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2.2 ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS2.2 ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS

2.2 ANTIINFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS

A influência de substâncias endógenas e exógenas sobre a evolução do processo de reparo tem sido verificada em inúmeros trabalhos experimentais.

Os corticosteróides são hormônios secretados pelo córtex adrenal e são divididos em três amplos grupos: mineralocorticóides, adrenocorticosteróides e glicocorticóides. A principal função dos mineralocorticóides está relacionada com o controle da água e do metabolismo eletrolítico. Eles são essenciais para a ativação da

reabsorção de sódio pelos túbulos distais dos rins, com reabsorção de cloreto e com a inibição da reabsorção de potássio. O segundo grupo, os adrenocorticosteróides, são hormônios sexuais primariamente masculizantes. O terceiro grupo, provavelmente o mais importante em termos de terapia, são os glicocorticóides (SAAD; SWENSON, 1965).

Ragan et al. (1949) reportaram que largas doses de cortisona, quando aplicadas em coelhos, retardaram o índice de reparo de feridas tão quanto a quantidade de formação de tecido de granulação.

Henny (1954) mencionou o uso do ACTH, cortisona e hidrocortisona em cirurgia oral. O autor relatou que estas substâncias hormonais promoveram uma considerável redução nas seqüelas pós-operatórias de procedimentos cirúrgicos.

O termo corticosteróides é por hábito reservado aos derivados glicocorticóides e, quando administrados em quantidades maiores do que aquela produzida naturalmente pela glândula supra-renal, possuem ação antiinflamatória (GOODMAN; GILMAN, 1978). Essa ação antiinflamatória foi demonstrada inicialmente por Hench et al. (1949, apud LIPARI et al., 1974), que utilizaram a cortisona em pacientes com artrite reumatóide. Os autores perceberam que biópsias de feridas em pacientes tratados com essa droga cicatrizavam mais lentamente, motivando uma série de investigações no intuito de explicar a base desse fenômeno.

Glicocorticóides são hormônios sintéticos que mimetizam as ações do cortisol endógeno, secretado pela zona cortical da glândula adrenal. São obtidos por modificações na estrutura química do hormônio original. Os corticóides difundem-se a quase todas as células e ligam-se a receptores esteróides citoplasmáticos, com alto grau de afinidade e especificidade. Os receptores sofrem modificação conformacional

alostérica, pré-requisito para a forte ligação do complexo esteróide-receptor a um sítio aceptor no DNA nuclear. Com isso, há ativação da síntese dos mRNA, originando proteínas específicas e peptídeos reguladores que controlam a função celular (WANNMACHER; FERREIRA, 1999).

Devido a suas ações antiinflamatória e anti-proliferativa, eles têm sido indicados como valiosos adjuntos no tratamento de dermatoses, artrites, distúrbios temporo- mandibulares, controle do edema pós-operatório e trismo encontrado após cirurgia oral (ROSTEMBERG, 1961).

Harris (1970) relata que o uso de corticosteróides em Odontologia é paliativo, e não terapêutico, uma vez que não altera a causa da inflamação. O autor também lembra que quando a inflamação é suprimida, pode ocorrer a disseminação de agentes nocivos na circulação sanguínea, ocasionando uma demora ou inibição da cura.

Os hormônios glicocorticóides exercem, concomitantemente, atividade sobre o metabolismo hidrossalino, entretanto há notório predomínio sobre o metabolismo de carboidratos (NEIDLE et al., 1983). Em doses pequenas e médias, intensificam a neoglicogênese, favorecem a absorção intestinal de glicose e aumentam as reservas glicogênicas corporais. Em doses mais elevadas, são capazes de induzir diabetes, provocando forte hiperglicemia e glicosúria (MILLER, 1977).

Tanto os hormônios naturais como os análogos sintéticos têm capacidade de prevenir ou suprimir o desenvolvimento de calor, rubor, edema e dor local, características macroscópicas da inflamação. A nível microscópico, inibem não apenas os fenômenos iniciais do processo inflamatório, ou seja, edema, deposição de fibrina, dilatação capilar, migração leucocitária e ativação de fagocitose, como também as

manifestações tardias representadas pela proliferação capilar e de fibroblastos, deposição de colágeno e, mais tardiamente, a cicatrização (CORBETT, 1982).

Corbett (1982) ainda cita várias alterações que ocorrem nos tecidos sob influência dos corticosteróides, no sentido de explicar a redução do fenômeno inflamatório. Dessa forma, o autor afirma que os glicocorticóides provocam redução da circulação dos capilares, inibição da formação dos mastócitos, redução da biogênese dos leucócitos e plasmócitos, linfocitose e diminuição da aderência de leucócitos nas paredes endoteliais, com conseqüente alteração na sua fase migratória e no seu acúmulo nos tecidos.

