I mplementering av Lipoprotein(a)-måling ved kartlegging av kardiovaskulær risiko
Et kvalitetsforbedringsprosjekt ved Stokke legesenter
Prosjektoppgave i KLoK modul 8 Vår 2023
©Forfattere: Nora Lysne, Sigurd Z. Zha, Anna Kvam, Katrine Brodshaug, Marte Sollid, Benedicte Christina Bertelsen, Sahar Nafari
Veileder: Mette Kalager
Sammendrag
Bakgrunn: Den siste tiden har det blitt publisert en rekke ny forskning som poengterer økende evidens for at forhøyet Lp(a) er en uavhengig risikofaktor for kardiovaskulære hendelser. Gjennom klinisk erfaring er vår oppfatning at Lp(a) i liten grad blir målt som ledd i risikokartlegging av pasienter. Dette gjelder også ved vårt mikrosystem Stokke legesenter.
Kunnskapsgrunnlag: Helsedirektoratets retningslinjer angir at måling av Lp(a) er en relevant biokjemisk analyse som kan måles som ledd i kartlegging av risiko for
kardiovaskulær sykdom. Bakgrunnen for kunnskapsgrunnlaget var et pyramidesøk i McMaster PLUS og et litteratursøk i PubMed. Kliniske oppslagsverk og kunnskapsbaserte retningslinjer viste variasjon i anbefalinger for Lp(a)-måling i klinisk praksis, men det var generell konsensus i litteraturen om at økt Lp(a) fungerer som en hereditær og uavhengig risikofaktor for kardiovaskulær sykdom.
Tiltak og indikatorer: For å tydeliggjøre indikasjoner for Lp(a)-måling har vi utarbeidet en veileder. For å monitorere kvaliteten på prosjektet vil vi både telle antall pasienter der Lp(a) blir rekvirert og benyttet i kardiovaskulær risikostratifisering og se på antall henvisninger til lipidklinikk. Dette er prosessindikatorer. Som strukturindikator vil vi
kontrollere at førstegangs blodprøvepakke for de med risikofaktorer jamfør veileder har blitt opprettet i Dips Interactor.
Prosess, ledelse og organisering: En prosjektgruppe bestående av en fastlege og en helsesekretær skal ha hovedansvar for organisering og gjennomføring av prosjektet.
Prosjektet vil foregå over 14 uker med evaluering ukentlig de første 4 ukene, deretter hver andre uke. Vi har benyttet helsebibliotekets sirkelmodell for kvalitetsforbedring for organisering av prosjektet.
Vurdering: Gjennomgang av kunnskapsgrunnlaget viser at evidensgrunnlaget for Lp(a)- måling er lav-moderat. Randomiserte kontrollerte studier i forhold til om en isolert reduksjon i Lp(a) reduserer risiko for kardiovaskulær sykdom mangler. Samtidig finnes det i dag ikke noe konkret behandlingstilbud for påviste forhøyede verdier. Dermed kan vi ikke per i dag argumentere sikkert for implementering av vår veileder for rutinemessig måling av Lp(a) ved Stokke legesenter. Vi har likevel økt fokuset mot markøren og dens potensielle fremtidige rolle i risikokartlegging dersom evidensgrunnlaget styrkes.
Innholdsfortegnelse
Innholdsfortegnelse 3
Introduksjon og problemstilling 5
Introduksjon 5
Problemstilling 6
Kunnskapsgrunnlaget 7
PICO og søkestrategi 7
Kliniske oppslagsverk 9
UpToDate 9
BMJ Best Practice 9
Kunnskapsbaserte retningslinjer 9
1. Engangsmåling av Lp(a) 10
2. Målrettet måling av Lp(a) 10
Nasjonale retningslinjer og Legeforeningen 11
Nasjonale retningslinjer 11
Legeforeningen 11
Metaanalyser, systematiske oversikter og enkeltstudier 11
Metaanalyser 12
Systematiske oversikter 13
Enkeltstudier 13
Oppsummering av kunnskapsgrunnlaget 14
Vurdering av kunnskapsgrunnlaget 14
Nasjonale retningslinjer 15
Kliniske oppslagsverk 16
Oppsummering av vurdering 16
Dagens praksis, mål, tiltak og kvalitetsforbedring 17
Beskrivelse av mikrosystemet 17
Praksis 17
Mål 18
Tiltak 19
Kvalitetsindikatorer 20
Strukturindikatorer 21
Prosessindikatorer 21
Prosess, ledelse og organisering 22
Forberede 22
Planlegge 27
Utføre 27
Evaluere 28
Følge opp 28
Diskusjon 28
Konklusjon 30
Referanser 31
Vedlegg 1 (13) 36
Introduksjon og problemstilling
Introduksjon
Lipoprotein A (Lp(a)) er et plasma lipoprotein bestående av molekylene low-density lipoprotein (LDL) og apolipoprotein B-100 (apo B100), som begge er bundet til plasminogen-liknende apolipoprotein (Figur 1).
Figur 1. Oppbygningen av Lp(a). Illustrasjon av Illumedic for Tidsskriftet (1)
Lp(a) har lignende struktur som LDL-kolesterol (2), og kan som sistnevnte, akkumuleres i arteriene (3) og bidra til aterosklerose gjennom lipidavleiring og økt inflammasjon i karveggen (4). Lp(a)-nivåer i plasma er trolig genetisk bestemt (5,6) og er relativt konstant gjennom livet. Forhøyede Lp(a)-verdier og familiemedlemmer med økt Lp(a) har egne ICD- 10 diagnosekoder (E78.41 og Z83.430) (7). Forhøyet Lp(a) er en lipidforstyrrelse i likhet med andre velkjente dyslipidemier.
Prevalensen av kardiovaskulær sykdom i Norge var i 2021 var nærmere 400 000 mennesker (8). Kardiovaskulær sykdom er den nest vanligste dødsårsaken i landet (9) med over 9600 dødsfall i 2019 (10). Kardiovaskulær sykdom fører til betydelig tap av helse- og livskvalitet, og er et voksende folkehelseproblem som følge av en økende andel eldre i populasjonen. I tillegg påfører dette samfunnet store kostnader (9). I dag brukes risikokalkulatoren
NORRISK 2 for å estimere 10-års risiko for akutt hjerne- og hjerteinfarkt inkludert kardiovaskulær død, for å vurdere behov for primærprofylakse (11). Forhøyet Lp(a) kan inkluderes i risikoberegningen (12).
Lp(a) kan oppgis i både “mg/L” og “nmol/L”. For omregning mellom de to enhetene foreslår Oslo Universitetssykehus (OUS) omregningstabellen oppgitt i Figur 2 som veiledning (13). I vår veileder for Stokke legesenter har vi valgt å oppgi Lp(a) i “nmol/L” (Figur 6).
Figur 2. Konversjonstabell for Lp(a) verdier fra eHåndboken OUS (13) .
Problemstilling
Det er økende evidens for at Lp(a) bør måles strategisk som et ledd i utredningen av kardiovaskulær risiko. Vår erfaring er at Lp(a) ikke måles rutinemessig i klinisk praksis.
Dette forbedringsprosjektet tar utgangspunkt i Stokke legesenter hvor en av medforfatterne var i praksisutplassering. Oppgaven fokuserer på å øke kunnskap om Lp(a) måling for å forbedre kardiovaskulær risikostratifisering ved Stokke legesenter ved å implementere en veileder for Lp(a)-måling.
