When is data concerning health?

Un défaut de mort des lymphocytes T entraîne des maladies du système immunitaire se manifestant par des phénomènes de lymphoprolifération et d’autoimmunité. Des mutations chez la souris et chez l’homme portant sur le récepteur Fas, FasL ou les caspases sont responsables de maladies nommées ALPS (Autoimmune lymphoproliferative syndromes) et rendent comptent de l’importance de ces protéines dans l’apoptose des lymphocytes T (Rieux-Laucat et al., 2003).

Chez l’homme, les ALPS sont causés par une défaillance des mécanismes apoptotiques qui participent au maintien de l’homéostasie lymphocytaire, entraînant l’accumulation de cellules lymphoïdes T double négatives (CD4-CD8-) dans les organes lymphoïdes secondaires et la persistance de cellules autoréactives. L’origine des cellules T double négatives est incertaine ; elles semblent dériver de cellules CD8+ qui ont perdu leur capacité à exprimer CD8, probablement en réponse à une stimulation par un antigène du soi. Ce sont des maladies lymphoprolifératives se manifestant par une lymphadénopathie sévère

accompagnée d'une splénomégalie. De plus, les ALPS sont caractérisées par un syndrome autoimmun se traduisant par une hypergammaglobulinémie et la présence d’auto-anticorps circulants dirigés contre les hématies, les neutrophiles et les plaquettes. Une anémie hémolytique, une neutropénie auto-immune et un purpura thrombopénique auto-immun sont fréquemment retrouvés (Straus et al., 1999).

Les différents types d’ALPS avec leurs caractéristiques sont illustrés sur la figure 8. - Dans l’ALPS de type 0, une mutation homozygote de Fas entraîne une déficience complète de la protéine Fas et une forme sévère de la maladie (Rieux-Laucat et al., 1995).

- L’ALPS de type Ia est associé à une mutation hétérozygote sur le gène codant pour Fas, qui induit l’expression d’un récepteur Fas non fonctionnel muté au niveau du domaine de mort. Plus de soixante-dix cas ont été décrits à ce jour. Ces mutations entraînent des défauts d’apoptose par Fas. Il semble que les formes mutées des récepteurs Fas agissent en tant que dominant négatif sur les formes sauvages en perturbant le recrutement de la protéine FADD et la formation du DISC (Martin et al., 1999; Straus et al., 2001).

- Une mutation hétérozygote dominante sur le gène codant pour FasL est responsable de l’ALPS de type Ib chez un patient atteint de lupus érythémateux disséminé. Le phénotype clinique de cette maladie est très différent des ALPS classiques avec une lymphadénopathie mais sans splénomégalie ni accumulation de cellules T doubles négatives. In vitro, les PBLs de ce patient présentent une diminution de l’activité cytotoxique de FasL et sont résistants à l’AICD, tandis que la prolifération des cellules T induite par l’activation du TCR est augmentée (Wu et al., 1996). Par ailleurs, une étude récente décrit un nouveau cas d’ALPS de type Ib dans lequel une forme mutée de FasL exerce un effet dominant négatif sur l’apoptose médiée par Fas. En se liant aux formes sauvages de FasL, il prévient la formation d’un homotrimère biologiquement actif. A l’inverse du cas précédent, le patient présente un phénotype d’ALPS classique (Bi et al., 2007).

- De même, récemment une nouvelle ALPS de type Ic due à une mutation autosomale récessive dans le domaine extracellulaire de FasL a été identifiée chez une patiente présentant les manifestations cliniques et immunologiques d’ALPS sévères (Del-Rey et al., 2006).

TRAIL est défectueuse dans les cellules dendritiques et les lymphocytes (Wang et al., 1999a). Des expériences de co-transfection indiquent que la caspase-10 mutée qui est recrutée au niveau du DISC pourrait agir en tant que dominant négatif sur l’activation de la caspase-8. De façon surprenante, la mutation V410I de la caspase-10 a été décrite dans la population Danoise comme étant un polymorphisme génétique n’ayant pas de conséquence fonctionnelle (Gronbaek et al., 2000). Toutefois, des patients atteints d’ALPS de type Ia (ayant une mutation sur le récepteur Fas) qui possèdent l’allèle V410I de la caspase-10, développent une forme moins sévère de la maladie, suggérant un rôle protecteur de ce variant de la caspase-10 (Zhu et al., 2006). Des travaux récents décrivent une nouvelle mutation hétérozygote de la caspase-10 (I406L) responsable d’ALPS de type II (Zhu et al., 2006)

- Un syndrome lymphoprolifératif associé à une immunodéficience en l’absence d’autoimmunité caractérise l’ALPS de type IIb. Cette maladie concerne deux patients possédant une mutation homozygote dans le gène codant pour la caspase-8 entraînant l’expression d’une protéine dépourvue d’activité enzymatique. La caspase-8 mutée est recrutée au niveau d’un DISC non fonctionnel qui ne provoque pas l’activation de la caspase- 3. Ainsi, l’apoptose induite par Fas est fortement inhibée dans les PBLs de ces patients. De plus, des défauts dans la production d’IL2 en réponse à la stimulation du TCR, dans l’activation des lymphocytes T, des cellules NK et dans la production d’anticorps par les lymphocytes B expliquent les manifestations d’immunodéficience. Ces résultats démontrent l’importance de la caspase-8 dans l’activation des cellules T, B et NK en plus de son rôle dans la signalisation apoptotique (Chun et al., 2002).

- Les ALPS de type III concernent les patients présentant des symptômes caractérisant l’ALPS de type Ia mais dont le défaut génétique n’a pas encore été identifié. Paradoxalement, in vitro, l’apoptose induite par l’activation de Fas est normale dans les lymphocytes T activés de ces patients. Une étude récente a mis en évidence des mutations somatiques hétérozygotes de Fas dans certaines cellules hématopoëtiques de ces patients tandis que les autres cellules expriment un Fas sauvage. Cet ALPS a donc été classé en tant que sous-groupe de l’ALPS de type I et renommé ALPS de type Im (mosaïque) (Holzelova et al., 2004).

Des modèles animaux des ALPS existent chez la souris. La mutation lpr (lymphoproliferation) consiste en l’insertion d’un rétrotransposon dans le gène fas et entraîne un défaut total de l’expression de Fas. Dans la souche lprcg une mutation au niveau du domaine DD de Fas induit l’expression d’une protéine non fonctionnelle. Enfin, la mutation

extracellulaire de FasL qui prévient sa capacité à interagir avec le récepteur Fas. Ces anomalies génétiques se traduisent cliniquement par une accumulation, en périphérie, de cellules lymphoïdes T double négatives (CD4-CD8-) associée à des manifestations d'auto- immunité analogues à celles observées au cours des APLS de type Ia et Ib (Nagata, 1998).

Figure 8: Conséquences des ALPS : DR, Death Receptor ; DC, Dendritic Cell ; CID, Combine Immunodeficiency ; SLE, Systemic Lupus Erythematosus (Rieux-Laucat et al., 2003).

Enfin, les patients atteints d’ALPS sont susceptibles de développer certains cancers tels que les lymphomes Hodgkiniens et non-Hodgkiniens (Straus et al., 2001). De plus, les mutations au niveau du récepteur Fas sont associées au développement de leucémies lymphoblastiques aiguës de la lignée T (Beltinger et al., 1998).