As informações fornecidas pelo genoma relacionadas ao risco do desenvolvimento de câncer têm crescido exponencialmente nos últimos anos. Este aumento é derivado de um esforço para se entender como o DNA é lesionado por injúrias ambientais e como a maquinaria celular tenta reparar o dano sem perder a informação genética (VINEIS et al, 2009).
A molécula de DNA pode sofrer diversos danos ocasionados por agentes exógenos ou endógenos. Do primeiro grupo se destacam a radiação ionizante, luz ultravioleta e agentes químicos. Dos mecanismos endógenos se destacam a depurinação, desaminação, erros na replicação e recombinação da dupla fita de DNA (SILVA et al, 2010; RICCERI et al, 2012). As alterações químicas na molécula de DNA originam lesões que podem ser corrigidas pelo processo de reparo. Caso a lesão não seja removida, durante a replicação pode haver pareamento errôneo das bases e surgimento de uma mutação que será propagada através das próximas gerações da célula (NUSSBAUM et al, 2007; ALBERTS, 2008).
O dano causado ao DNA pelo uso de tabaco tem sido implicado na gênese de alguns carcinomas (FRIEDBERG, 2003; JOHNSON, JAYASEKARA e AMARASINGHE, 2011). Hidrocarbonetos policíclicos aromáticos, aminas aromáticas e nitrosaminas liberadas pelo fumo do tabaco têm sido relacionadas como os carcinógenos mutagênicos responsáveis pela formação de adutos de DNA (SHAO et al, 2008). Essas substâncias podem gerar ligações cruzadas entre a dupla fita de DNA, formação de espécies reativas de oxigênio que induzem danos em bases nitrogenadas, remoção de bases, quebra de fita simples do DNA ou quebra de fita dupla (DSB - double strand break) (VISPÉ et al, 2000; VINEIS et al, 2009). O acúmulo de adutos de DNA aumenta a probabilidade de mutação, que pode impedir ou parar a transcrição e replicação, seguido por potenciais mutações e câncer. Os sistemas de reparo do DNA que podem corrigir a sequência do DNA possuem a habilidade de manter a integridade do genoma e prevenir a carcinogênese (WEI et al, 2000; FRIEDBERG, 2003).
Além do tabaco, o consumo de álcool pode causar lesões nas células e no código genético (HOEIJMAKERS, 2001; WERBROUCK et al, 2008; DA SILVA et al, 2012; MITRA et al, 2012). Se estas alterações na estrutura do DNA são mantidas sem reparo, as alterações genéticas podem se acumular podendo resultar na desregulação do ciclo celular, crescimento autônomo e desenvolvimento de mecanismos de invasão, progredindo para um câncer (WERBROUCK et al, 2008; YUAN et al, 2011a; NOWSHEEN, WHITLEY e YANG, 2012).
Na tentativa de manter a integridade do genoma, as células de mamíferos desenvolveram vários mecanismos de reparo para diferentes tipos de lesão. Nesse contexto, os genes de reparo de DNA são responsáveis por prevenir o câncer através da proteção da integridade do genoma (KOTNIS et al, 2005; YUAN et al, 2011a; COMPE e EGLY, 2012).
Os mecanismos de reparo do DNA são variados e complexos, envolvendo aproximadamente 150 genes (KIM et al, 2003; SLIWINSKI et al, 2011; GU et al, 2011; WLODARCZYK e NOWICKA, 2012). Existem cinco mecanismos principais envolvidos no reparo do DNA: reparo de excisão de base (BER), reparo de excisão de nucleotídeo (NER), reparo de mal emparelhamento (MMR), reparo de quebra de dupla fita (recombinação homóloga e junção terminal não homóloga) e reparo direto (exclusivo de organismos procariotos e eucariotos não placentários) (CHRISTMANN et al, 2003; WOOD, MITCHELL e LINDAHL, 2005; VINEIS et al, 2009; RICCERI et al, 2012). Cada via utiliza uma série de genes para detectar o dano e depois que esse dano é removido uma dupla hélice intacta é reconstruída (MORENO et al, 2006).
A quebra da dupla fita (DSB) é considerada o dano de maior agressão ao DNA, ocorrendo nas células como resultado de processos endógenos e exógenos ou como resultado de um acúmulo de danos de fita simples. O dano não reparado pode resultar na amplificação ou perda do material genético e ocasionalmente culminar com a transformação neoplásica pela ativação de oncogenes, inativação de genes supressores de tumor ou perda de heterozigosidade (KRUPA et al, 2011; ROMANOWICZ-MAKOWSKA et al, 2011). As DSBs reparadas de forma incorreta são mais comuns com o envelhecimento e podem originar transcrições desreguladas e malignidades (VIJG et al, 2002; BAHAR et al, 2006). As falhas no reparo do DNA podem ser ocasionadas pela diminuição na precisão do reparo por recombinação homóloga (HR) ou a utilização da via por junção terminal não homóloga (NHEJ) que exibe menor fidedignidade (KRUPA et al, 2011). No reparo do DNA, a interação entre as proteínas de reparo com a própria molécula de DNA é necessária para a remoção de danos na dupla fita (GAL et al, 2005).
O sistema de reparo do DNA, que é fundamental para a manutenção da integridade genômica é constantemente desafiado por erros de replicação, insultos ambientais e efeitos cumulativos do envelhecimento. Dessa forma, sua função alterada ou comprometida pode aumentar o risco de desenvolvimento do câncer (YU et al, 2004; KUMAR et al, 2012). A associação entre o reparo defeituoso do DNA causado por mutações de alta penetrância nos genes de reparo, além da instabilidade cromossômica e a predisposição ao câncer têm sido bem
documentadas em síndromes raras de câncer familial como o xeroderma pigmentoso, a ataxia- telangiectasia, a anemia de Fanconi e a síndrome de Bloom (GAL et al, 2005; WERBROUCK et al, 2008).
Mutações que afetam a função das enzimas de reparo de DNA são raras na população humana e podem ocasionar sérias consequências à saúde. No entanto, com a realização do Programa Genoma Humano, diferentes variações nas sequências de DNA de genes de reparo foram descobertas. As frequências das variações alélicas destes genes mostraram-se compatíveis com a classificação de polimorfismos na população, baseando-se nas frequências de polimorfismos de nucleotídeo único (SNP – single nucleotide polymorphism) (AU, SALAMA e SIERRA-TORRES, 2003). Adicionalmente, o genoma humano contém um grande número de SNPs com baixa penetrância, que correspondem a 90% das variações naturais na sequência do DNA (MCWILLIAMS et al, 2008; RICCERI et al, 2012). Alguns destes polimorfismos podem causar a substituição de aminoácidos nas enzimas de reparo e presumivelmente alterar as suas funções essenciais (AU, SALAMA e SIERRA-TORRES, 2003; ANDRESSOO, HOEIJMAKERS e MITCHELL, 2006; PABALAN et al, 2010; BORCHIELLINI et al, 2012). Os SNPs localizados nos genes de reparo de DNA podem ser responsáveis, dependendo da sua localização, por sérias alterações na capacidade de reparo do DNA (MCWILLIAMS et al, 2008; WERBROUCK et al, 2008; SHAO et al, 2008; RICCERI et al, 2012). Segundo Wlodarczyk e Nowicka (2012), tal heterogeneidade genética pode influenciar a atividade enzimática, alterando a capacidade do DNA de reparar danos ocasionados por fatores ambientais e endógenos.