Kunnskapsgrunnlaget
PICO og søkestrategi
Kunnskapsgrunnlaget for nytteverdien av Lp(a)-måling er relativt ny. Dermed er det
begrenset litteratur om anvendelse av Lp(a) spesifikt for en allmennmedisinsk setting. PICO- spørsmålet for litteratursøket ble dermed formulert som følgende;
Figur 3. Oversikt over kunnskapshierarkiet brukt i pyramidesøket hentet fra McMaster PLUS sine nettsider (14)
Med PICO-spørsmålet som rammeverk for søket, ble det først gjennomført et pyramidesøk (Figur 3) i McMaster PLUS den 18.01.23 med søketeksten “lipoprotein a”. Søket resulterte i 100 treff i kliniske oppslagsverk, 19 treff i kunnskapsbaserte retningslinjer, 95 treff i
systematiske oversikter og 100 treff i enkeltstudier. Søkeresultatene ble manuelt gjennomgått i henhold til tittel og sammendrag og resulterte i inklusjon av to kliniske oppslagsverk og én kunnskapsbasert retningslinje (15–17).
Deretter ble det gjennomført et søk i Pubmed den 18.01.23 med teksten
“(lipoprotein a OR Lpa) AND (cardiovascular risk OR risk)” for å få et mer tilspisset søkeresultat. Fortolkning av søketeksten i Pubmed ble gjennomgått for å verifisere MeSH-
termer og synonyme søketermer som ble brukt til å søke i fulltekst av søkemotoren. Søket ble avgrenset med filterfunksjonen i Pubmed for å kun omfatte metaanalyser og systematiske oversikter publisert de siste fem årene (18.01.18 - 18.01.23), for å begrense søket til den nyeste litteraturen grunnet mange treff. Vi inkluderte også kunnskapsbaserte retningslinjer og konsensusuttalelser fordi vi hadde få treff ved pyramidesøket i McMaster PLUS. Søket resulterte i 80 treff der tittel og sammendrag ble screenet i for relevans i henhold til PICO- spørsmålet. 20 artikler ble gjennomgått i fulltekst og vurdert etter følgende inklusjon- og eksklusjonskriterier:
15 artikler fra søket oppfylte de ovenstående inklusjonskriteriene. I tillegg inkluderte vi 2 enkeltstudier som var sentrale referanser i artiklene fra søket (18,19). Vi har gjennomgått og inkludert til sammen 17 artikler (17–33).
For å vurdere nasjonale retningslinjer søkte vi på Helsebibliotekets nettsider med søketekst
“lipoprotein a” med “Helsedirektoratet” som filter. Søket resulterte i 8 treff der 2 relevante retningslinjer for problemstillingen ble inkludert (12,34). Et tilsvarende søk ble utført på Legeforeningens og Tidsskriftets nettsider som førte til inklusjon av 2 artikler som omtalte Lp(a) (1,35).
Kliniske oppslagsverk
UpToDate
UpToDate (16) angir at Lp(a)-målinger er nyttig i risikostratifiseringen av kardiovaskulær sykdom for pasienter med prematur kardiovaskulær sykdom, førstegradsslektninger med prematur kardiovaskulær sykdom og alvorlig hyperkolesterolemi eller mistenkt familiær hyperkolesterolemi. I tillegg oppgis det at måling av Lp(a) kan være gunstig for å identifisere pasienter med resistens mot kolesterolsenkende behandling og pasienter med risiko for progressiv kardiovaskulær sykdom. Det angis også at Lp(a)-måling kan vurderes hos
pasienter med en 10-års risiko for kardiovaskulær sykdom på 5 - 10%, utregnet ved hjelp av standardiserte risikokalkulatorer (36), for vurdering av kolesterolsenkende behandling (37).
Grenseverdien for forhøyet Lp(a)-verdi er satt til ≥ 500 mg/L (tilsvarer ≥ 125 nmol/L).
Anbefalingene baseres i hovedsak på retningslinjer fra American Heart Association (AHA) og American College of Cardiology (ACC) fra 2018 (20), i tillegg til en konsensusuttalelse fra National Lipid Association (NLA) fra 2019 (22).
BMJ Best Practice
BMJ Best Practice (15) anbefaler Lp(a)-måling som del av utredningsblodprøvene for pasienter med mistanke om hyperkolesterolemi. Grenseverdien for forhøyet Lp(a)-verdi er satt til > 500 mg/L (eller > 125 nmol/L). Anbefalingene baseres i hovedsak på retningslinjer fra European Society of Cardiology (ESC) og European Atherosclerosis Society (EAS) fra 2019 (21).
Kunnskapsbaserte retningslinjer
Anbefalinger for Lp(a)-måling fra kunnskapsbaserte retningslinjene reflekterer i stor grad hovedstrategiene presentert i de kliniske oppslagsverkene. Overordnet kan anbefalingene inndeles i to hovedstrategier:
1. Engangsmåling av Lp(a) i løpet av en pasients livstid.
2. Målrettet Lp(a) måling for høyrisikopasienter og de med hereditær disponering
1. Engangsmåling av Lp(a)
Retningslinjer fra ESC og EAS fra 2019 (21) anbefaler måling av Lp(a) minst én gang i løpet av en pasients liv for å identifisere pasienter med særlig forhøyede Lp(a)-nivåer, definert som
> 1800 mg/L (> 430 nmol/L). Fra retningslinjen angis det at disse pasientene har tilsvarende risiko for kardiovaskulær sykdom som pasienter med heterozygot familiær
hyperkolesterolemi. I tillegg anbefaler de at Lp(a)-målinger vurderes hos høyrisikopasienter med familiehistorikk for prematur kardiovaskulær sykdom, og hos pasienter som befinner seg i grenseområdet mellom moderat og høy risiko vurdert ved risikokalkulator for bruk av kolesterolsenkende behandling.
I 2022 kom EAS med en oppdatert konsensusuttalelse (23) som anbefalte engangsmåling av Lp(a) som ledd i den første utredningen av hyperlipidemi. Det ble også foreslått å inkludere Lp(a) verdi i regionale risikokalkulatorer (36) for primær- og sekundærforebygging av kardiovaskulær sykdom basert på resultater fra en nyere kohortstudie (18). I
konsensusuttalelsen foreslår de en terskelverdi for Lp(a) på > 500 mg/L (> 125 nmol/L) som økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Tilsvarende anbefalinger gis i Canadian
Cardiovascular Society sine retningslinjer fra 2021 (17).
2. Målrettet måling av Lp(a)
Retningslinjen fra AHA og ACC i samarbeid med flere andre amerikanske fagforeninger utarbeidet i 2018 anbefaler målrettet måling av Lp(a) (20). I retningslinjen gis en relativ indikasjon for Lp(a)-måling hos pasienter med familiehistorikk på prematur kardiovaskulær sykdom (før 55 år hos menn og før 65 år hos kvinner), eller ved etablert kardiovaskulær sykdom uten tradisjonelle risikofaktorer. Retningslinjen angir at Lp(a) også kan brukes i primærprofylakse av kardiovaskulær sykdom for å vurdere igangsetting av
kolesterolsenkende behandling hos pasienter med 5 - 7,5% 10-årsrisiko, eller doseøkning for pasienter med 7,5 - 20% 10-årsrisiko, beregnet fra regionale risikokalkulatorer (36). Grensen på forhøyet Lp(a)-verdi defineres i retningslinjen som > 500 mg/L (eller > 125 nmol/L).
NLA var en av samarbeidspartnerne i utarbeidelsen av retningslinjene til AHA/ACC, og kom i 2019 med en konsensusuttalelse (22) med anbefalinger for Lp(a)-måling. Flere av
anbefalingene likner retningslinjene fra AHA/ACC, men det ble i tillegg anbefalt Lp(a) måling hos pasienter med kjent eller mistenkt familiær hyperkolesterolemi. I denne
konsensusuttalelsen er grensen for forhøyet Lp(a)-verdi satt til ≥ 500 mg/L ( ≥ 100 nmol/L).
AHA kom i 2021 med en oppdatert konsensusuttalelse (33) som foreslår en faktor på 1.11!"($) ' ()*+/!
-. for inklusjon av Lp(a)-verdi i regionale kardiovaskulære risikokalkulatorer (18,36).
