• Cartuchos com 30 gomas de 2 ou 4 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
Nesse medicamento, a nicotina é absorvida pela mucosa oral por meio da mastigação. A biodis- ponibilidade da nicotina, com essa apresentação, é menor do que com o cigarro devido ao efeito de primeira passagem (metabolismo hepático); portanto, taxas séricas elevadas de nicotina obser- vadas após o uso do cigarro não são observadas com a goma de mascar. A metabolização é predo- minantemente hepática. A taxa de ligação da ni- cotina às proteínas plasmáticas é de 5%. A excre- ção é renal, sendo a cotinina e a trans-3-hidroxi- cotinina os principais metabólitos ativos. A dose do Nicorette® é individualizada, confor-
me o número de cigarros que o paciente estava utilizando. Em pacientes que costumavam fumar mais de 20 cigarros ao dia, recomenda-se a goma de 4 mg; pacientes com consumo diário de ci-
garros menor devem iniciar o tratamento com a goma de 2 mg. Esta pode ser mastigada toda vez que houver o desejo de fumar. Cada goma deve ser mastigada intermitentemente até o apareci- mento de um forte sabor ou de uma leve sen- sação de formigamento na mucosa oral. Nesse momento, deve-se parar a mastigação, colocar a goma entre a bochecha e a gengiva até que o forte sabor ou o formigamento tenha desapareci- do para reiniciar o processo de mastigação. Em 30 minutos de mastigação, toda a nicotina é li- berada, e a goma pode ser descartada. A dose média utilizada é de 8 a 12 gomas/dia, enquanto a dose máxima não deve exceder 24 gomas ao dia. O tratamento prevê uma diminuição gradativa do número de gomas ao dia, podendo se estender por até 3 meses. Quando o consumo diário chegar a uma ou 2 gomas, deve-se inter- romper o tratamento.1,2
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
O Nicorette® contém nicotina-(S)-3-(1-metil-
2pirrilidil) piridina sob a forma de goma de mascar e sem açúcares. A absorção da nicotina pela mu- cosa oral por meio da mastigação diminui os sin- tomas de abstinência em pacientes que estão pa- rando de fumar, contribuindo assim para a manu- tenção da abstinência do cigarro.
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: aftas, aumento da salivação, cefa-
léia, desconforto gastrintestinal, irritação na gar- ganta, náuseas, soluços e vômitos.
Menos comuns: eritema, taquicardia e urticária
INDICAÇÕES
Evidências consistentes: • tabagismo;1,2,3,4
CONTRA-INDICAÇÕES
• Pós-infarto do miocárdio imediato; • arritmias cardíacas graves; • angina pectoris.NI
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INTOXICAÇÃO
Os casos de superdose podem ocorrer quando muitas gomas são usadas simultaneamente, quando forem mastigadas em rápida sucessão ou se houver o uso concomitante com outras fontes de nicotina. Nesse caso, os sintomas são náuseas, salivação aumentada, dor abdominal, diarréia, su- dorese, cefaléia, tontura e fraqueza. Em casos ex- tremos, pode ocorrer hipotensão, alteração da fre- qüência cardíaca, dispnéia, prostração, colapso respiratório e convulsões.
A conduta nos casos de superdose é a interrupção do uso e a observação com tratamento sintomáti- co.
O risco de superdose com a deglutição da goma é mínimo, pois a absorção sem mastigação é lenta e incompleta.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Crianças
O uso desse medicamento é contra-indicado em menores de 18 anos.1
Gravidez e lactação
A nicotina atravessa a barreira placentária e atinge o feto, afetando sua respiração e circulação. O efeito na circulação é dose-dependente. O uso deste medicamento é contra-indicado na gravi- dez,1 exceto se a grávida não suportar parar de
fumar sem a reposição de nicotina, pois o tabagis- mo representa um risco maior para o feto do que a terapia de reposição sob acompanhamento mé- dico. A nicotina é excretada no leite materno; por- tanto, deve-se ser evitada durante a lactação.1
Idosos
Em idosos hígidos, não há restrição para o uso de goma de nicotina como coadjuvante do trata- mento do tabagismo.
LABORATÓRIO
Não há dados quanto à interferência desse medi- camento em exames laboratoriais.
