PET i prekirurgisk evaluering av epilepsi
Prosjektoppgave i profesjonsstudiet i medisin Universitetet i Oslo 2010
Marit Haraldsen Osland og Ingjerd Vitsø Kjørsvik
Veileder:
Professor Leif Gjerstad, Nevrologisk avdeling, RH Sognsvannsveien 20 Rikshospitalet 0027 OSLO
leif.gjerstad@medisin.uio.no
Figurtekst forside:
FDG-PET foretatt hos en gutt med epilepsi. Man ser nedsatt glukosemetabolisme i høyre parietal og temporallapp. (http://www.rch.org.au/cep/tests/?doc_id=3180)
NORSK SAMMENDRAG PET i prekirurgisk evaluering av epilepsi.
Bakgrunn: Ved PET-senteret Rikshospitalet brukes i dag FDG som tracer i PET-undersøkelsen ved prekirurgisk evaluering av epilepsipasienter. Hensikten med denne oppgaven er å vurdere om FDG-PET gir tilleggsinformasjon til EEG og MR. Man ønsker også å finne ut om det er behov for nye ligander, og eventuelt hvilke.
Material og metode: Alle epilepsihenvisninger til FDG-PET ved Rikshospitalet ble gjennomgått for perioden 2007-2009. Resultatet av PET-undersøkelsen for hver henvisning ble sammenlignet med EEG- og MR-resultat. Henvisningene, ble de fordelt i tre kategorier i forhold til om FDG-PET bekreftet, var mer eller mindre spesifikk, enn resultat fra EEG og MR. Deretter ble gjort et
litteratursøk etter oversiktsartikler om bruk av FDG i PET-diagnostikken og andre mulige tracere.
Resultat: Det ble utført 336 PET-cerebrum hvorav 68 henvisninger kom inn i vår målgruppe. 25 (36,8%) undersøkelser bekreftet EEG og MR. 29 (42,6%) undersøkelser var mindre spesifikk enn EEG og MR. 14 (20,6%) var mer spesifikk enn EEG og MR. Litteratursøket viste at FDG-PET er god på å fange opp laterale temporallappsepilepsier. FDG er mindre egnet til å finne mesial temporallappsepilepsi.
Fortolkning: Ut fra PET-senterets materiale ser man at FDG-PET gir tilleggsinformasjon i 20,6%
av tilfellene. Man kan ikke konkludere med hvilke tilfeller av epilepsi denne gruppen inneholder.
Litteraturen viser at FDG-PET gir tilleggsinformasjon der MR og/eller EEG ikke klarer å lokalisere fokus. Da den sjelden fanger opp mesiale temporallappsepilepsier er det behov for nye ligander.
Flumazenil utfyller FDGs egenskaper.
ENGLISH SUMMARY PET in presurgical evaluation of epilepsy.
Background: Today, at Rikshospitalet PET medical center, FDG is used as a tracer in the PET investigations during the presurgical evaluation of patients with epilepsy. The purpose of this paper is to see if FGD-PET gives additional information compared with EEG and MR. Another purpose was to find out whether there is a need for new ligands, and which ones.
Material and methods: All epilepsy order forms to FDG-PET at Rikshopitalet, during 2007-2009, were reviewed. The result from the PET-investigation were compared with the results of EEG and MR. The order forms were categorized into three groups, according to whether FDG-PET
confirmed, was more or less specific, in comparison to EEG and MR. There was performed a literature search for review articles regarding FDG, and also for other possible tracers.
Results: It was performed 336 PET-cerebrum and 68 order forms matched the inclusion-criterias for our target group. 25 (36,8%) investigations confirmed EEG and MR. 29 (42,6%) investigations was less specific than EEG and MR. 14 (20,6%) was more specific than EEG and MR. The
literature search shows that FDG-PET is a good diagnostic tool regarding lateralizing temporal lobe epilepsy, but less sufficient in discovering medial temporal lobe epilepsy.
Conclusion: FDG-PET gives additional information in 20,6%, but it is not possible to make a conclusion on which subgroups of epilepsy this number represents. The review articles show that FDG-PET gives additional information where MR and/or EEG are not able to localize a focus.
There is a need for new ligands, because FDG rarely discover mesial temporal lobe epilepsy.
Flumazenil complement the qualities of FDG.