Rossi Júnior (1984) estudou a ação dos corticosteróides sobre o processo inflamatório em camundongos. O autor verificou que houve uma diminuição na quantidade de macrófagos no foco de inflamação e responsabilizou esse fato à inibição da produção ou liberação de monócitos pela medula óssea.

Em altas concentrações teciduais, os corticóides estabilizam lisossomas, impedindo a liberação de enzimas proteolíticas. Eles mantêm a integridade capilar, interferindo com a migração de complexos imunes através das membranas basais. Outra característica importante é a inibição da resposta de acúmulo de macrófagos, induzida pelo fator de inibição de migração, liberado pelos linfócitos durante a interação antígeno-anticorpo. Isso faz com que ocorra diminuição de fagocitose e digestão dos antígenos. Além disso, ainda ocorre a inibição da produção de interleucinas 1 e 2 a partir dos macrófagos, impedindo a replicação de linfócitos T que se segue após a ocorrência do estímulo antigênico (WANNMACHER; FERREIRA, 1999).

Como moduladores da reação imunológica, esses compostos alteram predominantemente subpopulações de linfócitos. O efeito sobre a síntese de anticorpos

depende da espécie, e parece ser menos significativa na humana. Acredita-se que seus marcados efeitos em doenças da imunidade devem-se mais ao bloqueio da resposta inflamatória do que à inibição da reação imunitária (LIPARI et al., 1974).

Em relação à hidrocortisona, os análogos sintéticos são, em grau variável, mais potentes e apresentam ação mais prolongada. Essas diferenças constituem a base para a classificação dos glicocorticóides em agentes de ação rápida (menos de 12 horas), ação intermediária (de 12 a 36 horas) e ação prolongada (mais de 36 horas). Representantes dessas três categorias são, respectivamente, a hidrocortisona, prednisolona e dexametasona (WANNMACHER; FERREIRA, 1999).

De acordo com Ruch (1969), a dexametasona age diretamente no mesênquima inibindo a atividade mitótica provavelmente através da inibição parcial da síntese de DNA. Sugere ainda que quando a concentração de glicose é aumentada, a capacidade de inibição da dexametasona é muito reduzida, concluindo, dessa forma, que os glicocorticóides interferem no metabolismo dos carboidratos.

Um grande número de estudos tem descrito os efeitos dos corticosteróides nos tecidos periodontais. Migração apical do epitélio juncional, ulceração gengival, rompimento das fibras transeptais e perda óssea alveolar têm sido reportados (WATERHOUSE, 1969; ZIPKIN et al., 1965).

Baseados nessa assertiva, Lipari et al. (1974) realizaram um estudo com o intuito de avaliar a resposta do periodonto e da cartilagem epifisária à administração de hidrocortisona e fluoreto, em ratos. O estudo foi divido em duas fases: Fase I: os ratos, pesando entre 125- 150 g, foram divididos em dois grupos: Grupo A, onde 12 animais receberam aplicações intramusculares diárias de solução salina; e Grupo B, 18 animais receberam injeções intramusculares diárias de 2,5 mg de acetato de hidrocortisona; e

Fase II: 48 animais, pesando entre 40- 50 g, foram divididos em 2 grupos: Grupo I, que recebeu água ad libitum, e grupo II, que recebeu 75 ppm de fluoreto na água ad libitum por um período de 30 dias. Terminado esse período, a administração de fluoreto do grupo II foi interrompida e quatro animais de cada grupo foram sacrificados. Os animais restantes foram subdivididos em grupos Ia, Ib, IIa e IIb. Grupo Ia consistiu de 8 animais que receberam água ad libitum e injeções diárias de 0,1 ml de solução salina. Grupo Ib foi composto por 10 ratos que receberam água ad libitum e injeção intramuscular diária de 0,1 ml de suspensão contendo 2,5 mg de acetato de hidrocortisona. O regime experimental desses grupos foi repetido nos grupos IIa e IIb, respectivamente. Após 60 dias, os animais foram sacrificados para análise histológica. Os resultados das fases I e II mostraram que os animais que receberam hidrocortisona apresentaram diminuição de peso e estavam letárgicos. Em todos os grupos, não foi observada nenhuma patologia nos 10º e 20º dias de sacrifício, contudo, aos 30 dias, 50% dos animais recebendo hidrocortisona apresentaram reabsorção óssea, ulceração no periodonto e rompimento das fibras transeptais. Desorientação e estreitamento da cartilagem epifisária foram notados nos mesmos animais. A ingestão prévia de fluoreto mostrou prevenir eficazmente o aparecimento de patologia não-inflamatória do periodonto dos animais, entretanto mostrou ter pouco ou nenhum efeito na sintomatologia patológica vista na cartilagem epifisária.