Nasjonale retningslinjer og Legeforeningen
Nasjonale retningslinjer
Lp(a) er omtalt i to nasjonale retningslinjer under “Forebygging av hjerte- og karsykdom”
(12,34). Helsedirektoratet anbefaler kartlegging av en pasients lipidprofil i primær- og sekundærforebygging av hjerte- og karsykdom (34). Det anbefales risikovurdering dersom det påvises risikofaktorer, symptomer eller funn, ved familieanamnese på tidlig hjerte- og karsykdom hos nære slektninger eller om pasienten selv ber om det. Det anbefales også at man ved ukjent lipidnivå vurderer å ta en orienterende lipidprofil fra 40-års alder.
Helsedirektoratet anbefaler bruk av NORRISK 2-verktøyet for å beregne 10-årsrisiko for kardiovaskulær hendelser, og for å vurdere behovet for legemidler i primærforebygging.
Retningslinjene i forhold til Lp(a) sier at måling kan gjøres «hos pasienter med økt forekomst av hjerte- og karsykdom i familien, der indikasjon for bruk av legemiddelbehandling er usikker» (34). Dersom det foreligger informasjon om forhøyet Lp(a)-verdi angir
retningslinjene at NORRISK 2-verdien skal ganges med 1,5 (12).
Legeforeningen
Legeforeningen og Norsk cardiologisk selskap publiserte i 2022 hver sin artikkel (1,35) som omtaler Lp(a) som en uavhengig og kausal faktor for kardiovaskulær sykdom. Videre angis det en rekke anbefalinger basert på ESC og EAS sine retningslinjer. Generelt argumenterer de for en mer proaktiv holdning i henhold til måling av biomarkøren.
Metaanalyser, systematiske oversikter og enkeltstudier
Fra litteratursøket er det flere metaanalyser og systematiske oversikter som understøtter Lp(a) som en uavhengig risikofaktor for kardiovaskulær sykdom. Relevante artikler fra
litteratursøket oppsummeres i følgende tabeller:
Metaanalyser
Systematiske oversikter
Enkeltstudier
De mest oppdaterte konsensusuttalensene til EAS og AHA refererer til en nyere kohortstudie av Patel et al (18) som påviste en lineær assosiasjon mellom økende Lp(a) og utvikling av kardiovaskulær sykdom. Studien var basert på 460 506 pasienter i aldersgruppen 40 - 69 år der Lp(a) ble målt som del av studieprotokollen i en multisenter nasjonal biobank (38). Ved inklusjon var gjennomsnittsalderen for pasientene 57 år og 3,8% hadde etablert
kardiovaskulær sykdom. 46% av pasientene var menn. Median oppfølgingstid var 11,2 år, og 4,9% av pasientene fikk nyoppstått kardiovaskulær sykdom i løpet av oppfølgingen. For hver 50 nmol/L økning i Lp(a), ved bruk median Lp(a)-verdi som utgangspunkt, økte risiko (hazard ratio) for kardiovaskulær sykdom med 11%, hazard ratio 1,11 (95% KI 1,10 - 1,12).
Denne sammenhengen var stabil for ulike risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom.
Konsekvensen av å ha Lp(a)-verdier ≥ 150 nmol/L (eller ≥ 700 mg/L) viste en justert hazard ratio på 1,50 (95% KI 1,44 - 1,56) for kardiovaskulær sykdom hos friske pasienter, og 1,16 (95% KI 1,05 - 1,27) for nye kardiovaskulære hendelser hos pasienter med etablert
kardiovaskulær sykdom. Den absolutte økningen i 10-årsrisiko for kardiovaskulær sykdom eller kardiovaskulære hendelser var 1,4 prosentpoeng for pasienter uten tidligere
kardiovaskulær sykdom, og 1,8 prosentpoeng for pasienter med etablert kardiovaskulær sykdom, ved høy Lp(a).
Funnene understøttes av en metaanalyse av Erqou et al (19) belyser en tilsvarende nær lineær assosiasjon for utvikling av koronar hjertesykdom ved Lp(a)-verdier > 240 mg/L. Relativ risiko for koronar hjertesykdom, per 1 standarddeviasjon økning i Lp(a) for
studiebefolkningen, ble estimert til 1,13 (95% KI 1,09 - 1,18) etter justering for tradisjonelle kardiovaskulære risikofaktorer. 26 kohortstudier og 10 kasus-kontroll-studier med totalt 126 634 deltakere ble brukt som grunnlag for studien. Lineære trender for økende Lp(a) og risiko for kardiovaskulær sykdom observeres også i en metaanalyse av Willeit et al (24), som undersøkte Lp(a)-nivåer og risiko for kardiovaskulære hendelser for pasienter med eller uten statinbehandling.
Oppsummering av kunnskapsgrunnlaget
Kunnskapsgrunnlaget viser at det er nasjonal og internasjonal konsensus om at Lp(a) er en hereditær risikofaktor assosiert med utviklingen av kardiovaskulær sykdom. Utenom dette er det sprikende anbefalinger relatert til seleksjon av pasientgruppe for prøvetaking, anvendelse i klinisk praksis som inkluderer bruk av grenseverdier og intervensjon økte Lp(a)-verdier.
Enkelte retningslinjer foreslår engangsmåling av Lp(a) i løpet av en persons liv (1,15,17,21,23,35), mens andre foreslår risikorettet måling avhengig av pasientens underliggende risikofaktorer (1,16,20–23,35), eller ved usikkerhet rundt indikasjon for igangsetting av kolesterolsenkende behandling (16,20–22,37). Grensen for forhøyet Lp(a)- verdi observeres av de fleste retningslinjer å være ≥ 500 mg/L eller ≥ 125 nmol/L (12,18–
21,30,33,34).
Vurdering av kunnskapsgrunnlaget
Sjekklistene for vurdering av faglige kliniske retningslinjer og kapitler i kliniske oppslagsverk fra Helsebibliotekets nettsider (39) ble brukt til å systematisk vurdere kunnskapsgrunnlaget.
Nasjonale retningslinjer
For de nasjonale retningslinjene, ble sjekklisten basert på det validerte kvalitetsvurderings- verktøyet AGREE II (40) for faglige retningslinjer brukt til vurdering. Sjekklisten inneholder 23 vurderingskriterier fordelt på 6 følgende hovedområder:
1. Avgrensning og formål 2. Involvering av interessenter 3. Metodisk nøyaktighet 4. Klarhet og presentasjon 5. Anvendbarhet
6. Redaksjonell uavhengighet
Vurdering av retningslinjene for Lp(a)-måling fra “3. Utredning av lipidverdiene ved primær- og sekundærforebygging av hjerte- og karsykdom” i de nasjonale retningslinjene oppfylte 15 av 23 kriterier fra sjekklisten. Uklarheter forelå ved hovedområdene 3, 4 og 5. For metodisk nøyaktighet (punkt 3) forelå det ikke klarhet om utvelgelseskriteriene for
kunnskapsgrunnlaget. Det er kun beskrevet at utvelgelse av litteratur tok utgangspunkt i siste retningslinjer fra 2009 og at det ble utført “en oppdatering og justering av disse på basis av rettede litteratursøk for nyere studier på disse områdene” samt ikke-systematiske
litteratursøk, vesentlig i PubMed. Det er ikke oppgitt inklusjons- og eksklusjonskriterier eller PICO. I tillegg mangler styrkevurdering av inkluderte studier. Det fremgår heller ikke
hvordan de inkluderte studiene henger sammen med den konkrete anbefalingen eller om retningslinjen er vurdert av eksterne eksperter. Dato for siste oppdatering av retningslinjene var 09.08.22, men det fremkommer ingen oversikt over oppdateringsprosedyre. For klarhet og presentasjon (hovedområde 4) er anbefalingene vage da begrepet “kan gjøres” har blitt brukt. For anvendbarhet (hovedområde 5) fremkommer det ikke tydelig hvilke
samfunnsøkonomiske og pasientrelaterte konsekvenser som kan forekomme for å hemme eller fremme bruk av retningslinjen.