INNHOLD
NORSK SAMMENDRAG... 3
ENGLISH SUMMARY... 4
BAKGRUNN...6
Epilepsi...6
Utredning...6
- EEG...6
- MR/MRI...7
- FDG-PET...8
Andre ligander...10
Problemstilling………...11
MATERIAL OG METODE...12
RESULTAT...14
DISKUSJON...15
KONKLUSJON...20
REFERANSER...21
BAKGRUNN Epilepsi
Epilepsi er en fellesbetegnelse for en tendens til gjentatte epileptiske anfall grunnet en primær funksjonsforstyrrelse i hjernen. Funksjonsforstyrrelsen skyldes abnorme elektriske utladninger i noen sykelig forandrede hjerneceller. Under et epileptisk anfall skjer en hypersynkron aktivering av hjerneceller som kan foregå i større eller mindre områder og gi et bredt spekter av uttrykk i
klinikken. (1,4,6,7)
Det er hensiktsmessig å klassifisere epilepsi. Store deler av patofysiologien bak et epileptisk anfall står ennå ubesvart. Man vet ut fra erfaring at de ulike typer har forskjellig utvikling, prognose og nytte av behandling. Man er derfor avhengig av klassifiseringen for å kunne hjelpe. Epilepsi kan klassifiseres ut fra type anfall, type epilepsi/epilepsisyndrom og etter årsak.
De aller fleste pasienter med epilepsi oppnår god anfallskontoll med medisinsk behandling, og er derfor ikke aktuelle for kirurgi. Pasienter som er aktuelle for kirurgi har en vanskelig traktabel epilepsi. Majoriteten av disse pasientene har temporallappsepilepsi.(1)
Utredning
Det finnes per i dag ingen nasjonale retningslinjer for prekirurgisk utredning av epilepsi. Det har imidlertid etter hvert utviklet seg en tradisjon for hvilke trinn som skal være med i diagnostikken og hensiktsmessig rekkefølge av disse. Det er videre tatt med litt om hver av undersøkelsene for å danne et bilde av hvilken rolle PET har i diagnostikken.
Som alltid begynner man med klinikken med anamnese, generell og nevrologisk undersøkelse. I tillegg kommer eventuelle nevropsykologiske og psykiatriske tester for å kartlegge høyere
hjernefunksjoner og eventuell skade på disse. Man benytter også tilleggsundersøkelser som EEG, MR og FDG-PET. Det finnes også flere tilleggsundersøkelser, men disse vil ikke bli omtalt her.
EEG
Ved denne undersøkelsen plasserer man elektroder utenpå hodet for å registrere den elektriske aktiviteten fra nervecellene i hjernen. Hos en person med epilepsi vil man kunne måle abnorme
elektriske utladninger fra enkelte nerveceller. På denne måten kan man lokalisere det epileptiske fokus og hvorfra det epileptiske anfall starter. Denne undersøkelsen kan foregå både iktalt og interiktalt.
I tillegg har man mulighet til å benytte videoovervåkning av et anfall samtidig med registrering ved hjelp av EEG, såkalt video-EEG. Man får på denne måten mulighet til å studere hvilke symptomer som kommer i takt med de elektriske impulser. Hos 50% av pasienter med temporallappsepilepsi vil et video-EEG peke mot det området som skal fjernes, slik at videre invasive undersøkelser vil være unødvendige(1).
Når man gjør et EEG vil den epileptogene aktiviteten som regel være kortvarig og uten symptomer.
Denne type aktivitet kan forekomme hos 0,5% av befolkningen uten at de har epilepsi (3). Noen deler av hjernen er lite tilgjengelig for EEG, f.eks. basalt og medialt i frontal og temporallapp. Det vil si at et normalt EEG ikke utelukker at pasienten har epilepsi. Det kan også være vanskelig å skille epileptogen aktivitet fra skarpe normalvarianter. EEG kan følgelig gi både falske positive og falske negative svar. Derfor er det kun epileptiform aktivitet under kliniske epilepsianfall som helt sikkert kan gi en epilepsidiagnose. Imidlertid vil en EEG undersøkelse, selv om den ikke er
konklusiv, kunne peke i en bestemt retning. Sammen med klinikk og billeddiagnostiske metoder vil EEG-undersøkelsen gi et bidrag til en samlet vurdering.(4,1)
MR/MRI
MR gjøres hos alle med nyoppdaget epilepsi og er den viktigste undersøkelsen for å stadfeste om det foreligger en strukturell forandring i hjernen som kan være årsak til epilepsi. Når man tar en MR for å utrede epilepsi finnes det flere muligheter. Det kommer an på om man er interessert i
strukturelle abnormiteter eller funksjonelle.
