Existem também grandes diferenças no processo de produção, avaliação e monitorização de ambos os tipos de medicamentos. A produção de biofármacos requer uma validação mais restrita e uma permanente avaliação do produto ao longo do processo de produção, já que há muitos mais parâmetros que a afectam, para além de serem mais complexos. Estima-se que são necessários 40 a 50 testes críticos para um produto químico, enquanto um produto biológico é testado 250 vezes ou mais durante o processo de produção de forma a garantir a eficácia do medicamento. (Honorato, J et al, 2009)
Processo Pequenas Moléculas Biofármacos
Número de lotes registados > 10 > 250
Testes de qualidade > 100 > 2000
Críticas nas etapas do processo
> 100 > 5000
Intodução de dados do processo
> 4000 > 60000
Tabela 4 | Resumo dos procedimentos de fabrico/requisitos para biofármacos e fármacos convencionais
(adaptado Honorato, J et al, 2009)
A produção de biofármacos envolve o uso da biotecnologia, muitas vezes definida como todas as linhas de trabalho pelo qual os produtos são produzidos a partir de matérias- primas, com o auxílio de seres vivos. Cada etapa do processo de produção é uma área de intensa pesquisa e investigação, desde a escolha do vector de expressão, a linha da célula hospedeira, os protocolos de purificação, as avaliações do controlo de qualidade, até à formulação do produto final: o crescimento e fermentação das células pode levar semanas, as etapas complexas de purificação são necessárias e, finalmente obtém-se o produto desejado. A primeira etapa para desenvolver um medicamento biológico consiste em modificar geneticamente uma célula ou microrganismo para introduzir uma sequência de código genético que produz a proteína escolhida. A célula ou microrganismo é conservada e réplicas dela serão cultivadas durante o processo de produção. O crescimento das células é feito em condições adequadas para um crescimento óptimo (temperatura, pH, oxigénio, alimentos, etc...). Feito a partir dessas
condições de crescimento, inicia-se a colheita da proteína, junto de todas as outras proteínas celulares e materiais de resíduos, que é remanescente do meio de cultura. Depois, esse extracto passa para a etapa de purificação, que implica vários passos que utilizam uma diversidade de processos até atingir a substância activa – para o qual cada fabricante define os testes que garantem a sua pureza. E por último, é fabricado o medicamento estabilizado e formulado, com o qual serão realizados os ensaios clínicos para o tratamento terapêutico. Para obter a indicação terapêutica desejada, é importante garantir que o produto seja resultante de um processo válido e amplamente controlado ao longo de todos esses passos. (Honorato, J. et al, 2009)
Ao serem produzidos por organismos vivos, os produtos biológicos são inerentemente variáveis, por isso existe necessidade de mudar os processos de produção, por menor que sejam; mudam-se os parâmetros de fabricação, equipamentos, matérias-primas, entre outros. Além disso, há mudanças no produto que podem não ser detectáveis pela tecnologia analítica actual. Toda a mudança no processo deve ser novamente avaliada pelas autoridades, por meio de um complexo processo de comparabilidade com o processo anterior e que deve sempre considerar novos ensaios clínicos suplementares. Para garantir a consistência nas características dos produtos finais e os perfis de segurança e eficácia, a fonte do material, os processos de produção, a formulação e as condições de armazenamento devem ser cuidadosamente seguidas e controladas, cumprindo as restritas exigências das boas práticas de manufactura (GMP) específicas para os produtos biotecnológicos que incluem: (EuropaBio, 2005)
– Produção de princípios activos por biotecnologia; – Isolação e purificação dos princípios activos;
– Desenvolvimento e validação do processo de elaboração com consistência em todas as etapas;
– Análise do produto final;
– Comprovação da eficácia e segurança do medicamento através da realização de ensaios clínicos.
Geralmente, as indústrias desenvolvem padrões e ensaios específicos para cada medicamento biológico. Por isso, é expectável que os processos de produção variem dependendo do fabricante do produto. Daqui é possível deduzir que não pode existir um biofármaco com o mesmo perfil de segurança, qualidade e eficácia quando produzido por duas indústrias diferentes.
Pequenas diferenças em matérias-primas e nos processos de fabricação podem alterar os efeitos clínicos, por exemplo, fazendo com que os processos de glicosilação e a conformação, rácios de impurezas e de agregação das subunidades resultem em produtos diferenciados. Com isto, a maioria dos fabricantes das patentes biológicas guardam os métodos de produção como segredos de propriedade intelectual. Assim, o processo de desenvolvimento e homologação de produtos biosimilares torna-se extremamente difícil, fazendo com que as réplicas exactas dos biofármacos sejam quase impossíveis. É por essa razão que não existem «biogenéricos» mas sim biosimilares. (Federação Latino-Americana da Indústria Farmacêutica, 2006)
Casos Conclusões
Dependência de expressão no meio de cultivo de células.
Dentro da mesma linha celular produtora, a expressão específica de uma proteína recombinante pode variar de acordo com os materiais-chave no meio de cultivo das células.
Os controlos em processo podem ser mais apropriados do que a análise da substância medicamentosa para detectar componentes que são difíceis de medir a níveis muito baixos.
Os critérios no processo podem formar parte da definição dos atributos do produto e podem ser usados para garantir a consistência do mesmo.
Efeitos dos tempos de espera sobre a geração de impurezas relacionadas com o produto.
Diferenças finas num processo, como um passo de espera durante a realização de um processo, podem afectar subtilmente os atributos do produto.
A ampla experiência no desenvolvimento do processo na escala-piloto pode ser útil para apoiar os dados limitados da escala comercial no momento de solicitar uma autorização para comercialização.
Sem uma grande quantidade de dados sobre o desenvolvimento do processo, é frequentemente díficil determinar os critérios de consistência num número limitado de lotes fabricados na escala comercial desejada.
Exemplo relacionado com as condições do cultivo de células.
Mudanças nas condições do cultivo de células podem afectar significativamente os níveis de espécies ou impurezas relacionadas com o produto, como também, características da proteína da perspectiva do processamento pós- tradução.
Exemplo relacionado com as impurezas medidas em diferentes etapas da purificação.
Sem um amplo conhecimento das depurações obtidas com o novo processo de purificação, o produtor não estará em posição de tirar conclusões sobre a relação entre o biosimilar proposto e o produto de referência.
Exemplo relacionado com ensaios e procedimentos usados para determinar proteínas residuais da célula-hospedeira na substância medicamentosa.
Atributos do produto, tais como proteína residual da célula-hóspede, dependem frequentemente do procedimento analítico. Por isso, as comparações só são válidas se for aplicada a mesma metodologia nos dois grupos de amostras.
Exemplo relacionado com dados apresentados para justificar especificações.
As especificações do biosimilar proposto e o produto de referência podem não ser as mesmas.
Tabela 5 | Casos e consequências como resultado de mudanças no processo de produção (adaptado ERA
FASES NO DESENVOLVIMENTO E NA APROVAÇÃO DE MEDICAMENTOS