Kliniske oppslagsverk
For å vurdere de kliniske oppslagsverkene, ble kvalitetsvurderingsverktøyet CASE (41) brukt. Dette er en sjekkliste som inneholder 10 vurderingskriterier fordelt på 4 følgende hovedområder:
1. Tema 2. Metode 3. Innhold
4. Anvendbarhet
Vurdering av retningslinjene for Lp(a)-måling fra UpToDate oppfylte 8 av 10 kriterier. Dato for siste oppdatering var 22.03.23. Uklarhet forelå ved metoden (hovedområde 2), der detaljer på litteratursøket ikke er redegjort, i tillegg at standardiserte graderingssystemer ikke har blitt benyttet for anbefalingene. Tilsvarende vurdering av retningslinjene for Lp(a)-måling fra BMJ Best Practice oppfylte 7 av 10 kriterier. Dato for siste faglige oppdatering var 29.04.21.
Her forelå det også uklarhet ved metoden (hovedområde 2), der litteratursøket ikke er redegjort, i tillegg til at standardiserte graderingssystemer ikke har blitt benyttet. Det bemerkes også en mulig interessekonflikt under hovedområde 3, der en hovedforfatter har vært involvert i metodeutvikling for LDL-måling.
Oppsummering av vurdering
De største svakhetene med de nasjonale retningslinjene for måling av Lp(a) foreligger ved at det er mangel på klarhet angående anvendelse av retningslinjene i tillegg til at litteratursøket bak anbefalingene ikke er redegjort. Til sammenligning er anvendelsen godt spesifisert i retningslinjene til de kliniske oppslagsverkene, men gjennomgående er ikke kunnskapen gradert med et standardisert graderingssystem. For de sentrale kunnskapsbaserte
retningslinjene inkludert i de kliniske oppslagsverkene observeres likevel graderte anbefalinger for Lp(a)-måling. Det er dog heterogenitet i graderingsprotokoller, der ESC/EAS og AHA/ACC/NLA bruker egne graderingssystemer (20–22), mens Canadian Cardiovascular Society bruker GRADE (17,42). Oppsummeringsvis er anbefalingene for Lp(a)-måling i de kunnskapsbaserte retningslinjene gradert som svake-moderate med evidensen vurdert til lav-moderat kvalitet (20–22). Unntaksvis er Canadian Cardiovascular
Society de eneste som anbefaler Lp(a)-måling med sterk grad og vurderer evidensen som av høy kvalitet (17).
Som helhet observeres uklarhet og varierende anbefalinger for Lp(a)-måling i klinisk praksis til tross for at det er konsensus om at biomarkøren har en signifikans i risikovurderingen av kardiovaskulær sykdom. Litteraturen viser at evidensen hovedsakelig baserer seg på
kohortstudier, og at det foreløpig mangler randomiserte kontrollerte studier som viser at en isolert reduksjon av Lp(a)-nivå reduserer risikoen for kardiovaskulær sykdom. Totalt sett vurderes evidens for Lp(a) som risikofaktor for kardiovaskulær sykdom å være av moderat kvalitet, mens evidensen for anvendelsen av biomarkøren i klinisk praksis vurderes å være av lav-moderat kvalitet.
Dagens praksis, mål, tiltak og kvalitetsforbedring
Beskrivelse av mikrosystemet
Oppgavens mikrosystem er Stokke legesenter som ligger i Sandefjord kommune.
Legesenteret består av fire fastleger og fem helsesekretærer. Tre av legene er spesialister i allmennmedisin og den fjerde er under spesialisering. Fastlegene er selvstendig
næringsdrivende. En av studentene var utplassert i praksis ved Stokke legesenter høsten 2022 og slik har vi fått innsikt i daglig drift og praksis. Vi har også tatt kontakt med en av legene i etterkant for ytterligere informasjon. Legene har pasienter i alle aldersgrupper og hver av dem har en liste på ca. 1300 pasienter.
Praksis
Legene ved Stokke legesenter følger nasjonale faglige retningslinjer når det gjelder utredning av lipidverdier og for risikovurdering av pasienter i forbindelse med hjerte- og karsykdom.
Som tidligere nevnt gir ikke disse noen entydig veiledning for når Lp(a) bør måles som ledd i kartlegging av lipidprofil (30). Av den grunn har legene i liten grad benyttet seg av analysen ved risikovurdering for kardiovaskulær sykdom hos pasientene. Figur 4 viser et
fiskebeinsdiagram for ulike årsaker til manglende systematikk i rutine for Lp(a)-måling.
Figur 4. Fiskebeinsdiagram
Stokke legesenter benytter journalsystemet WebMed. Prøver tas av helsesekretærene på egen lab og sendes til laboratoriet ved Sykehuset i Vestfold. Det går en elektronisk bestilling i DIPS Interactor til deres laboratoriedatasystem i henhold til prøver som de kan analysere lokalt. Dersom Lp(a) rekvireres går det også en automatisk elektronisk bestilling til
Rikshospitalet, ettersom at analyser av Lp(a) må sendes hit for analyse. Lp(a) analyseres med immunturbidimetrisk metode fra Roche Diagnostics (43). Referanseverdien legene ved Stokke legesenter får oppgitt er den samme som i OUS sin brukerhåndbok i medisinsk biokjemi, der nedre grense angis som 75 nmol/L (eller 300 mg/L) (43).
Stokke legesenter ønsker mer kunnskap og klarhet i indikasjon for måling av Lp(a) for å kunne utføre en bedre kardiovaskulær risikostratifisering av pasienter for oppstart av lipidsenkende behandling. Vi ønsker å foreslå en veileder til hjelp for fastlegene når det gjelder måling av Lp(a). Legene ved Stokke legesenter er motiverte for kvalitetsforbedringen.
Mål
På bakgrunn av nyeste tilgjengelig litteratur på feltet er vårt mål med
kvalitetsforbedringsprosjektet å øke kunnskap om Lp(a) og klargjøre indikasjon for rekvirering av denne analysen.
Vårt hovedmål er at måling av Lp(a) på indikasjon, som ledd i en risikovurdering for
kardiovaskulær sykdom, skal være implementert ved Stokke legesenter i løpet av en periode
på 14 uker. Det optimale målet for prosjektet er at 90 % av pasientene med indikasjon for Lp(a)-måling skal få utført dette. Dette er målbart ved å sammenlikne antall rekvirerte Lp(a)- analyser med antall pasienter i risikogruppe jmf. veileder, hvilket tentativt sett kan utføres ved journalgjennomgang. Da det ikke er én spesifikk diagnose eller tilstand som utgjør indikasjon for måling er dette dog problematisk, da arbeidet med å identifisere aktuelle pasienter vil bli svært omfattende. I tillegg inkluderer indikasjonene hereditære forhold som ikke nødvendigvis er dokumentert i journal. Vi har derfor valgt å sette et mål om at alle pasienter med indikasjon i henhold til vår veileder (Figur 6) skal informeres om mulighet for måling av Lp(a) og samtidige konsekvenser av dette. Hvordan dette måles er beskrevet under
"Prosess, ledelse og organisering" og "Evaluere". For å nå hovedmålet vårt har vi to delmål:
● Utarbeide en oversiktlig veileder for Lp(a)-måling med utgangspunkt i
kunnskapsgrunnlaget, og dermed bedre kardiovaskulær risikostratifisering hos pasienter med spesiell risiko.
● Øke kunnskap om håndtering av Lp(a) i klinisk praksis, og rette oppmerksomhet rundt Lp(a) sin rolle i lipidutredning.
Tiltak
Dersom vi skulle implementert Lp(a)-måling på indikasjon ved Stokke legesenter innen 14 uker, ville vi foreslått følgende tiltak:
Arrangere foredrag for de ansatte på fastlegekontoret.