Strukturell MR:
«Vanlig» MR gir et anatomisk bilde av hjernen og man kan se svulster, misdannelser eller abnormiteter. Denne type MR kan ofte fremstille hippocampussklerose, altså mesialt i temporallappen.
Av og til er det umulig å skille mellom flere foci uten tilleggsinformasjon fra andre undersøkelser.
Det blir da viktig å analysere lesjonstype og lokalisering for å estimere sannsynligheten for at en lesjon skal være epileptogen. Mesial temporal sklerose og corticale malformasjoner er mer
sannsynlige å være epileptogene og er en strek prognostisk faktor for vanskelig traktabel epilepsi.(5)
Hippocampusvolumetri tas hvis man mistenker temporallappsepilepsi. Hvis man har mesial temporal sklerose vil hippocampus være forminsket. Denne metoden er derfor kun velegnet til utredning av ensidige forandringer. Pasienter med skrumpet hippocampus har 75-80% sjanse for anfallsfrihet etter temporallappsoperasjon (1). MR-volumetri gjøres hovedsaklig som ledd i preoperativ utredning.(5)
Relaksometri måler oppbremsningen av T2-bølger i vevet, relaksasjonstiden. Metoden er kvantitativ og god til å verifisere en hippocampusvolumetri.
Spektroskopi er også en god kvantitativ metode ved forandringer i hippocampus. Her måles ulike kjente stoffer i hjernen, som endrer konsentrasjonsforhold seg i mellom ved mesial temporal sklerose.(2)
Funksjonell MR:
Funksjonell MR er en undersøkelse hvor man kartlegger blodstrøm ved hjelp av de magnetiske egenskaper til oksygenert blod. Man ser etter lokaliserte aktiverte områder som kan indikere epileptisk fokus. Undersøkelsen er ennå lite brukt i utredning av epilepsi, men kan tenkes å få en større rolle i framtiden.(1)
FDG-PET
PET står for positron emmisjonstomografi. Det er en billedteknikk hvor man er avhengig av et radioaktivt stoff som integreres i et bestemt molekyl. Dette injiseres i pasienten og registreres av en skanner. For å produsere denne radioaktive forbindelsen er man avhengig av en syklotron.
I syklotronen akselereres hydrogenatomer. Når de har høy hastighet ledes de inne i et
aktiveringskammer hvor de bombarderer et gitt grunnstoff, for eksempel fluor eller oksygen. Et nøytron spaltes da av og det dannes et radioaktivt stoff som har overskuddsenergi.
Det radioaktive stoffet settes videre inn i den forbindelsen man ønsker å bruke som tracer. Det er viktig at denne produksjonen skjer i nærheten av PET/CT-skanner da den radioaktive isotopen har kort halveringstid. (15)
Når de radioaktive isotopene blir sprøytet inn, følger de blodet til hjernen. Her gir de fra seg overskuddsenergi ved å sende ut positivt ladde elektroner; positroner. Positronet som sendes ut vil
reagere med ett negativt ladd elektron fra vevet. På stedet der hvor disse to kolliderer, blir det sendt ut to fotoner, eller strålekvanter, i motsatt retning.
Pasienten føres så inn i en trommel. I denne trommelen er det plassert tallrike detektorer langs veggene. Detektorene registrerer samtidige treff av fotoner. Ved å trekke en linje mellom de to detektorene hvor fotonene traff, kan det regnes ut hvor det ble sendt ut et positron på denne linjen.
Det skjer millioner av slike samtidige treff, og PET maskinen kan til slutt regne ut hvor mye radioaktivitet det er inne i kroppen i målområdet, og tilslutt vise dette som bilder.
Den skanneren man benytter i dag er en kombinert PET-/CT-skanner. PET- og CT- opptakene gjøres samtidig og smeltes sammen til et kombinert bilde. Dette kommer av to årsaker. En PET- skanner alene vil gi så lavoppløselige bilder at det vil bli vanskelig å plassere funnene anatomisk.
