A expressão da podoplanina em lesões potencialmente malignas da cavidade bucal (leucoplasias com diversos graus de displasia) foi avaliada por duas pesquisas relacionando-se o grau de displasia e o risco de progressão tumoral com os níveis de marcação da podoplanina. Altos níveis de expressão dessa molécula foram relacionados com maior grau de displasia e maior risco de progressão tumoral, sendo que na análise multivariada somente a expressão da podoplanina demonstrou um risco aumentado para progressão em carcinoma espinocelular de
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29boca, sugerindo a podoplanina como um potencial marcador de transformação tumoral em leucoplasias bucais (KAWAGUCHI et al., 2008; DE VICENTE et al., 2013).
Esta glicoproteína é altamente expressa em alguns epitélios hiperplásicos e displásicos adjacentes aos tumores primários, o que reforça sua expressão precoce na tumorigênese da cabeça e pescoço (YUAN et al., 2006; MARGARITESCU et al., 2010; FUNAYAMA et al., 2011).
Yuan et al. (2006) investigou a expressão imuno-histoquímica da podoplanina em carcinomas espinocelulares localizados na hipofaringe e cavidade bucal (35 tumores, T-III ou T-IV) mais 60 tumores especificamente na língua. Os autores observaram que a podoplanina começava a ser expressa em áreas hiperplásicas e/ou displásicas adjacentes às neoplasias. Na amostra de 35 carcinomas espinocelulares, 20 expressaram forte marcação para podoplanina e em 85% destes foi comprovada a presença de metástase linfonodal. Nos carcinomas de língua a relação foi ainda mais forte, onde 60% dos tumores obtiveram forte expressão para a podoplanina e 89% destes evoluíram com metástases linfonodais. Esses resultados sugeriram que a expressão de podoplanina teria uma forte relação com a evolução dos carcinomas espinocelulares da região de cabeça e pescoço e mais especificamente com os tumores da cavidade bucal.
Outros estudos como o de Vormittag et al. (2009) também avaliaram a expressão da podoplanina e do gene Bmi-1 utilizando a imuno-histoquímica, em 63 tumores de cabeça e pescoço e 12 espécimes de mucosa oral normal. Na mucosa bucal normal a expressão da podoplanina foi detectada somente na camada basal do epitélio, entretanto, nos carcinomas espinocelulares observou-se uma forte expressão (86% da amostra), predominantemente na área do front de invasão tumoral. A forte expressão da podoplanina sozinha ou associada à marcação para o gene Bmi-1 foi correlacionada estatisticamente com pior prognóstico e menor sobrevida dos pacientes deste estudo. Intrigantemente os tumores bem diferenciados foram os que apresentaram maior porcentagem de expressão da podoplanina. Os autores sugeriram então, baseados nestes resultados, que a invasão dos carcinomas espinocelulares da região de cabeça e pescoço não ocorria pelo processo de desdiferenciação das células epiteliais.
Em 2010, uma extensa pesquisa feita por Cueni et al. (2010) investigou a expressão da podoplanina in vivo e in vitro. Os estudos in vitro foram realizados a
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30partir de uma linhagem de carcinoma de mama (MCF7) e demonstraram que a alta expressão da podoplanina induzia um aumento de mobilidade das células neoplásicas. O estudo com 427 carcinomas espinocelulares de boca (252 tumores primários, 128 metástases linfonodais, 29 tumores recorrentes e 20 amostras de mucosa normal), avaliados a partir da técnica de microarranjo e imuno-histoquímica, demonstraram uma marcação predominantemente membranosa e mais forte no front de invasão tumoral. Dos tumores primários 54% tiveram forte expressão da podoplanina e foram correlacionados com o estágio T avançado, com o linfonodo sentinela comprometido e com a menor sobrevida global e específica por doença, além de um aumento da linfangiogênese tumoral. Os autores sugeriram que uma interferência nas funções da podoplanina poderia representar uma nova estratégia terapêutica para o combate ao câncer em estágio avançado.
A associação entre altos níveis de podoplanina em 80 tumores de boca (assoalho bucal, língua, gengiva, palato duro e mucosa jugal), determinados pela imuno-histoquímica e o maior índice de metástase foi analisado por Kreppel et al. (2010). Os resultados demonstraram que nenhum tumor negativo para podoplanina foi associado à metástase, enquanto 79% dos tumores que expressaram fortemente essa protéina sofreram disseminação metastática. A podoplanina foi o único parâmetro analisado que exibiu relação estatística com menor sobrevivência global e especifica pela doença, em análise uni e multivariada, demonstrando estatisticamente a relação entre altos níveis de podoplanina e pior prognóstico. Com base nestes resultados os autores concluíram que essa glicoproteína é frequentemente expressa em carcinomas espinocelulares de boca, e essa expressão é correlacionada com ocorrência de metástases e o pior prognóstico para os pacientes.
Também Huber et al. (2011), analisaram a imunomarcação da podoplanina em 120 carcinomas espinocelulares de boca e orofaringe, a partir da técnica de microarranjo e imuno-histoquímica. A ocorrência de metástase no linfonodo sentinela foi estatisticamente correlacionada com a imunomarcação de podoplanina nos tumores primários. Outro resultado interessante foi a marcação predominantemente membranosa, porém quanto mais indiferenciado a neoplasia, mais se notava uma tendência a marcação citoplasmática da molécula. Os autores concluíram que a expressão de podoplanina pelo tumor primário pode indicar a
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31presença de metástases ocultas em linfonodos regionais, indicando-se o esvaziamento cervical do paciente.
Posteriormente, Bartuli et al. (2012) analisaram o papel da podoplanina no desenvolvimento e progressão de 20 carcinomas espinocelulares de boca, pela técnica imuno-histoquímica. Os resultados demonstraram que 45% dos tumores com forte expressão de podoplanina foram correlacionados estatisticamente com maior número de metástase linfonodal e menor sobrevida específica por câncer. A expressão da podoplanina foi focal (periferia da lesão) ou difusa por toda área neoplásica, e com base nos resultados obtidos, os autores sugeriram que a podoplanina pode ser um fator preditivo para metástases em carcinomas espinocelulares de boca e a análise histológica desse biomarcador pode ser útil para predizer o risco de desenvolvimento, progressão e invasão nessas neoplasias.
Para testar a possibilidade da podoplanina estar envolvida no processo de transição epitélio-mesenquimal, Foschini et al. (2013) analisaram a expressão de podoplanina e E-caderina utilizando a técnica de imuno-histoquímica, em 102 biópsias incisionais de carcinomas espinocelulares de boca. Os resultados demonstraram que, quando as biópsias apresentavam E-caderina alta ou podoplanina baixa, o índice de metástases era baixo. Baseado nestes resultados os autores denominaram o “Perfil Favorável”, que demonstrava alta expressão de E- caderina e baixa expressão de podoplanina, e o “Perfil Desfavorável”, o inverso do último citado. Marcações fortes para podoplanina quase dobravam o risco de ocorrência de metástase (de 25% para 43,9%), sendo que 77,8% dos casos que apresentaram metástases durante o acompanhamento tinham forte marcação nas biópsias incisionais. Esses resultados demonstraram uma correlação estatística entre alta expressão de podoplanina/baixa expressão de E-caderina com presença de metástases linfonodais. Os autores sugeriram que a avaliação desses biomarcadores em biópsias incisionais de carcinomas espinocelulares de boca pode revelar uma maior possibilidade de metástases futuras.