For at implementeringen skal være vellykket er det viktig at legene på kontoret kjenner til viktigheten av Lp(a) og håndteringen av forhøyet verdi. Det er ønskelig at en spesialist innen feltet, forslagsvis en av medforfatterne av omtalt artikkel fra Legeforeningen og Norsk cardiologisk selskap (35), holder et foredrag for legene ved legesenteret. Deretter foreslår vi at vår primærkontakt, som også er leder av prosjektgruppen, har ansvar for å holde en egen internundervisning for helsesekretærene. Dette er viktig da helsesekretærer utfører
prøvetaking og på denne måten kan få spørsmål fra pasienter angående Lp(a). Dette skal utføres i løpet av oppstartsfasen (Figur 8).
Tydeliggjøre indikasjon for måling av Lp(a) ved å utarbeide en veileder basert på tilgjengelig litteratur.
Da Helsedirektoratets retningslinjer fremstår uklare, er utarbeidelse av en oversiktlig veileder viktig (34). Dette har vi gjort ved å sammenstille nasjonale og internasjonale retningslinjer nevnt under “Kunnskapsgrunnlag” (Figur 6). Se forklaring under figur 6 for ytterligere informasjon. Det er viktig at fastlegene har denne veilederen lett tilgjengelig slik at de blir minnet på å måle Lp(a) når dette er indisert.
Opprette blodprøvepakke med lipidprofil inkludert Lp(a) som skal benyttes ved
førstegangsutredning av pasienter med økt kardiovaskulær risiko jmf. vår veileder (Figur 6).
Som nevnt bruker Stokke legesenter programmet Dips Interactor. Her kan man opprette egne analysepakker slik at man effektivt får rekvirert indiserte prøver til korrelerende
problemstilling. Vi ønsker å opprette en blodprøvepakke bestående av lipidprofiler som er viktige å ta ved en førstegangsvurdering for kardiovaskulær sykdom hos pasienter med risikofaktorer jmf. vår veileder (Figur 6). Denne bør inneholde kolesterol, LDL, HDL, triglyserider og Lp(a). Valg av øvrige analyser er basert på internasjonal konsensus om risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom (34). Lp(a) er genetisk bestemt og skal kun måles én gang i pasientens liv (5,6) som spesifiseres i veilederen. Dette, sammen med prøvetaking kun på indikasjon i henhold til veileder, er med på å forhindre overforbruk av Lp(a)-målinger.
Kvalitetsindikatorer
For å vurdere effekten av kvalitetsforbedringsprosjektet vårt benytter vi kvalitetsindikatorer.
Disse må være målbare, relevante, tilgjengelige, gyldige, pålitelige og tolkbare (44).
Helsedirektoratet anbefaler strukturindikatorer, prosessindikatorer og resultatindikatorer som beskrevet av Kelley og Hurst i 2006 (45). Strukturindikatorer beskriver forutsetningene for kvalitetsforbedringen, og utgjør ressursene og organiseringen i mikrosystemet. Eksempler er personalressurser, medisinsk utstyr og økonomi. Prosessindikatorer beskriver aktiviteter i pasientforløpet, for eksempel om gjeldende retningslinjer etterfølges. Resultatindikatorer beskriver pasientens gevinst eller eventuelt tap, eksempelvis 30 dagers overlevelse og bivirkninger (46).
En mulig resultatindikator vil være å se på om implementering av Lp(a)-måling fører til en reduksjon i kardiovaskulære hendelser blant pasientene ved Stokke legesenter. Dette anser vi dog som en lite hensiktsmessig indikator innen tidsrammen vi har bestemt, da en eventuell livsstilsendring eller oppstart av statinbehandling som følge av forhøyet Lp(a) i liten grad vil
kunne føre til en signifikant risikoreduksjon i løpet av en periode på 14 uker. Vi har derfor vurdert det hensiktsmessig å heller benytte oss av følgende kvalitetsindikatorer:
Strukturindikatorer
Kontrollere at ovennevnte prøvepakke er opprettet i Dips Interactor.
En slik pakke vil både forenkle rekvireringen ved førstegangsutredning for pasienter med økt risiko for kardiovaskulær sykdom jmf. veileder, og det vil bidra til å sikre at Lp(a) ikke glemmes ved en slik utredning.
Prosessindikatorer
Antall pasienter der Lp(a) blir rekvirert og benyttet i kardiovaskulær risikostratifisering.
Hver fastlege er instruert i å krysse av på ukesrapporten (Figur 7) hver gang de har en aktuell pasient, oppgi indikasjon for måling av Lp(a) (A, B, C, D, E og/eller F jmf. veileder, se Figur 6) og angi om de rekvirerer analysen eller ikke. Dersom analysen ikke rekvireres må valget begrunnes på samme rapport. Vi skal etter første uke gjøre et søk i Dips Interactor etter antall ganger Lp(a) er rekvirert siden implementering av prosjektet, og sammenlikne dette med antall pasienter fastlegene har krysset av som relevante i rapporten. Dette gjøres for å undersøke at fastlegene faktisk benytter seg av ukesrapporten slik som avtalt. Dersom antall rekvireringer er flere enn antall angitte aktuelle pasienter kan dette tyde på at fastlegene ikke husker på rapporten og det er da prosjektgruppens ansvar å påminne dem. Sammenlikning av antall rekvirerte prøver og antall angitte pasienter i rapporten gjøres ukentlig de første 4 ukene, deretter hver annen uke frem til prosjektets slutt 12 uker etter implementering, dette for å undersøke om vi kan stole på ukesrapportene ved evaluering av prosjektet. Det at fastlegene for hver enkelt pasient må oppgi spesifikk indikasjon for prøvetaking bidrar til å hindre overforbruk ved at prøven kun rekvireres hos pasienter med økt risiko for
kardiovaskulær sykdom jmf. veileder (Figur 6).
Antall henvisninger til lipidklinikken.
Vi vil gjennomgå antall henvisninger til lipidklinikken, noe som vil gjenspeile antall
pasienter med Lp(a)-verdier som er betydelig (> 250 nmol/L) og/eller sterkt forhøyet (> 400 nmol/L) jmf. Figur 6 (13).
Prosess, ledelse og organisering
Implementering av Lp(a)-måling er et fremtidsrettet tiltak for å fange opp pasienter med økt risiko for hjerte- og karsykdom. For å evaluere kvalitetsforbedringsprosjektet vårt har vi valgt å ta utgangspunkt i kvalitetsforbedringsmodellen utarbeidet av Folkehelseinstituttet (FHI) (44). Denne sirkelen er bygd opp av fem deler; 1) forberede, 2) planlegge, 3) utføre, 4) evaluere, 5) følge opp.
Figur 5. Illustrasjon av Helsebibliotekets sirkelmodell hentet fra FHIs nettsider (47).
Forberede
For at å fasilitere en best mulig organisering av prosjektet foreslår vi at det etableres en ansvarlig prosjektgruppe bestående av en fastlege som prosjektleder og en helsesekretær.
Helsesekretæren har ansvar for å opprette nevnte analysepakke og påminne legene om bruk av denne. Helsesekretæren skal også dele ut veiledere (Figur 6) og ukesrapporter (Figur 7).
Fastlegen, vår primærkontakt, vil være en lokal leder som er godt orientert og engasjert i prosjektet. Lederen vil være tilgjengelig ved spørsmål fra de andre ved legesenteret.
For å sikre et godt samarbeid, er det viktig av prosjektgruppen har jevnlige møter. Gruppen har ansvar for å sette seg godt inn i kunnskapsgrunnlaget for måling av Lp(a). I startfasen skal gruppen ha et møte med de ansatte ved Stokke legesenter hvor de gjennomgår dagens praksis. Det er viktig at informasjonen er godt formidlet, og at det kommer tydelig fram når
og hos hvilke pasienter måling av Lp(a) er aktuell. Hver fastlege skal få en laminert plakat med vår veileder for Lp(a)-måling (Figur 6) som de kan ha lett tilgjengelig på skrivebordet.