Dette har man løst ved samtidig å ta et CT-bilde for vise anatomien bedre. Man bruker en
lavoppløselig CT-skanner, altså ikke et vanlig diagnostisk CT-bilde. Det vil si at pasienten utsettes for mindre stråling, og hvis man ønsker et diagnostisk CT-bilde, er man nødt til å gjøre dette i en egen seanse. Den andre grunnen til at man bruker en CT- skanner er for å korrigere for
vevsattenuering som kan forstyrre bildet som dannes ved en PET-skan.(1,14,15)
FDG
Den mest brukte radioaktive isotopen, 18F-2-deoksyglukose(FDG), er en variant av druesukker som har et radioaktivt fluoratom bundet til seg. Denne liganden kan brukes til å se på glukose-
metabolismen i hjernen. FDG er en tracer. (15)
I forhold til epilepsi har det vist seg at epileptiske foci gir interiktal hypometabolisme. Denne kunnskapen benytter man i utredningen av epilepsipasienter før kirurgi, for å finne ut hvor anfallene starter.
FDG er en glukoseanalog som blir tatt opp av celler som bruker glukose. FDG har noen egenskaper som skiller den fra glukose. Når traceren blir tatt opp i cellen skjer det en fosforylering og dette gjør at FDG ikke slipper ut av cellen før radioaktiviteten reduseres etter en tid. FDG kan heller ikke gjennomgå glykolyse i cellen fordi det i motsetning til glukose mangler en hydroksyl(-OH)gruppe i 2.posisjon. Med andre ord gir FDG god informasjon om glukoseopptaket i vev, fordi det blir værende forholdsvis lenge i cellene hvor det opptas. (14)
Eliminasjonen av den radioaktive delen av FDG er todelt. 75% av FDG konsentrasjonen blir eliminert i vevet og har en halveringstid på 110 minutter. 20% blir eliminert via det renale systemet innen to timer etter at FDG er injisert. Den siste fraksjonen har en kort halveringstid på 16 minutter.
I diagnostisk øyemed kan FDG brukes til å se på glukosemetabolismen i hjerne, hjerte og lunger.
Foruten i epilepsidiagnostikken blir FDG-PET hyppig brukt innenfor onkologien, fordi maligne celler har høy metabolsk aktivitet og forbruker mye glukose.
Andre ligander Serotonin(5-HT)
Serotonin er en markør som har vært diskutert som mulig fremtidig ligand i epilepsidiagnostikken.
Når man snakker om serotonin som ligand, snakker man i virkeligheten om 11C-α MT. 11C betegner den radioaktive isotopen 11 karbon som er koblet til αMT. αMT står for alfa-
metyltryptamin og er tryptamin med en metylgruppe på alfa-karbonet. αMT er derfor nært beslektet med nevrotransmitteren serotonin, 5-hydroxytrypamin(5-HT). (10)
αMT frigjør serotonin i tillegg til å fungere som en ikke-selektiv serotonin reseptor(5-HT reseptor) agonist. 5-HT reseptor hører til gruppen G-protein koblede reseptorer og ligandstyrte ionekanaler.
Man finner reseptorene både i det sentrale og det perifere nervesystemet. Reseptorene blir aktivert av serotonin, og man kan si at serotonin fungerer som en endogen ligand. (10)
Serotoninreseptorene regulerer frigjøringen av mange typer nevrotransmittere, for eksempel glutamat, GABA, dopamin og acetylkolin. I tillegg styrer det frigjøring av mange hormoner. På denne måten påvirker serotoninreseptorer mange nevrologiske og biologiske prosesser i kroppen.
11C-αMT opptaksnivåer avspeiler antall serotonerge nevroner.(10)
Flumazenil(FMZ)
Flumazenil er en sentral benzodiazepin-antagonist. Den er spesifikk og binder seg reversibelt til en liten del av GABAA komplekset som er forbeholdt benzodiazepiner(10). I PET diagnostikken kan man koble på en radioaktiv isotop,11-C, til FMZ, for å kunne se fordelingen av GABAA reseptorer i hjernen. I forhold til utredningen av epilepsi kan dette bidra til å finne epileptisk fokus fordi det er vist at den postsynaptiske tettheten av GABAA reseptorer er redusert i disse områdene(11,12).
Problemstilling
PET/CT er en relativt ny undersøkelsesform og i Norge har den eksistert til bruk i klinikken siden 2005. Majoriteten av de som henvises til PET-senteret ved Rikshospitalet er onkologiske pasienter.
Nevrologiske pasienter utgjør en beskjeden andel. I diagnostikk og utredning av epilepsipasienter kan PET/CT være en nyttig undersøkelse. Man bruker per i dag FDG som tracer til alle
undersøkelser.
