4 OFFENTLIGHET, KILDER OG METODE
8.5 Amundsen ankommet Alaska
No estudo da probabilidade e estatística busca-se encontrar um modelo matemático que relacione um determinado valor de uma variável com sua probabilidade de ocorrência. Dentre várias distribuições de probabilidade encontramos a de Weibull que é aplicada para variáveis contínuas. Ela é chamada desta forma devido à de Ernst Hjalmar Waloddi Weibull (1951), um engenheiro e matemático que apresentou o estudo “A statistical distribution function of wide applicability” a partir do qual descreve detalhadamente as várias aplicações da distribuição. Sendo muito amplo e abrangente o campo de aplicação da distribuição de Weibull, entende-se que os mais variados métodos oriundos da distribuição são na verdade importantes ferramentas imprescindíveis para pesquisadores que tratam do estudo da confiabilidade de materiais, estudos de sobrevivência, tão quanto, para estudos farmacológicos, voltados para a modelagem matemática da liberação controlada de fármacos.
A utilização da distribuição de Weibull visa, por exemplo, o cálculo do tempo de vida médio e da taxa de ocorrência de falhas em relação ao tempo (WERNER, 1996). No campo da farmacologia este estudo é geralmente limitado à construção da função distribuição ou função distribuição acumulada.
3Programa R – Nonlinear Least Squares. Disponível em:
Enquanto que no campo da engenharia voltado para a confiabilidade, a distribuição de Weibull estuda o evento “falha de um item”, no campo da farmacologia, com a mesma distribuição, o evento estudado é a “liberação de uma partícula”.
Devido à capacidade de se utilizar recursos gráficos para auxiliarem na interpretação e fazer predições com razoável acurácia mesmo diante de reduzida quantidade de dados, na farmacologia, a distribuição de Weibull surge com uma ferramenta poderosa e útil.
5.2.1 Definições e propriedades
Segundo Werner (1996) a função de distribuição acumulada de probabilidade pode ser expressa da seguinte forma:
𝐹(𝑡) = 1 − 𝑒−(𝜏𝑡) 𝛽
, (5.8)
onde F(t) é a função de distribuição de probabilidade, 𝜏 é o parâmetro de escala, 𝛽 é o parâmetro de forma e t é a variável que define o período de tempo de liberação do fármaco.
Na linguagem de fármacos e relacionando a quantidade de partículas, pode apresentá- la como:
𝑀𝑡
𝑀∞= 𝐹(𝑡) = 1 −
𝑁(𝑡)
𝑁0 , (5.9)
sendo N(t) o número total de partículas presentes no dispositivo até o tempo t e N0 corresponde ao número inicial de partículas no dispositivo. No estudo de fármacos a função de distribuição acumulada de probabilidade (FDA) corresponde à probabilidade total de partículas liberadas do dispositivo até o instante de tempo t.
No campo da estatística a função densidade de probabilidade ou também chamada de função de densidade é uma função não negativa normalmente utilizada para representar a distribuição de probabilidade na situação onde a variável aleatória é contínua. Sendo essa equação normalmente utilizada para de se definir estatisticamente uma distribuição aleatória, no caso da distribuição de Weibull, há duas maneiras de se parametrizar. A forma mais completa que a sua função de densidade de probabilidade pode ser apresentada, segue o modelo da distribuição de três parâmetros, dada na seguinte expressão:
𝑓(𝑡) = 𝛽 𝜏𝛽(𝑡 − 𝑇0)𝛽−1𝑒−( 𝑡−𝑇0 𝜏 ) 𝛽 , (5.10)
onde 0 ≤ t < ∞, τ > 0 e β > 0, em que f(t) é a função densidade de probabilidade, 𝑇0 é o parâmetro de locação/posição, 𝜏 é o parâmetro de escala, 𝛽 é o parâmetro de forma e t é a variável que define o período de tempo de liberação do fármaco.
Nos estudos de farmacologia, o parâmetro 𝑇0 caracteriza o ponto inicial a partir do qual se inicia efetivamente a liberação do fármaco e, para fins práticos é desprezado 𝑇0 = 0. Nesse caso, a expressão acima pode ser simplificada e distribuição de Weibull passa a ser considerada na sua forma biparamétrica, conforme mostrado abaixo:
𝑓(𝑡) = 𝛽 𝜏𝛽𝑡𝛽−1𝑒−( 𝑡 𝜏) 𝛽 . (5.11)
A forma da função densidade da distribuição de Weibull muda drasticamente com o valor de 𝛽.