De får utdelt et ark med pasientinformasjon vedrørende forhøyet Lp(a) utarbeidet av
lipidklinikken ved OUS (Vedlegg 1), som skal utleveres til pasienter jmf. Figur 6. I tillegg vil hver fastlege få en ukesrapport (Figur 7) med Lp(a)-veilederen på baksiden av arket.
Forberedelsesfasen går derfor også til utarbeidelse av dette materialet.
Figur 6. Forslag til veileder for måling av Lp(a) ved Stokke legesenter. Laget gjennom programmet Visme (48).
Forklaring til figur 6:
Veilederen er basert på kunnskapsgrunnlaget vårt, der hovedvekten av retningslinjene foreslår en risikobasert tilnærming med ovennevnte indikasjoner (1,16,20–23,35).
Inndelingen av Lp(a)-nivåer tar utgangspunkt i e-håndboken til OUS (figur 2). Bakgrunnen for terskelverdien på 75 nmol/L er basert på referanseverdien Stokke legesenter får oppgitt, som er satt av OUS (43). Verdien er basert på flere studier (18,23,43,49) som viser at 75- percentilen tilsvarer en Lp(a)-verdi på 75 nmol/L i en kaukasisk befolkning. Verdien på 125 nmol/L defineres som en signifikant risikoøkning for kardiovaskulær sykdom i flere
retningslinjer (12,18–21,30,33,34). EAS beskriver en gråsone mellom 75 - 125 nmol/L der det vil bli relevant å vurdere verdien av Lp(a) sammen med andre relevante risikofaktorer i en risikostratifisering av den enkelte pasient (23,50). Bakgrunnen for risikofaktorer og tiltak som vurderes er også hentet fra de samme retningslinjene. Ved målt forhøyet Lp(a)-verdi mellom 250 - 400 nmol/L beskrives det i litteraturen at man må bruke klinisk skjønn og vurdere henvisning til spesialisthelsetjenesten. (17,23).)
Figur 7. Ukesrapport som utdeles hver lege ved legekontoret hver uke. Laget gjennom programmet Visme (48).
Planlegge
Som ledd i planleggingsprosessen har vi sett på forutsetninger for en god gjennomføring av prosjektet. Lp(a) må, som tidligere nevnt, behandles som en sendeprøve til Avdeling for medisinsk biokjemi, Rikshospitalet OUS via Sykehuset i Vestfold. Det benyttes standard serumglass som ved samtlige av lipidprøvene, og prøven behandles på vanlig måte (51).
Prøven kan sendes sammen med de andre prøvene.
Utføre
Vi har hatt kontakt med legesenteret og diskutert hvordan prosjektet best kan gjennomføres med tanke på evaluering. For praktiske formål har vi kommet fram til at den enkleste måten er at hver lege får utdelt en ukesrapport på papir (Figur 6). På baksiden av dette arket er veilederen for Lp(a)-måling som de rådes til å benytte aktivt. Dersom vi skulle utviklet en slik rapport i journalsystemet hadde dette vært tidkrevende og krevd spesifikk dataekspertise.
Vi har snakket med legene som sier de er motiverte for rapportering på papir. I tillegg til at en slik avkrysning og begrunnelse under prosjektperioden er nyttig for evaluering av prosjektet, vil det kunne bidra til å øke sannsynligheten for at måling av Lp(a) på indikasjon blir rutine på lang sikt. Tidsramme er viktig for at prosjektet skal lykkes, og er som sagt satt til 14 uker, se Figur 8 for detaljer.
Figur 8. Tidsramme for kvalitetsforbedringsprosjektet
Evaluere
I evalueringsfasen skal prosjektets kontinuerlige vurderinger sammenfattes og sammenlignes med målet vårt som er at alle pasienter med en eller flere indikasjoner (A, B, C, D, E og/eller F jmf. veileder) for måling av Lp(a) skal tilbys prøvetaking én gang i livet. Dersom
ukesrapportene avdekker at Lp(a)-måling ikke utføres hos alle pasienter med indikasjon jamfør veileder, må prosjektgruppen innføre tiltak for å endre dette. Indikasjon måles ved at legene må angi indikasjon for prøvetaking (A, B, C, D, E og/eller F). Indikasjon skal oppgis uavhengig av om analysen rekvireres eller ikke. Dersom Lp(a)-måling ikke foretas på tross av indikasjon, skal årsak til dette valget dokumenteres i ukesrapporten.
Vi vil også evaluere og høre legenes tanker og erfaringer rundt prosjektet, eventuelle utfordringer og forbedringspotensiale. Dette skal gjøres ved å se på kommentarene i de innsamlede ukesrapportene og ved samtale i det avsluttende evalueringsmøtet med mikrosystemet (Figur 8).
Følge opp
Dersom vi vurderer at vår veileder har hatt positiv effekt på Lp(a)-måling ved indikasjon ønsker vi å sikre at bruk av denne videreføres. Helsesekretæren i prosjektgruppen skal 6, 12 og 18 måneder etter prosjektets slutt registrere antall Lp(a)-analyser rekvirert og se om antall målinger holder seg stabilt.
Diskusjon
Det finnes både fordeler og ulemper med gjennomføringen av kvalitetsforbedringsprosjektet.
Evidens for Lp(a) som risikofaktor for kardiovaskulær sykdom vurderes å være av moderat kvalitet, mens evidensen for anvendelsen av biomarkøren i klinisk praksis vurderes å være av lav-moderat kvalitet. Dette har ført til utfordringer knyttet til vårt implementeringsprosjekt.
Det finnes i dag ikke nok forskning som viser at medikamentell reduksjon av Lp(a)-nivåer i blod reduserer risiko for utvikling av kardiovaskulær sykdom (23). Det pågår randomiserte kontrollerte studier på medikamentell behandling mot økte Lp(a)-verdier med effekt på risikoreduksjon av hjerte- og karsykdommer, men disse studiene er enda ikke publisert
(52,53). Uten medikamentell behandling for påvisbare høye verdier, kan man spørre seg om postanalytiske verdier av Lp(a) i klinisk praksis vil komme pasientene til gode.
Kunnskapsgrunnlaget viser til tross for dette at markøren i seg selv er verdifull i
risikostratifisering av kardiovaskulær sykdom (15,16,34). Målet med påvisningen blir derfor å optimalisere behandling av andre risikofaktorer for kardiovaskulær sykdom.
Sett fra legemiddelindustriens ståsted kan det være gunstig å øke oppmerksomheten på Lp(a), da påvisning av forhøyede Lp(a)-verdier kan bety mersalg av allerede eksisterende
medikamenter rettet mot forebygging av hjerte- og karsykdommer.
Et annet økonomisk perspektiv er om forbedringsprosjektet vil medføre økte kostnader for mikrosystemet. Fordi helseforetakene dekker kostnaden for analysen vil ikke økonomiske faktorer utgjøre et argument mot å implementere vår veileder for måling av Lp(a) ved Stokke legesenter. På den andre siden vil prøvetaking på feil indikasjon føre til merkostnad sett i et samfunnsøkonomisk perspektiv. Desto viktigere er det derfor at biomarkøren tas på rett indikasjon.
Ved å implementere nye rutiner ved Stokke legesenter kan dette potensielt medføre merarbeid for de ansatte. Dette kan senke motivasjonen til legene for implementering.
Samtidig vil implementeringen på den andre siden kunne føre til klarhet i bruk av
biomarkøren på rett indikasjon. Legene vil dermed kunne spare tid på å tolke uklare nasjonale retningslinjer i en ellers travel hverdag i en allmennpraksis.
De siste årene har det vært økende fokus rettet mot Lp(a) i fagmiljøene, noe som har ført til økt forskning på lipoproteins sammenheng med kardiovaskulær sykdom, behandlingsmessige konsekvenser, og forskning på effektiv behandlingsintervensjon. Ved økt kartlegging og prøvetaking vil det være lettere å igangsette medikamentelt behandlingsmessige tiltak når det eventuelt skulle bli tilgjengelig i årene fremover. I et slikt perspektiv har vi til tross for mangelfull forskning en tro på at et slikt prosjekt kan komme pasient og behandlere til gode.