PRECAUÇÕES
1. Pacientes que estejam usando a goma de ni- cotina e que não tenham parado de fumar ou estejam utilizando outra forma de nicotina concomitante, como o adesivo, por exemplo, devem estar atentos para os sintomas de in- toxicação.
2. A nicotina pode estimular a liberação de adre- nalina. Logo, deve ser usada com cautela em portadores de diabete melito, hipertireoidis- mo e feocromocitoma.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Marques ACPR, Campana A, Gigliotti AP e cols. Consenso sobre o tratamento da dependência de nicotina. Rev Bras Psiquiatria 2001; 23: 200-14.
2. Hughes JR, Goldstein MG, Hurt RD, Shiffman S. Recent advances in the pharmacotherapy of smoking. JAMA 1999; 281(1): 72-6.
3. Fiore MC, Jorenby DE, Baker TB, Kenford SL. Tobacco dependence and the nicotine patch: clinical guidelines for effective use. JAMA 1992; 268: 2687-94.
4. West R. The nicotine replacement paradox in smoking cessation: how does nicotine gum really work? Br J Addict 1992; 87: 165-7.
NITRAZEPAN
NITRAZEPOL (Lab. Farmasa)
• Caixas com 20 comprimidos de 5 mg.
SONEBON (Lab. Sigma Pharma)
• Caixas com 20 comprimidos de 5 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
O nitrazepam é um derivado benzodiazepínico com ação prolongada e ação hipnótica intensa. Bem-absorvido por via oral, é metabolizado pelo fígado, e sua meia-vida varia de 17 a 28 horas. A concentração plasmática aumenta gradualmente. Atinge o estado de equilíbrio na concentração plasmática em 4 a 7 dias após o início do uso, e é associada com efeitos sedativos residuais. Aparen- temente, não existem diferenças interraciais no que se refere aos parâmetros farmacocinéticos, como a velocidade de metabolização, bem como em relação à idade, ao peso ou à altura.1,2
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O nitrazepam é eficaz como hipnótico, tendo apresentado uma eficácia semelhante à da zopi- clona no tratamento da insônia, em doses de 5 mg por dia durante 6 semanas.3 Também foi efeti-
vo em reduzir a ansiedade pré-operatória, tendo sido possível a utilização de doses menores de anestésico.4
A dose inicial é de 5 mg ao deitar, podendo ser aumentada em 10 mg para pacientes ambulato- riais e em 20 mg para pacientes internados.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
O ácido γ-amino-butírico (GABA) é o principal neu- rotransmissor inibitório do SNC. O nitrazepam po- tencializa o efeito inibitório desse neurotransmis- sor, modulando a atividade dos receptores GABA A por meio da sua ligação com seu sítio específico (receptores benzodiazepínicos). Essa ligação alte- ra a conformação desses receptores, aumentando a afinidade do GABA com seus próprios receptores e com a freqüência da abertura dos canais de clo- ro, cuja entrada no neurônio é regulada por esse neurotransmissor, provocando hiperpolarização da célula. O resultado dessa hiperpolarização é um aumento da ação gabaérgica inibitória do SNC.
Supunha-se que o sítio de ligação do receptor BZD fosse uma molécula inteiramente diferente da molécula do receptor GABA A, mas atualmente considera-se que seja a mesma molécula, apenas em um local diferente.5
Possui maior efeito anticonvulsivante que o dia- zepam, produzindo menos ataxia e relaxamento muscular.
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: ataxia, déficit de atenção, disartria,
insônia de rebote, sedação, sonolência.
Menos comuns: agitação, agressividade, alteração
da função hepática, amnésia anterógrada, anor- gasmia, ansiedade de rebote, boca seca, bloqueio da ovulação, bradicardia, cólica abdominal, cons- tipação, convulsões, déficit cognitivo, déficit de memória, dependência, depressão, desinibição, despersonalização, desrealização, diminuição do apetite, diminuição da libido, diplopia, disartria, disforia, distonia, dor nas articulações, ganho de
peso, gosto metálico, hipersensibilidade a estímu- los, hiperacusia, hipotonia, icterícia, irritabilidade, impotência, inquietude, insônia de rebote, náu- seas, parestesias, perda do apetite, pesadelos, prurido, relaxamento muscular, retenção urinária, sudorese, tonturas, vertigens, visão borrada, vô- mitos.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • insônia;3
• sedação na pré-cirurgia.4
CONTRA-INDICAÇÕES
Relativas
• Apnéia do sono;
• glaucoma de ângulo fechado; • drogadição;
• insuficiência respiratória ou DBPOC; • miastenia gravis;
• hipersensibilidade à droga;
• comprometimento da função hepática; • dificuldade de deglutição em crianças (o nitra-
zepam agrava).
