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Muitos trabalhos de investigação têm sido efetuados ao longo das últimas décadas de forma a determinar que compostos existem na planta de cannabis, tendo sido identificados até à data aproximadamente 500 compostos, entre os quais podemos destacar: terpenos, açúcares, hidrocarbonetos, esteróides, flavonoides e aminoácidos, entre outros.[2, 9, 10] _{Alguns destes}

compostos, como é o caso dos terpenos, são comuns no reino vegetal, enquanto outros, como é o caso dos canabinóides, são únicos para esta planta. [2]

Os canabinóides são compostos terpenofenólicos constituídos por 21 átomos de carbono e são os compostos existentes em maior número na cannabis, [2] _{tendo até à data sido identificados}

cerca de 86 canabinóides. [11] _{Estes são responsáveis pelos efeitos psicoativos e podem ser}

classificados em dois grupos: os canabinóides psicoativos (por exemplo o delta-8-THC, THC e o seu metabolito ativo, conhecido como 11-hidroxi-delta-9-THC) e os não-psicoativos (por exemplo o canabidiol e o canabinol). O THC é o mais abundante e potente destes compostos.

[4]

Ao nível da sua síntese, os canabinóides são sintetizados primeiramente pela planta sob a forma de ácidos carboxílicos, sendo o ácido 9- tetrahidrocanabinólico A (THCA), o ácido canabidiólico (CBDA) e o ácido canabigerólico (CBGA) os mais comuns. [10]

Posteriormente, e sob influência da luz, calor (como acontece aquando do consumo) ou armazenagem prolongada, ocorre uma perda do grupo carboxílico sob a forma de CO2,

levando à formação de THC, canabidiol (CBD) e canabigerol (CBG). [10]

Figura  1.  Erva  de  cannabis.  [7] _{Figura  2.  Resina  de  cannabis.}  [7] _{Figura   3.   Óleo   de}   cannabis.  [7]

65 Estes mecanismos químicos de conversão são de elevada importância, pois é assim que se forma o THC, que tal como referido anteriormente, é o principal responsável pelos efeitos psicoativos que resultam do consumo de cannabis. [2] _{A figura 4 mostra a via de biossíntese}

dos principais canabinóides.

Figura 4.   Via de biossíntese dos principais canabinóides. ΔT = aquecimento, [O] = oxidação, [I] =

isomerização. [10]  

1.2.1 – Farmacocinética

A farmacocinética de um composto pode ser descrita como o estudo da sua absorção, distribuição, metabolismo e eliminação do organismo, bem como o comportamento destes processos ao longo do tempo. [2]

Em relação aos compostos da cannabis, o THC é aquele cuja farmacocinética se encontra melhor descrita, talvez devido ao facto de este ser o principal componente psicoativo da planta. [2]

A maioria do THC presente na planta encontra-se sob a forma de dois ácidos carboxílicos, sendo que apenas 5% se encontra na sua forma livre. A conversão destes a THC ocorre através de aquecimento. [2]

Fumar é a principal via de consumo de cannabis, e proporciona um método rápido e altamente eficiente de administração da droga. Nesta situação, ocorre uma rápida absorção de THC, com o pico plasmático a ser atingido em 7 a 8 minutos e onde as concentrações plasmáticas atingidas são apenas ligeiramente inferiores às encontradas após a administração intravenosa. A biodisponibilidade do THC quando fumado é cerca de 18 a 50% da quantidade total, em parte como resultado da variabilidade intra e inter-individual, o que contribui para a incerteza na entrega de dose. O número, a duração, o espaçamento, o tempo de retenção, e volume de inalação podem influenciar grandemente o grau de exposição à droga. [2]

Quando a cannabis é ingerida por via oral, a absorção é mais lenta e as concentrações plasmáticas de THC atingidas são mais baixas. [2] _{A biodisponibilidade oral é de cerca de 4-20%}

da biodisponibilidade intravenosa. Isto pode ser explicado em parte como resultado da degradação do composto no estômago e do significativo metabolismo de primeira passagem, em que o THC é convertido ao metabolito ativo 11-hidroxi-delta-9-tetrahidrocanabinol (THC- OH) e outros metabolitos inativos. Os efeitos manifestam-se 30 - 60 minutos após a ingestão, podendo durar cinco ou mais horas (sintomas mais tardios e de maior duração, comparativamente aos resultantes da inalação). [12]

Ao nível da distribuição, o THC possui um elevado volume de distribuição (10 L/Kg), sendo que 97% a 98% se encontra ligado a proteínas plasmáticas, principalmente lipoproteínas. Órgãos altamente irrigados, como é o caso do cérebro são rapidamente expostos ao composto. [2]

Devido à sua elevada lipofilicidade, o THC concentra-se ao nível do tecido adiposo, pulmão, fígado, rim, coração, baço e glândulas mamárias, de onde é libertado lentamente. Isto, juntamente com uma circulação entero-hepática significativa, contribui para uma eliminação lenta do composto, possuindo esta um tempo de meia-vida de cerca de 4 dias. [2]

No Homem a principal via de metabolização do THC é a sua hidroxilação, pelo citocromo P450, a THC-OH, um metabolito ativo. Outros órgãos que também contribuem para a metabolização do THC são o cérebro, intestino e pulmões, onde vias de hidroxilação alternativas podem ser mais proeminentes. [2] _{No entanto, como as concentrações plasmáticas}

e o tempo de meia vida destes compostos hidroxilados são muito baixas, estes não contribuem de forma significativa para os efeitos farmacológicos da cannabis. [13]

Posteriormente, o THC-OH sofre oxidação com subsequente formação do 11-nor-9-carboxi- delta-9-tetrahidrocanabinol (THC-COOH), um metabolito desprovido de qualquer atividade

67 psicotrópica. O THC-COOH sofre posterior conjugação com ácido glucurónico, sendo este o principal produto da biotransformação do THC no Homem. [2]

Após a fase de distribuição inicial, o passo limitante da taxa de eliminação do THC é a sua redistribuição a partir dos tecidos onde se encontra acumulado para o sangue. Embora a eliminação dos canabinóides ocorra essencialmente através da bílis e das fezes, a urina, o suor, o leite materno e o cabelo são igualmente meios importantes de excreção dos compostos. [2, 14,15]

Um total de 80% a 90% do composto é excretado dentro de 5 dias, a maior parte como metabolitos hidroxilados e carboxilados. [16] _{Muitos destes metabolitos são conjugados com}

ácido glucurónico, aumentando a solubilidade dos compostos em água. O metabolito principal a nível urinário é o THC-COOH, enquanto o THC-OH predomina nas fezes. [17] _{Na figura número}

5 encontram-se representados os principais produtos originados no metabolismo do THC.[18]

Figura 5. Metabolismo do THC. [18]