Konklusjon
Flere helseinstitusjoner måler ikke Lp(a) som ledd i kartleggingen av pasienters lipidprofil og risikovurdering for kardiovaskulær sykdom. I dette forbedringsprosjektet har vi laget en veileder til Stokke legesenter som oppsummerer de internasjonale og nasjonale
retningslinjene rundt måling av Lp(a) i klinisk praksis.
Underveis i forbedringsprosjektet har vi avdekket at evidensen for måling av Lp(a) ikke fremstår sterk nok, samtidig som det per i dag ikke finnes et konkret behandlingstilbud for påviste forhøyede verdier. Dermed kan vi ikke argumentere for at implementering av vår veileder for rutinemessig måling av Lp(a) ved Stokke legesenter kan innføres per i dag.
Til tross for at veilederen ikke implementeres har vi i dette forbedringsprosjektet avdekket at det er en klar konsensus om at biomarkøren har en plass i risikovurderingen for
kardiovaskulær sykdom. Det mangler foreløpig randomiserte kontrollerte studier som viser at isolert reduksjon av Lp(a) fører til lavere risiko for kardiovaskulær sykdom. Retningslinjene for måling av biomarkøren er derfor i dag uklare. Vi anbefaler derfor Stokke legesenter å følge med på de kommende retningslinjene, og håper at prosjektet har gitt ytterligere klarhet for når Lp(a) bør vurderes målt som del av risikovurderingen for kardiovaskulær sykdom.
Referanser
1. Svilaas T, Klemsdal TO, Bogsrud MP, Græsdal A, Vesterbekkmo EK, Asprusten EA, et al. Høyt nivå av lipoprotein(a) – utredning og behandling. Tidsskr Den Nor Legeforening [Internet]. 2022 Dec 16 [cited 2023 Feb 1]; Available from:
https://tidsskriftet.no/2022/12/klinisk-oversikt/hoyt-niva-av-lipoproteina-utredning-og- behandling
2. Bucci M, Tana C, Giamberardino MA, Cipollone F. Lp(a) and cardiovascular risk:
Investigating the hidden side of the moon. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2016 Nov 1;26(11):980–6.
3. Nordestgaard BG, Langsted A. Lipoprotein (a) as a cause of cardiovascular disease:
insights from epidemiology, genetics, and biology. J Lipid Res. 2016 Nov 1;57(11):1953–
75.
4. Oxidized Phospholipids on Lipoprotein(a) Elicit Arterial Wall Inflammation and an
Inflammatory Monocyte Response in Humans | Circulation [Internet]. [cited 2023 Feb 18].
Available from: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circulationaha.116.020838 5. Suk Danik J, Rifai N, Buring JE, Ridker PM. Lipoprotein(a), Measured With an Assay
Independent of Apolipoprotein(a) Isoform Size, and Risk of Future Cardiovascular Events Among Initially Healthy Women. JAMA. 2006 Sep 20;296(11):1363–70.
6. Kamstrup PR, Tybjærg-Hansen A, Steffensen R, Nordestgaard BG. Genetically Elevated Lipoprotein(a) and Increased Risk of Myocardial Infarction. JAMA. 2009 Jun
10;301(22):2331–9.
7. FinnKode - Direktoratet for e-helse medisinske kodeverk - ICD-10, NCMP, NCSP, ICPC- 2, BUP, ICF-CY [Internet]. [cited 2023 Mar 1]. Available from:
https://finnkode.ehelse.no/#icd10/0/0/0/3137882
8. Publisert. Forekomst av hjerte- og karsykdommer i 2021 [Internet]. Folkehelseinstituttet.
2022 [cited 2023 Feb 18]. Available from: https://www.fhi.no/hn/helseregistre-og- registre/hjertekar/forekomst-av-hjerte--og-karsykdommer-i-2021/
9. Nilsen LB. Ny rapport om hjerte- og karsykdommer: – Betydelige kostnader for samfunnet [Internet]. 2022 [cited 2023 Feb 18]. Available from: https://www.dagensmedisin.no/eldre- ikke-bruk-folkehelse-forskning-hjerte-og-karsykdom/ny-rapport-om-hjerte-og-
karsykdommer-betydelige-kostnader-for-samfunnet/242109
10. Kreft og hjerte- og karsykdommer var de vanligste dødsårsakene i Norge i 2019 [Internet]. 2020 [cited 2023 Mar 1]. Available from: https://sykepleien.no/2020/12/kreft- og-hjerte-og-karsykdommer-var-de-vanligste-dodsarsakene-i-norge-i-2019
11. Risikokalkulator [Internet]. [cited 2023 Feb 18]. Available from:
http://hjerterisiko.helsedirektoratet.no/
12. Risikovurdering og grense for legemiddelbehandling ved forebygging av hjerte- og karsykdom [Internet]. Helsedirektoratet. [cited 2023 Feb 26]. Available from:
https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/forebygging-av-hjerte-og-
karsykdom/risikovurdering-og-grense-for-legemiddelbehandling-ved-forebygging-av- hjerte-og-karsykdom
13. Høy Lipoprotein lille a, Lp(a) - Pasientinformasjon [Internet]. ehandboken.ous-hf.no.
[cited 2023 Mar 8]. Available from: https://ehandboken.ous-hf.no/document/143201 14. pyramid-colored-helsebiblioteket.png (PNG Image, 307 × 190 pixels) [Internet].
[cited 2023 Feb 6]. Available from:
https://plus.mcmaster.ca/helsebiblioteket/Content/Images/pyramid-colored- helsebiblioteket.png?v=131947177499807633
15. Hypercholesterolemia - Symptoms, diagnosis and treatment | BMJ Best Practice US
[Internet]. [cited 2023 Feb 1]. Available from: https://bestpractice.bmj.com/topics/en- us/170
16. Lipoprotein(a) - UpToDate [Internet]. [cited 2023 Feb 1]. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/lipoprotein-
a?search=Lipoprotein%20a&source=search_result&selectedTitle=1~150
17. Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, Barry AR, Couture P, Dayan N, et al. 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can J Cardiol. 2021 Aug 1;37(8):1129–
50.
18. Patel AP, Wang M, Pirruccello JP, Ellinor PT, Ng K, Kathiresan S, et al.
Lipoprotein(a) concentrations and incident atherosclerotic cardiovascular disease: new insights from a large national biobank. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2021
Jan;41(1):465–74.
19. The Emerging Risk Factors Collaboration*. Lipoprotein(a) Concentration and the Risk of Coronary Heart Disease, Stroke, and Nonvascular Mortality. JAMA. 2009 Jul 22;302(4):412–23.
20. 2018
AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA
Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines | Circulation [Internet]. [cited 2023 Feb 1]. Available from:
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIR.0000000000000625?rfr_dat=cr_pub++0 pubmed&url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org
21. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk: The Task Force for the management of dyslipidaemias of the
European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111–88.
22. Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, Koschinsky ML, McNeal CJ, Nordestgaard BG, et al. Use of Lipoprotein(a) in clinical practice: A biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol. 2019 May 1;13(3):374–92.
23. Kronenberg F, Mora S, Stroes ESG, Ference BA, Arsenault BJ, Berglund L, et al.
Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022 Oct 14;43(39):3925–46.
24. Willeit P, Ridker PM, Nestel PJ, Simes J, Tonkin AM, Pedersen TR, et al. Baseline and on-statin treatment lipoprotein(a) levels for prediction of cardiovascular events:
individual patient-data meta-analysis of statin outcome trials. The Lancet. 2018 Oct 13;392(10155):1311–20.
25. Akioyamen LE, Genest J, Chu A, Inibhunu H, Ko DT, Tu JV. Risk factors for
cardiovascular disease in heterozygous familial hypercholesterolemia: A systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol. 2019 Jan 1;13(1):15–30.