INTOXICAÇÃO
O nitrazepam deve ser utilizado com cuidado em pacientes com risco de broncoespasmo. Um relato de caso descreve a situação de um paciente com epilepsia mioclônica resistente, que apresentou grave disfagia cricofaringeana, peristaltismo eso- fageano anormal e broncoespasmo associado durante o uso de nitrazepam, que cessaram com a retirada do medicamento.6
Não foram observadas conseqüências em longo prazo com a ingestão de doses em torno de 550 mg de nitrazepam. Eis os sintomas que podem aparecer: ataxia, disartria, sonolência, confusão, diminuição dos reflexos, tontura, redução dos ba- timentos cardíacos, fraqueza grave e coma.
Manejo
• Monitorar a respiração, o pulso e a pressão sangüínea.
• Adotar medidas de suporte gerais (hidratação parenteral e permeabilidade de vias aéreas).
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• O esvaziamento gástrico pode ser útil se a in- gestão for recente.
O flumazenil (Lanexat) pode ser útil no tratamento e no diagnóstico diferencial das intoxicações. Usa- se a dose de 0,3 mg, EV, em 15 segundos, com doses subseqüentes de 0,3 mg a cada 60 segun- dos até o máximo de 2 mg. Caso não ocorra me- lhora significativa do estado de consciência e da função respiratória após doses repetidas de fluma- zenil, deve-se pensar em coma de etiologia não- benzodiazepínica. Nesses casos, a solicitação de um screening de urina pode ser útil para detectar outras drogas.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez
Estudos iniciais sugeriam uma relação entre a ocorrência de fenda palatina e/ou lábio leporino em recém-nascidos e o uso de benzodiazepínicos na gravidez. Mas as grandes diferenças metodo- lógicas e de amostra desses estudos (incluindo a doença de base) tornam tais referências questio- náveis.7
O risco absoluto de tais malformações em decor- rência do uso de benzodiazepínicos no primeiro trimestre de gestação é inferior a 1% de acordo com recente estudo de metanálise.8 Não ficou
comprovado o efeito teratogênico do nitrazepam em fetos de mães expostas ao fármaco no primei- ro trimestre de gestação. Deve ser levada em con- ta, entretanto, a relação entre o risco e o benefício do uso de benzodiazepínicos nessas condições. A concentração de benzodiazepínicos no cordão umbilical pode ser maior do que no plasma mater- no, e tanto o feto quanto o recém-nascido são muito menos capazes de metabolizá-los do que o adulto. O uso dos benzoazepínicos por ocasião do parto deprime o SNC do recém-nascido, espe- cialmente se prematuro, pois, devido à sua lipos- solubilidade, eles rapidamente cruzam a barreira placentária.
Lactação
Um estudo verificou a concentração de nitraze- pam no leite materno em mães que, á noite, ha- viam ingerido 5 mg da droga na enfermaria du- rante 5 dias após o parto, verificando que as con- centrações séricas variaram de 1 a 1,5 μg/mL. As concentrações no leite variaram de 30 μmol/L no primeiro dia até 48 μmol/L no quinto dia. A rela- ção entre a concentração do nitrazepam no plas-
ma e a concentração no leite, 7 horas após a in- gestão, foi de 0,27, concluindo os autores que o nitrazepam é seguro para uso durante os primei- ros dias após o parto quando utilizado por um curto período.9
Crianças
A eficácia e a segurança do nitrazepam nessa faixa etária não foram estabelecidas. Usar com cautela e em doses menores (2,5 a 5 mg/dia). As crianças são hipersensíveis aos benzodiazepínicos.