No estudo de fármacos a função de densidade de probabilidade corresponde à probabilidade de uma partícula presente no dispositivo ser liberada no instante de tempo t.
𝑛(𝑡) = 𝑁0𝜏𝛽𝛽𝑡𝛽−1𝑒−( 𝑡 𝜏) 𝛽 (5.12) ou 𝑛(𝑡) 𝑁0 = 𝛽 𝜏𝛽𝑡𝛽−1𝑒−( 𝑡 𝜏) 𝛽 . (5.13)
Sabendo que N(1) = 𝑛(1), N(2) = 𝑛(1) + 𝑛(2), N(3) = 𝑛(1) + 𝑛(2) + 𝑛(3), e ainda que 𝑛(1) > 𝑛(2) > 𝑛(3), assim por diante, têm-se que, N(t) = ∫ 𝑛(𝑖)𝑑𝑡𝑖=1𝑡 e que o número inicial de partículas pode ser descrito como N0 =∫ 𝑛(𝑡)𝑑𝑡𝑡=1∞ .
A média e a variância do tempo de permanência em uma cápsula seguindo a distribuição de Weibull podem ser expressas como:
e 〈(Δt)2〉 = 〈(𝑡 − 〈𝑡〉)2〉 = 〈𝑡2〉 − 〈𝑡〉2 = 𝜏2[Γ (1 +2 𝛽) − (Γ (1 + 1 𝛽)) 2 ] , (5.15)
Enquanto o desvio-padrão é dado por
√〈(Δt)2〉 = √〈𝑡2〉 − 〈𝑡〉2 = √𝜏2[Γ (1 +2 𝛽) − (Γ (1 + 1 𝛽)) 2 ]. (5.16)
Nas expressões acima, a função gama Γ(. ) corresponde a:
Γ(A) = ∫ (𝑡+∞ A−1)(𝑒−𝑡)𝑑𝑡
0 .
(5.17)
No estudo de fármacos a média da distribuição de Weibull corresponde ao tempo médio entre partículas que foram liberadas. O desvio-padrão corresponde à variabilidade do tempo de liberação entre partículas em torno do tempo médio.
A função confiabilidade é dada por R(t) sendo:
𝑅(𝑡) = 1 − 𝐹(𝑡) = 𝑒−(𝜏𝑡) 𝛽
. (5.18)
Do ponto de vista da farmacologia, temos que:
𝑁(𝑡) = 𝑁0𝑒−( 𝑡 𝜏) 𝛽 , (5.19) Logo N(t) 𝑁0 = 𝑒 −(𝜏𝑡)𝛽. (5.20)
No estudo de fármacos a função de confiabilidade corresponde à probabilidade total de partículas que estão presentes no dispositivo, ou seja, que ainda não foram liberadas até o instante de tempo t.
A função risco ou também chamada de taxa de falha (função hazard h), pode ser descrita no seguinte modo:
ℎ(𝑡) =𝑅(𝑡) =𝑓(𝑡) 𝛽 𝜏𝛽𝑡𝛽−1 = 𝛽 𝜏 ( 𝑡 𝜏) 𝛽−1 . (5.21)
Por outro lado, do ponto de vista do fármaco têm-se que ℎ(𝑡) = 𝑓(𝑡)𝑅(𝑡) = 𝑓(𝑡)𝑅(𝑡) =1 𝑛(𝑡)𝑁 0 𝑁0 𝑁(𝑡) = 𝑛(𝑡) 𝑁(𝑡) . (5.22)
No estudo de fármacos, a função de risco corresponde à taxa instantânea de liberação que indica: do total de partículas presentes no dispositivo até o instante de tempo t, quantas que estão disponíveis para serem liberadas no intervalo de tempo t a t+dt, ou seja, indica o risco de ocorrência do evento “liberação” no intervalo de tempo t a t+dt, em relação à quantidade de fármacos presente no dispositivo até o momento t.
No contexto do estudo de fármacos em que t é interpretado como o "tempo transcorrido até ocorrer à liberação do fármaco" a distribuição de Weibull fornece a distribuição de probabilidades de uma partícula de fármaco ser liberada em um dado intervalo de tempo. Como pode ser visto na definição da função hazard h, existe uma lei de potência com o parâmetro 𝛽 o que determina três comportamentos bem diferentes para: 𝛽<1: alta taxa de liberação das partículas de fármaco no início; 𝛽=1: chance de liberação independente do tempo e comportamento exponencialmente decrescente da distribuição; 𝛽>1: chance de liberação de partículas de fármaco crescente com o tempo.