Oppgaven tar for seg FDG-PET i epilepsiutredningen. Spørsmålene man ønsker å få svar på er:
1. Gir FDG-PET tilleggsinformasjon i forhold til EEG og MR?
2. Er det behov for å ta i bruk nye ligander?
3. Hvilke vil ligander vil være aktuelle?
METODE
For å kunne si noe om bruken av FDG-PET i utredningen av epilepsi i Norge, har vi retrospektivt gått gjennom alle epilepsi-henvisninger til PET-cerebrum, og tilhørende resultat av FDG-PET undersøkelse, ved PET-senteret Rikshospitalet i tidsrommet 2007-2009. Man ønsker å finne ut hvor god FDG-PET er til å finne epileptisk fokus utover de EEG- og MR- funn som er gjort i forkant.
Det er også gjort en gjennomgang av tilhørende journaler for å finne relevante EEG- og MR-svar.
Målgruppen for oppgaven er pasienter med vanskelig traktabel epilepsi hvor man ikke har kommet til målet med medisinering og hvor invasive metoder er aktuelt om man kan finne fokus. Det vil si pasienter som enten skal utredes videre med bruk av intrakranielle matter og/eller hvor kirurgi er neste steg i behandlingen.
Siden epilepsibegrepet er bredt er undersøkelsen begrenset til pasienter som har antatt primær epilepsi. Pasienter som fra tidligere har kjent tumor som årsak, og dermed også kjent sannsynlig fokus, er ikke inkluderte.
Pasientene har i forkant blitt undersøkt med EEG og MR. Det er gjort en sammenligning av disse undersøkelsene med resultatet fra FDG-PET. Utfallet sorterte vi i tre kategorier:
1) FDG-PET bekrefter tidligere funn fra EEG og/eller MR.
Dette forutsetter ikke at EEG eller MR samsvarer; de kan ha forskjellig resultat, men FDG-PET bekrefter en eller begge, med den følge at dette vil understøtte sannsynligheten for å ha funnet et reelt fokus ved en eller begge undersøkelser
2) FDG-PET er mindre spesifikk enn EEG og MR.
Dette gjelder hovedsaklig hvis FDG-PET finner normale forhold når EEG og MR viser epileptogen aktivitet i temporallappen.
Inkluderer også de undersøkelser hvor EEG og MR begge klart peker i retning av samme fokus og hvor FDG-PET viser ikke sikre patologiske svar med beskjedne og diffuse funn, for eksempel ved generell lav metabolisme i flere hjernelapper på begge sider uten tegn til spesifikt fokus
3) PET er mer spesifikk enn EEG og MR
Når FDG-PET foreslår lokalisert fokus, med hensyn til lateralisering og region, som på MR og/eller EEG kun er beskrevet som et antatt område med diffus og bred avgrensning
Det er tatt med alle resultat fra EEG-undersøkelser, hva gjelder både suspekt og sikker epileptogen aktivitet, uavhengig av hvilken type EEG som er brukt. Alle EEG-undersøkelser er med som én samlet undersøkelse med ett samlet resultat. Som regel har pasienten gjennomgått flere EEG- undersøkelser. Det er lagt mest vekt på den eller de undersøkelsene som i tid er gjort nærmest mulig opp mot PET-undersøkelsen, slik at resultatet skal være mest mulig sammenlignbart.
Når det gjelder MR-undersøkelsen har vi ovenfor beskrevet flere metoder som kan inngå i en MR- beskrivelse. Det er ikke skilt mellom de ulike undersøkelser som er gjort på hver enkelt pasient, men disse er sett på som en enhet. Her finnes det hos noen pasienter flere MR-undersøkelser, og vi har plukket ut den eller de som ligger nærmest i tid i forhold til FDG-PET-undersøkelsen.
I noen tilfeller vil det bli utført SPECT-undersøkelser før FDG-PET. Disse er ikke tatt med i vurderingen av materialet. Man finner også tilfeller hvor PET-undersøkelser er utført i andre land, for eksempel Sverige og USA. Disse er heller ikke tatt med. Oppgaven tar kun for seg de
undersøkelser som er gjort ved PET-senteret Rikshospitalet.
Litteratursøket er avgrenset til oversiktsartikler på feltet de siste 10 årene. Søket omfattet engelske og norske tekster. Søkemotorene vi brukte var Pubmed, Cochrane og Clinical evidence. Det er ikke gjort et systematisk søk, da dette er et nytt felt med et begrenset antall artikler som er relevante for oppgaven. Hovedfokuset er på FDG-PET. Særlig er det utdypet mer om to av oversiktsartiklene fra Cochrane; metaanalysen(8) og kost/nytte artikkelen(9). Disse har tatt for seg et stort antall primærstudier.
