Analysen i relasjon til psykoterapilitteraturen

Na região da América Latina as Agências Regulatórias têm um grande desafio em assegurar que os fabricantes de medicamentos sigam os padrões internacionais de boas práticas de fabricação e qualidade dos produtos farmacêuticos, especialmente tendo em vista o aumento da falsificação de medicamentos. A garantia da qualidade dos medicamentos tem um papel de grande relevância no sucesso de políticas de medicamentos genéricos e similares, que são importantes componentes para o acesso aos medicamentos de baixo custo (HOMEDES; UGALDE, 2005).

As listas de medicamentos essenciais e as políticas de genéricos na região constituem estratégias para aumentar o acesso aos medicamentos pela população. Uma pesquisa realizada em 2003 com cerca de dez países latino-americanos foi responsável pela documentação dessas políticas nestes países (HOMEDES; UGALDE, 2005).

Um dos achados desta pesquisa foi que nos países consultados o termo “medicamento genérico” não é hamonizado e, em alguns países, está mais relacionado

com a questão do produto ter ou não uma marca que com o fato da demonstração da intercambialidade (HOMEDES; UGALDE, 2005).

Com exceção do Brasil, os demais países da América Latina possuem poucos genéricos que tenham demonstrado equivalência terapêutica com os produtos de referência, gerando, portanto, políticas que se referem mais à prescrição de medicamentos similares do que genéricos propriamente ditos (HOMEDES; UGALDE, 2005).

A pesquisa apontou também falta de harmonização no tipo de teste e requerimentos que os medicamentos devem apresentar para demonstração de eficácia e segurança e também não houve um consenso nos requisitos para aprovação de medicamentos genéricos (HOMEDES; UGALDE, 2005).

A conclusão desta pesquisa foi que a região da América Latina precisa harmonizar os requerimentos técnicos e regulatórios necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos genéricos (HOMEDES; UGALDE, 2005).

No Brasil, a legislação em vigor para a isenção de estudos de bioequivalência é a RE-897, de 29/08/2003, que determina que os estudos de bioequivalência são dispensados para os seguintes tipos de medicamentos (ANVISA, 2003b):

1. medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa, intramuscular, subcutânea ou intratecal), como soluções aquosas que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis. Ex.: furosemida injetável, cisplatina.

2. soluções de uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e que não contém excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco. Ex.: paracetamol gotas, cloridrato de ambroxol xarope.

3. pós para reconstituição que resultem em solução que cumpra com os requisitos 1.Ex.: ceftriaxona sódica, cloridrato de doxorrubicina.

4. gases.

5. soluções aquosas otológicas e oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, nas mesmas concentrações em relação ao medicamento de referência e

excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis. Ex.: timolol, cloridrato de betaxolol.

6. medicamentos de uso tópico, não destinados a efeito sistêmico, contendo o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis, destinados ao uso otológico e oftálmico, que se apresentem na forma de suspensão, devem ser apresentados os resultados de estudos farmacodinâmicos que fundamentem a equivalência terapêutica. Ex.: dexametasona, tobramicina.

7. medicamentos inalatórios ou sprays nasais, administrados com ou sem dispositivo, apresentados sob forma de solução aquosa e contendo o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis. Ex.: halotano, isoflurano.

8. medicamentos de uso oral cujos fármacos não sejam absorvidos no trato gastrintestinal.

Ex.: dimeticona, mebendazol.

9. medicamentos isentos de prescrição médica, que contenham os fármacos ácido acetilsalicílico, paracetamol, dipirona ou ibuprofeno, na forma farmacêutica sólida.

10. medicamentos de aplicação tópica, exceto os previstos no item 6 acima, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e excipientes de mesma função, em concentrações compatíveis. Ex.: aciclovir creme, cetoconazol creme.

Atualmente, no Brasil, o SCB não é aceito para isenção de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência, pois os dados de permeabilidade são escassos na literatura científica, para a grande maioria dos fármacos e, quando presentes, normalmente referem-se a dados do medicamento de referência. Além disso, a realização do teste é de alto custo e a metodologia ainda não está completamente validada.

Diante do exposto, foram selecionados fármacos da Classe I, cuja classificação biofarmacêutica foi confirmada por Lindenberg, Kopp e Dressman (2004) e que também faziam parte da Relação de Medicamentos Essenciais (RENAME) brasileira. Essas informações foram então comparadas com aquelas existentes na Unidade de Avaliação de Estudos de Bioequivalência, da ANVISA, para uma análise qualitativa e quantitativa das conclusões dos estudos (Tabela 1 ) (BUENO, 2005).

