A membrana sinovial é o tecido colágeno de revestimento interno da cápsula articular, que fica em contato com o líquido sinovial. Ela representa uma interface para troca de fluidos, além de prover suprimento sanguíneo e contribuir para a composição do líquido sinovial através da síntese de ácido hialurônico (AH). Fisiologicamente, a membrana sinovial é responsável pela produção do líquido sinovial, que nutre e lubrifica a articulação, além de auxiliar na eliminação de subprodutos indesejáveis. Ela é composta de uma primeira camada, a íntima ou membrana sinovial, que consiste em um revestimento luminar com 1 a 5 células de profundidade, um plexo capilar e uma rede de vasos linfáticos, situada mais profundamente. A íntima é desenhada para favorecer as trocas de solutos entre os capilares e a cavidade articular: ela é desprovida de uma membrana basal, espaços intercelulares estão presentes e seus capilares são fenestrados para a cavidade articular. Ainda, a íntima sinovial adota uma configuração tridimensional, na dependência de variáveis biomecânicas, às quais se adapta. Em áreas de maiores demandas mecânicas, a membrana sinovial é achatada e fica sobre uma camada sub íntima resistente e fibrosa; nos recessos sinoviais ela assume uma conformação tridimensional em forma de vilos, sendo mais vascularizada, favorecendo a ocorrência de processos de troca de solutos, macromoléculas e AH. A segunda camada, a sub íntima ou sub membrana sinovial, é uma camada de suporte composta de tecido adiposo, areolar ou fibroso (BERTONE, 2004).
As células da íntima incluem um grande número de fibroblastos sinoviais (células do tipo B) que produzem colágenos, fibronectina e AH, de fagócitos mononucleares (células do tipo A), com lisossomos e um desenvolvido Complexo de Golgi e de células do tipo C, um
tipo intermediário entre as anteriores. As mais abundantes são as do tipo B, enquanto as células do tipo A perfazem de 10 a 20% da população total. Importante é notar que estas células de revestimento sinovial são capazes de sintetizar uma variedade de mediadores solúveis implicados na patogenia da OA, e que a capacidade de expressar estas substâncias evidencia o papel da membrana sinovial na instalação da OA (CARON, 2003).
Os macrófagos sinoviais exercem um papel importante na produção de enzimas degradadoras e de mediadores inflamatórios, particularmente a IL-1 e o TNF-α. A combinação dos efeitos destas citocinas parece dirigir as respostas inflamatórias e destrutivas dos fibroblastos sinoviais, que produzirão agrecanases e MMPs. Estudos com depleção de macrófagos sinoviais mostraram que a produção de IL- 1 e TNF-α na membrana sinovial de pacientes portadores de OA é largamente dependente de macrófagos CD 14+. A depleção destes macrófagos leva à diminuição das concentrações de IL-1 e TNF-α, que por sua vez, podem inibir a liberação de IL-6, quimocinas e MMPs (BONDESON et al., 2006).
A membrana sinovial é então, à semelhança da cartilagem e do osso subcondral, fonte de mediadores inflamatórios que podem ser detectados no líquido sinovial, em reposta à injúrias articulares de qualquer natureza. As duas principais citocinas envolvidas na patogenia da OA, a IL-1β e o TNF-α são produzidas na membrana sinovial não só por células mononucleares, mas também por sinoviócitos ativados. Este fenômeno local afeta a articulação como um todo, uma vez que estas moléculas pró-inflamatórias se difundem para o líquido sinovial. Elas atuarão sobre os condrócitos, suprimindo a síntese de MEC, promovendo o catabolismo da cartilagem e estimulando a produção de outras citocinas e mediadores inflamatórios, como a IL-6, a IL-8 e a PGE2, amplificando a resposta inflamatória
(LEY et al., 2007; SELLAM; BERENBAUM, 2010; LOESER et al., 2012). A IL-1β e o TNF-α a podem estimular sua própria produção, de forma autócrina, uma vez que os fibroblastos sinoviais possuem altas concentrações de receptores para ambas as citocinas. A membrana sinovial contém, ainda, quantidades elevadas do fator estimulador de colônia de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), quimocinas, e moléculas de adesão.
Desde a identificação da IL-1 como fator proveniente também da membrana sinovial e capaz de destruir a cartilagem, in vitro, muito progresso foi feito em relação à compreensão do papel desta estrutura na condução das respostas catabólicas dos condrócitos. O TNF-α também é prontamente detectável no líquido sinovial e na membrana sinovial de pacientes humanos e equinos com OA. (BILLINGHURST; FRETZ; GORDON, 1995; SCHLAAK et al., 1996 KAMM; NIXON; WITTE, 2010). A IL-17, apesar de detectada em líquido sinovial de pacientes humanos e implicada na evolução da OA, não se apresentou elevada no líquido
sinovial equino proveniente de articulações do carpo acometidas por OA (KAMM; NIXON; WITTE, 2010).
