como a Smad7 interage com Smurf2 aumentando seu poder de degradação por estabilizar complexos protéicos de enzimas responsáveis pela ubiquitinação. Smurfs não possuem a capacidade de agir sobre Smad4, devido esta proteína não possuir sítio específico para sua degradação. Porém, os Smurfs agem indiretamente com Smad4 quando estas ligam-se a I-Smads ou R-Smads (FENG; DERYNCK, 2005; ITOH; DIJKE, 2007; CALVO et al., 2009).

As I-Smads (Smad6 e Smad7), presentes no citoplasma, estão relacionadas com a regulação por interagirem com receptores BMP tipo II, levando a inibição do receptor tipo I, impedindo estes de ligarem-se e realizarem a fosforilação das Smads. Porém, a Smad7 é um inibidor menos seletivo agindo também sobre receptores TGF-β. Proteínas Smad6 formam complexos com Smad1, impedindo a sua ligação com Smad4, bloqueando a via de sinalização pela diminuição de complexos Smad1:Smad4 (MASSAGUÉ; SEOANE; WOTTON, 2005; ITOH; DIJKE, 2007).

Apesar dos complexos R-Smads:Co-Smad direcionarem-se para o interior do núcleo, estas proteínas não permanecem no núcleo permanentemente, mas sofrem um processo de desfosforilação, realizada por fosfatases no interior do núcleo (piruvato desidrogenase fosfatase - PDP e RNA polimerase 2 C-terminal), para então retornarem ao citoplasma. O complexo R-

Smads:Co-Smad pode ligar-se diretamente a sequências específicas de DNA, conhecidas como elementos responsivos de BMP porém, estas ligações podem ser fracas, sendo necessários fatores transcricionais para realizar uma melhor afinidade e mais especificidade. Estes fatores possuem naturezas e funções diversas e são recrutados pelas R-Smads (ITOH; DIJKE, 2007; SIMIC; VUKIAVIC, 2007; SIEBER, 2009).

O fator Schnurri de Drosophila age como co-fator de R-Smads e Co-Smads na ativação e repressão de genes alvo. Outro co-fator relacionado às R-Smads é a proteína 2 de aumento de ligação poliomavirus (Pebp2), composta de duas subunidades, com a subunidade β variando entre proteínas Runx, Runx1, 2 ou 3. A Runx2 é o mediador mais importante relacionado a Smads 1 e 5 dependente de BMP, por induzir a diferenciação de osteoblastos e regular a transcrição de genes ósseos específicos que induzem a osteogênese (WAN; CAO, 2005; CALVO et al., 2009).

Ski é uma oncoproteína única que induz tanto a transformação oncogênica como a diferenciação terminal, age como um co-fator inibitório que interage com Smads reguladas por TGF-β e BMP e inibe a sinalização pela estabilização dos complexos R-Smads:DNA, que pode impedir as ligações de novas R-Smads ativadas aos co-fatores nucleares e atraindo co- repressores para o complexo R-Smads:DNA (WAN; CAO, 2005).

A associação de Smad1 com proteínas contendo um domínio homeobox (Hox) realiza funções fundamentais para o desenvolvimento normal, diferenciação osteoblástica e formação óssea. A Smad4 e Smad1 interagem com Hox-C8 em seu homodomínio no DNA e ativam a transcrição de genes de osteopotina e osteoprotegerina, estimula precursores osteoblásticos a expressar genes relacionados a diferenciação osteoblástica e induz a formação de matriz óssea mineralizada (WAN; CAO, 2005; FENG; DERYNCK, 2005; CALVO et al., 2009).