Tabela 1 – Conclusões de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de formulações contendo fármacos Classe I do SCB realizados pela ANVISA para obtenção de registro de medicamentos genéricos

Fármaco Conclusão do estudo Tipo de petição de registro

Amilorida 5 A – 1 R 6 G Cardiodopa 1 A – 1 R 2 G Diazepam 1 A – 1 R 2 G Estavudina 2 A – 1 R 2 G / 1 S Fenobarbital 1 A – 1 R 1 G Fluconazol 4 R – 4 A 8 G Metronidazol 2 R – 1 A 3 G Prednisona 6 A – 1 R 7 G Zidovudina 9 R – 1 A 9 G / 1 S

A = aprovado R = reprovado G = genérico S = similar

Após avaliação das razões da reprovação, foram selecionados somente os estudos que não comprovaram a bioequivalência (bioinequivalentes), por apresentarem intervalo de confiança 90% para razão entre as médias de um ou de ambos parâmetros farmacocinéticos, ASC0-t e Cmax, fora dos limites estabelecidos de 80 a 125%, conforme

Tabela 2 – Estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência de formulações contendo fármacos Classe I que comprovaram ser bioinequivalentes

Fármaco Estudos reprovados Bioinequivalência comprovada

Fluconazol 4 4

Zidovudina 10 6

A bioinequivalência de formulações, contendo fármacos fluconazol e zidovudina, reconhecidamente pertencentes à Classe I do SCB, indica que no Brasil a aplicação do SCB para isenção de estudos de bioequivalência não deve ser utilizada até que informações técnicas e científicas justifiquem os casos apresentados na Tabela 2.

As orientações do guia para isenção de estudos de bioequivalência para formas farmacêuticas sólidas de liberação imediata com base no SCB da FDA alertam para o fato da bioisenção não ser baseada apenas nas características físico-químicas do fármaco como solubilidade e permeabilidade. As características farmacocinéticas e farmacodinâmicas devem ser consideradas, como sistemas de transporte através das membranas, sistemas de efluxo (glicoproteína-P, por exemplo), estabilidade no sistema gastrintestinal e índice terapêutico do fármaco. Além disso, a influência dos excipientes também deve ser levada em consideração, pois pode afetar a velocidade e extensão da absorção (FDA, 2000).

Polli e colaboradores (2008) avaliaram que o impacto da publicação pela FDA do guia de bioisenção em 2000 não tem sido muito significativo para área regulatória, em parte, pela insegurança das indústrias farmacêuticas com relação à dificuldade de realização de testes de permeabilidade e também pela falta de harmonização da legislação de bioisenção entre as principais agências regulatórias.

Tal fato corrobora para a não-aplicação do SCB para isenção de estudos de biodisponibilidade relativa/bioequivalência no Brasil. O país ainda está em processo de evolução quanto ao sistema de registro e controle de qualidade de matérias-primas, sejam elas substâncias ativas ou excipientes. Considerando a necessidade de aprimorar o controle de qualidade das matérias-primas como forma de garantir a

eficácia e segurança de medicamentos, a ANVISA vem apresentando desde 2005 algumas iniciativas para contribuir com essa evolução, como segue:

 RDC nº 249, de 13/09/2005 – Estabelece as Boas Práticas de Fabricação para produtos intermediários e insumos farmacêuticos ativos;

 RDC nº 250, de 13/09/2005 – Cria o Programa de Insumos Farmacêuticos Ativos;

 RDC nº 30, de 15/05/2008 – Estabelece o cadastramento dos insumos farmacêuticos ativos;

 Consulta Pública nº 30, de 23/07/2008 – Estabelece a necessidade de registro de insumos farmacêuticos ativos

Tais iniciativas irão demandar um maior desenvolvimento e investimento em pesquisa no setor produtivo. A utilização do SCB nas bioisenções poderá trazer economia de recursos no desenvolvimento de medicamentos, favorecendo o acesso aos mesmos. Mas para se chegar a isto será necessário um empenho muito grande por parte da agência regulatória, dos pesquisadores envolvidos nesta área e de investimentos de recursos por parte do governo.