Ainda na membrana sinovial afetada pela OA encontram-se adipocinas, citocinas classicamente liberadas pelo tecido adiposo, tais como a visfatina, a adiponectina e a leptina. Elas têm potencial envolvimento patogenia da OA, como mediadores da inflamação e destruição da cartilagem articular. Nas articulações afetadas pela OA o tecido sinovial parece ser a principal fonte produtora de adipocinas (PRESLE et al., 2006). A presença da leptina foi demonstrada em osteófitos humanos. Ela induz a síntese de TGF-β e IGF-1, estimulando a atividade anabólica dos condrócitos, e pode ser um fator conector entre a obesidade e OA (TERLAIN et al., 2005). As adipocinas contribuem também para a o estado inflamatório sistêmico sutil em pacientes obesos ou portadores de síndrome metabólica e podem afetar diretamente a homeostase da cartilagem articular. Elas também podem ser produzidas por condrócitos e agir localmente na promoção da destruição da cartilagem articular, favorecendo a instalação da OA (GOLDRING; OTERO, 2011; BERENBAUM, 2013; SOKOLOVE; LEPUS, 2013).
Em resposta a injúrias articulares, como uso excessivo e a instalação de processos inflamatórios, ocorre também uma alteração na morfologia e na distribuição dos elementos celulares da membrana sinovial, com os macrófagos passando a perfazer de 50 a 70% da população da íntima, e um aumento da expressão de integrinas. A expressão de moléculas de adesão pelas células da íntima sinovial serve para dirigir a migração de leucócitos nas afecções articulares. Ainda nesta situação, ocorre proliferação dos fibroblastos da íntima, com proliferação celular e hiperplasia sinovial, de um modo geral (BERTONE, 2004; SUTTON et al., 2009).
Outra alteração observada na membrana sinovial de articulações acometidas pela OA é a proliferação de células endoteliais. A produção do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF), um fator pró angiogênico, está aumentada na membrana sinovial de articulações acometidas por OA. É reconhecida a estreita ligação entre a angiogênese e a inflamação e esta relação pode afetar a progressão da doença e a presença da dor. A inflamação pode estimular a angiogênese e, por sua vez, a angiogênese pode facilitar e perpetuar a inflamação. A reposta inflamatória é perpetuada pelo transporte de células inflamatórias, nutrientes e oxigênio para o local inflamado, através de vasos neo formados (SELLAM; BERENBAUM, 2010).
A despeito de uma longa história que categorizava a OA como uma forma não inflamatória de artrite, estudos histológicos de membrana sinovial descreveram infiltrados inflamatórios de células mononucleares, hipertrofia e hiperplasia de células de revestimento
sinovial (SELLAM; BERENBAUM, 2010; SCANZELLO; GOLDRING, 2012). Atualmente, a inflamação da membrana sinovial é reconhecida como fator importante no desenvolvimento da OA, estando presente desde os estágios iniciais de seu estabelecimento. Alterações histológicas da membrana sinovial, evidentes em casos mais avançados de OA, também estão presentes em suas fases iniciais, quando o dano à cartilagem ainda é menos extensivo, sugerindo a participação precoce da inflamação sinovial na patogenia da OA (SELLAM; BERENBAUM, 2010). A combinação de modalidades diagnósticas de imagem de alta sensibilidade com a visualização artroscópica direta, confirma que a inflamação da membrana sinovial está presente antes que uma degeneração visível da cartilagem tenha ocorrido, e que precede o aparecimento de alterações radiográficas. Mesmo na OA iniciante ou assintomática, sem componente inflamatório ativo aparente, técnicas de coloração imunológica da membrana sinovial proliferada detectam a presença de quimocinas, estromelisina e colagenase, moléculas capazes de iniciar a degradação cartilagem articular. Estudos que demonstram a significativa inflamação sinovial nos estágios iniciais da OA sugerem, ainda, a existência de uma janela terapêutica nesta fase, onde o combate à inflamação é oportuno e recomendado, e talvez seja a forma mais efetiva de tratamento e prevenção da OA (SOKOLOVE; LEPUS, 2013).
Apesar da membrana sinovial não ser o único componente articular envolvido na inflamação associada à OA, ela é um sítio importante de alterações macroscópicas e microscópicas (SELLAM; BERENBAUM, 2010). Dos três tecidos articulares que participam na progressão da enfermidade, o mais inflamatório, a nível molecular, é a membrana sinovial. O processo inflamatório repercute sobre todos os componentes articulares, de forma autócrina e parácrina, num ciclo onde degradação da cartilagem e inflamação da membrana sinovial se perpetuam.
2.1.5 O Osso Subcondral
O osso subcondral situa-se na região epifisária, na interface entre a cartilagem articular e o esqueleto rígido. A camada mais profunda da cartilagem articular é calcificada, mas não ossificada, constituindo-se numa zona transicional entre a cartilagem não calcificada e a placa de osso subcondral. A fronteira entre as zonas calcificada e não calcificadas da cartilagem é conhecida como tidemark, ou marca da maré, e aparece como uma linha basofílica nos cortes