Confirmando esse achado, Zipkin et al. (1965) afirmaram que existem dados que indicam que fluoreto administrado conjuntamente com hidrocortisona mantém a integridade da crista alveolar, entretanto possui pequeno ou nenhum efeito sobre a cartilagem epifisária.

Wali (1983) sugere em seu artigo que o atraso na formação de tecido de granulação observado nos pacientes que utilizam cortisona é devido a sua ação no processo de cicatrização, onde a formação de fibrina diminui com o aumento de granulócitos e macrófagos, o fluxo sanguíneo tecidual é diminuído, diminuindo também a formação do tecido de granulação.

Safkan e Knuuttila (1984) estudaram os efeitos da terapia com corticosteróide na doença periodontal. Para esse estudo foram utilizados 53 pacientes que sofriam de esclerose múltipla ou polineuropatias, os quais foram divididos em dois grupos: grupo I: 27 indivíduos que recebiam mais que 1,5 g de prednisona por um período de 1 a 4 anos; grupo II: 26 indivíduos que recebiam mínimas quantidades ou não recebiam a medicação. O grupo controle, grupo III, consistiu de 62 indivíduos aleatoriamente selecionados, com mesma faixa etária, e com condições sistemicamente saudáveis. Os parâmetros utilizados foram: nível de higiene bucal; condições gengivais; profundidade de sondagem; recessão gengival; e altura da crista óssea. Os achados claramente demonstraram que os pacientes doentes e sob medicação corticosteróide tiveram a mesma freqüência de gengivite que o grupo dos doentes não tratados. Salientaram ainda que o fator determinante da incidência da gengivite nos 3 grupos dos pacientes examinados não era a condição sistêmica, e sim a presença da placa bacteriana e o cálculo dental. Os autores concluíram que a administração da terapia com corticosteróide por um período de 1 a 4 anos não teve influência nos parâmetros clínicos da doença periodontal em pacientes portadores de doenças neurológicas.

Pavlovic et al. (1998) examinaram os efeitos de altas doses de corticosteróides na estrutura celular e na função dos músculos lisos da traquéia de ratos. Para o experimento, foram criados 3 grupos: grupo 1, onde os animais foram tratados com

injeções intramusculares de triamcinolona 1,2 mg/kg; grupo 2, considerado como controle, composto de animais mal-alimentados, onde foi oferecida água ad libitum e a mesma alimentação do grupo 1; e grupo 3, onde os animais mais pesados receberam quantidades restritas de alimentação no intuito de encontrar, ao sétimo dia (período de sacrifício) o mesmo peso corporal dos animais tratados com corticosteróide. Após análise histológica, os autores encontraram que a administração de triamcinolona reduziu o número de células epiteliais e a área seccional do músculo liso da traquéia e induziu a diminuição na tensão máxima sem afetar a sensibilidade do músculo liso da traquéia.

Medeiros et al. (2003) realizaram um estudo com propósito de verificar a possibilidade das vitaminas A e C reverterem os efeitos deletérios do corticosteróide na cicatrização de anastomoses do intestino delgado. Para o experimento foram utilizados 50 ratos, todos recebendo 7 dias antes do procedimento cirúrgico, e por 7 dias no pós- operatório doses farmacológicas de metilprednisolona, e então divididos em 5 grupos: I – controle; II- metilprednisolona; III – metilprednisolona + vitamina A; IV - metilprednisolona + vitamina C; V - metilprednisolona + vitamina A + vitamina C. Os autores concluíram que a metilprednisolona exerceu um efeito deletério sobre a cicatrização de anastomoses intestinais em ratos, e as vitaminas A e C, quando utilizadas juntamente, contribuíram para reverter este processo.

Durmus et al. (2003) avaliaram os efeitos de uma dose única de dexametasona no processo de reparo de feridas em ratos. Os animais foram aleatoriamente divididos em 2 (dois) grupos, de 8 (oito) animais cada. O grupo 1 recebeu injeções subcutâneas de dexametasona (1 mg/ Kg), enquanto o grupo controle recebeu injeção subcutânea de solução salina. Foi realizada incisão de 4 cm na região mediana da região dorsal. Os

resultados mostraram que a quantidade de fibras colágenas, epitelização e o conteúdo de fibroblastos foram significativamente menores no grupo tratado com corticóide, quando comparado ao grupo controle. Esse fato, segundo os autores, pode estar relacionado com um atraso nas fases inflamatória e proliferativa da reparação tecidual. Os autores concluíram que a dexametasona utilizada nos parâmetros do estudo pode ter efeitos negativos na cicatrização tecidual.