26. Wang Z, Zhai X, Xue M, Cheng W, Hu H. Prognostic value of lipoprotein (a) level in patients with coronary artery disease: a meta-analysis. Lipids Health Dis. 2019 Jul
8;18(1):150.
27. Zhao X, Wang D, Qin L. Lipid profile and prognosis in patients with coronary heart disease: a meta-analysis of prospective cohort studies. BMC Cardiovasc Disord. 2021 Feb 3;21(1):69.
28. Liu Q, Yu Y, Xi R, Li J, Lai R, Wang T, et al. Association Between Lipoprotein(a) and Calcific Aortic Valve Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front
Cardiovasc Med [Internet]. 2022 [cited 2023 Mar 1];9. Available from:
https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2022.877140
29. Kumar P, Swarnkar P, Misra S, Nath M. Lipoprotein (a) level as a risk factor for stroke and its subtype: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021 Aug 2;11(1):15660.
30. Guddeti RR, Patil S, Ahmed A, Sharma A, Aboeata A, Lavie CJ, et al. Lipoprotein(a) and calcific aortic valve stenosis: A systematic review. Prog Cardiovasc Dis. 2020 Jul 1;63(4):496–502.
31. Masson W, Lobo M, Barbagelata L, Molinero G, Bluro I, Nogueira JP. Elevated lipoprotein (a) levels and risk of peripheral artery disease outcomes: A systematic review.
Vasc Med. 2022 Aug 1;27(4):385–91.
32. Kouvari M, Panagiotakos DB. The role of lipoprotein (a) in primary and secondary cardiovascular disease prevention: a systematic review of epidemiological studies. Curr Opin Cardiol. 2019 Jul;34(4):424.
33. Reyes-Soffer G, Ginsberg HN, Berglund L, Duell PB, Heffron SP, Kamstrup PR, et al. Lipoprotein(a): A Genetically Determined, Causal, and Prevalent Risk Factor for Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Jan;42(1):e48–60.
34. Utredning av lipidverdiene ved primær- og sekundærforebygging av hjerte- og karsykdom [Internet]. Helsedirektoratet. [cited 2023 Feb 18]. Available from:
https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/forebygging-av-hjerte-og-
karsykdom/utredning-av-lipidverdiene-ved-primaer-og-sekundaerforebygging-av-hjerte- og-karsykdom/utredning-av-lipidverdiene-ved-primaer-og-sekundaerforebygging-av- hjerte-og-karsykdom
35. Gr A, Retterstøl K, Holven KB. LIPOPROTEIN(A) - EN KARDIOVASKULÆR RISIKOFAKTOR SOM OFTE BLIR OVERSETT. Hjerteforum [Internet]. 2022 [cited 2023 Feb 26];35. Available from:
https://www.legeforeningen.no/contentassets/83c750ad59be46c682e35ea9935c286a/hjerte forum-1-2022-8-artikler-lipoproteina-en-kardiovaskular-risikofaktor-som-ofte-blir-
oversett.pdf
36. Cardiovascular disease risk assessment for primary prevention: Risk calculators - UpToDate [Internet]. [cited 2023 Feb 26]. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/cardiovascular-disease-risk-assessment-for-primary- prevention-risk-calculators#H2960596787
37. Low-density lipoprotein cholesterol-lowering therapy in the primary prevention of cardiovascular disease - UpToDate [Internet]. [cited 2023 Feb 1]. Available from:
https://www.uptodate.com/contents/low-density-lipoprotein-cholesterol-lowering-therapy- in-the-primary-prevention-of-cardiovascular-
disease?search=Atherosclerotic%20cardiovascular%20disease%20risk%20assessment%20 for%20primary%20prevention%20in%20adults:%20Our%20approach&topicRef=4566&s ource=see_link#H937406940
38. Sudlow C, Gallacher J, Allen N, Beral V, Burton P, Danesh J, et al. UK Biobank: An Open Access Resource for Identifying the Causes of a Wide Range of Complex Diseases of Middle and Old Age. PLoS Med. 2015 Mar 31;12(3):e1001779.
39. Kunnskapsbasertpraksis.no [Internet]. Helsebiblioteket. [cited 2023 Feb 1]. Available from: https://www.helsebiblioteket.no/innhold/artikler/kunnskapsbasert-
praksis/kunnskapsbasertpraksis.no
40. AGREE II: advancing guideline development, reporting and evaluation in health care - PMC [Internet]. [cited 2023 Mar 23]. Available from:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3001530/
41. Foster MJ, Shurtz S. Making the Critical Appraisal for Summaries of Evidence (CASE) for evidence-based medicine (EBM): critical appraisal of summaries of evidence.
J Med Libr Assoc JMLA. 2013 Jul;101(3):192–8.
42. What is GRADE? | BMJ Best Practice [Internet]. [cited 2023 Mar 23]. Available from: https://bestpractice.bmj.com/info/toolkit/learn-ebm/what-is-grade/
43. Brukerhåndbok i medisinsk biokjemi OUS [Internet]. [cited 2023 Mar 6]. Available from:
https://ous.labfag.no/index.php?action=showtopic&book=ousbiokjemi&topic=iHeXCh5Z 44. Kvalitetsforbedring [Internet]. Helsebiblioteket. [cited 2023 Mar 6]. Available from:
https://www.helsebiblioteket.no/innhold/artikler/kvalitetsforbedring/kvalitetsforbedring 45. Kelley E, Hurst J. Health Care Quality Indicators Project: Conceptual Framework
Paper [Internet]. Paris: OECD; 2006 Mar [cited 2023 Mar 9]. Available from:
https://www.oecd-ilibrary.org/social-issues-migration-health/health-care-quality- indicators-project_440134737301
46. Kvalitetsindikatorer | Nasjonalt servicemiljø for medisinske kvalitetsregistre [Internet]. [cited 2023 Mar 9]. Available from:
https://www.kvalitetsregistre.no/kvalitetsindikatorer
47. Oppdatert P. Modell til systematisk kvalitetsforbedring i helsetjenesten [Internet].
Folkehelseinstituttet. 2014 [cited 2023 Feb 8]. Available from:
https://www.fhi.no/kk/forbedringsarbeid/metoder/modell-til-systematisk- kvalitetsforbedring-i-helsetjenesten/
48. Create Presentations, Infographics, Design & Video | Visme [Internet]. [cited 2023 Feb 28]. Available from: https://www.visme.co/
49. Marcovina SM, Koschinsky ML, Albers JJ, Skarlatos S. Report of the National Heart, Lung, and Blood Institute Workshop on Lipoprotein(a) and Cardiovascular Disease:
Recent Advances and Future Directions. Clin Chem. 2003 Nov 1;49(11):1785–96.
50. Kronenberg F. Lipoprotein(a) measurement issues: Are we making a mountain out of a molehill? Atherosclerosis. 2022 May 1;349:123–35.
51. Lp(a) [Internet]. [cited 2023 Feb 28]. Available from: https://www.furst.no/analyse- og-klinikk/analyser/lpa/
52. Prosjekt #2129726 - CTQJ230A12301-En randomisert, dobbeltblindet,
placebokontrollert, multisenterstudie for å undersøke om reduksjon av lipoprotein lille a ved bruk av TQJ230 gir færre alvorlige kardiovaskulære hendelser hos pasienter med etablert hjerte- eller karsykdom. - Cristin [Internet]. [cited 2023 Mar 12]. Available from:
https://app.cristin.no/projects/show.jsf?id=2129726
53. Novartis Pharmaceuticals. A Randomized Double-blind, Placebo-controlled, Multicenter Trial Assessing the Impact of Lipoprotein (a) Lowering With Pelacarsen (TQJ230) on Major Cardiovascular Events in Patients With Established Cardiovascular Disease [Internet]. clinicaltrials.gov; 2023 Mar [cited 2023 Mar 27]. Report No.:
NCT04023552. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04023552