Idosos
Vários ensaios clínicos mostraram a eficácia do nitrazepam em pacientes idosos. Em um ensaio clínico, mostrou-se efetivo e bem-tolerado no tra- tamento de pacientes psicogeriáticos durante 14 noites em doses de 5 mg/dia. A insônia, entretan- to, voltou quando o tratamento foi interrompi- do.10
Um outro estudo verificou que pacientes idosos são mais sensíveis ao nitrozapam que pacientes jovens, apresentando sonolência até 36 horas após a ingestão, embora não verificassem diferen- ças em relação a concentrações plasmáticas e à meia vida.11 Como regra, deve-se usar com
cautela, em doses menores (2,5 a 5,0 mg/dia) e, se possível, evitar o nitrazepam em pacientes ido- sos, pois pode provocar ataxia, tonturas e sedação excessiva, devendo-se preferir hipnóticos de meia- vida mais curta.
LABORATÓRIO
Os BZDs interferem na captação do Iodo 123 e do Iodo 131.
PRECAUÇÕES
1. Alertar o paciente para que tenha cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas peri- gosas, pois seus reflexos ficam diminuídos com o nitrazepam.
2. Evitar o uso em pacientes idosos, pois há um comprometimento do desempenho durante o dia;
3. Deve-se evitar o uso associado de álcool, o qual potencializa os efeitos sedativos. 4. Alcoolistas, usuários de drogas e portadores
de transtornos graves de personalidade têm tendência a abusar dos benzodiazepínicos. Evitar prescrevê-los a tais pacientes.
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5. O uso deve ser, sempre que possível, breve e intermitente, suspendendo-se o medicamen- to assim que houver alívio de sintomas. 6. Após o uso crônico, retirar lentamente o me-
dicamento (3 meses) para evitar uma síndro- me de abstinência.
7. Quando há insuficiência cardiorrespiratória, pode acentuar a depressão respiratória.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Muraoka M, Tada K, Nogami Y, Ishikawa K, Nagoya T. Residual effects of repeated administration of triazolam and nitrazepam in healthy volunteers. Neuropsychobiology 1992; 25 (3): 134-9.
2. Van Gerven JM, Uchida E, Uchida N, Pieters MS, Meinders AJ, Schoemaker RC, Nanhekhan LV, Kroon JM, de Visser SJ, Altorf B, Yasuda K, Yasuhara H, Cohen AF. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of a single oral dose of nitrazepam in healthy volunteers: an interethnic comparative study between Japanese and European volunteers. J Clin Pharmacol 1998; 38 (12): 1129-36.
3. Tamminen T, Hansen PP.Chronic administration of zopiclone and nitrazepam in the treatment of insomnia. Sleep 1987;10 Suppl 1: 63-72.
4. Pakkanen A, Kanto J, Kangas L, Mansikka M.Comparative study of the clinical effects of tofizopam, nitrazepam and placebo as oral premedication. Br J Anaesth 1980; 52 (10): 1009-12.
5. Stahl MS. Anxiolytics and sedative-hypnotics. In: Essential psychopharmacology. 1. ed. Cambridge University Press, 1997.
6. Lim HC, Nigro MA, Beierwaltes P, Tolia V, Wishnow R.Nitrazepam-induced cricopharyngeal dysphagia, abnormal esophageal peristalsis and associated bronchospasm: probable cause of nitrazepam-related sudden death. Brain Dev 1992; 14 (5): 309-14.
7. McElhatton PR. The effects of benzodiazepine use during pregnancy and lactation. Reprod Toxicol 1994; 8(6): 461-75. 8. Altshuler LL, Cohen L, Szuba MP, Burt VK, Gitlin M, Mintz J.Pharmacologic management of psychiatric illness during pregnancy: dilemmas and guidelines. Am J Psychiatry 1996; 153(5): 592-606.
9. Matheson I, Lunde PK, Bredesen JE. Midazolam and nitrazepam in the maternity ward: milk concentrations and clinical effects. : Br J Clin Pharmacol 1990; 30(6):787-93. 10. Viukari M, Jaatinen P, Kylmamaa T. Flunitrazepam and nitrazepam as hypnotics in psychogeriatric inpatients. Clin Ther 1983; 5 (6): 662-70.
11. Castleden CM, George CF, Marcer D, Hallett C.Increased sensitivity to nitrazepam in old age. Br Med J 1977; 1(6052): 10-2.