For å vurdere kvaliteten på metaanalysen ble det blant annet sett på om den hadde et metodeavsnitt som beskrev en søkestrategi. Viktig var det også å vurdere om det var klare eksklusjons- og
inklusjonskriterier, og om forfatterne hadde vurdert kvaliteten på de enkeltstudier som var
inkluderte. Standardiserte sjekklister (http://www.kunnskapssenteret.no/Verkt%C3%B8y/2031.cms) ble brukt i vurderingen. Metaanalysen oppfylte alle kravene. For flumazenil og serotonin er rammen
utvidet til de 15 siste årene.
RESULTAT
For år 2007 ble det ved det ved PET- senteret Rikshospitalet utført totalt 1033 undersøkelser. 108 (10,5%) av undersøkelsene gjaldt PET cerebrum. 14 av disse kommer inn i vår gruppe og utgjør 1,3% av det totale antall undersøkelser gjort i 2007. I år 2008 ble det utført totalt 1563
undersøkelser på PET- senteret Rikshospitalet. 228 (14,6%) av disse var til PET cerebrum. Av dem igjen var det 54 (3,4%) undersøkelser som gjaldt epilepsi og preoperativ utredning.
Tabell 1:
Tabellen under viser antall PET-undersøkelser i år 2007 og 2008. Den viser også andel PET- cerebrum og av disse igjen hvor mange som kom inn under vår målgruppe.
Tabell 2:
Forklaring av tabell 2:
Gruppe 1: FDG-PET bekrefter tidligere funn fra EEG og/eller MR.
Gruppe 2: FDG-PET er mindre spesifikk enn EEG og MR og gir ingen tilleggsinformasjon.
Gruppe 3: PET er mer spesifikk enn EEG og MR.
År PET-undersøkelser totalt PET hjerne Vår målgruppe
2007 1033 108 10,5% 14 1,3%
2008 1563 228 14,6% 54 3,4%
Totalt 2596 336 12,9% 68 2,6%
År
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 Totalt
Antall % Antall % Antall % Antall %
2007 4 5,9 8 11,8 2 2,9 14 20,6
2008 21 30,9 21 30,9 12 17,6 54 79,4
Totalt 25 36,8 29 42,6 14 20,6 68 100
Det var i 2007 og 2008 altså til sammen 68 undersøkelser som hører til i vår gruppe. 25
undersøkelser (36,8%) bekrefter tidligere funn fra EEG og MR. I 29 undersøkelser (42,6%) er FDG-PET mindre spesifikk enn tidligere funn. I 14 undersøkelser (20,6%) av tilfellene gir FDG- PET mer spesifikk informasjon enn hva man tidligere har funnet.
DISKUSJON
I årene 2007 og 2008 ble det utført totalt 2596 undersøkelser med FDG-PET. Vi ser en økning fra 2007 til 2008 på 51%. Av PET-cerebrum ble det utført 336 undersøkelser i samme periode. Det utgjør 12,9% av det totale antall FDG-PET undersøkelser, og fra 2007 til 2008 var det en økning på 111%. Man ser altså en dobling av FDG-PET cerebrum i denne perioden. Dette kan skyldes mange forhold, deriblant en økt kjennskap til tilbud om undersøkelsen og de diagnostiske muligheter den gir. Det har også vært økende fokus på FDG-PET både i medisinske fagkretser og generelt i media.
Metaanalysen viser at der hvor MR er normal gir FDG-PET en PPV på 80% i gruppeanalysen og 71% i den pasientbaserte analysen. Tilsvarende ser man at når EEG ikke lokaliserer foci har FDG- PET en PPV på 72%. (8). Dette kan være et argument for å ta med FDG-PET som en del av den prekirurgiske evalueringen. Spesielt der hvor enten MR eller EEG ikke klarer å lokalisere foci eller at funnene deres ikke overlapper(8,9). På en annen side er det vist at FDG-PET ikke gir
tilleggsinformasjon der hvor EEG og MR har lokalisert det epileptiske fokuset(8). FDG-PET kan til og med forvirre i disse situasjonene. Den kan vise kontralaterale funn i forhold til det området som er operert hos pasienter som er blitt anfallsfrie etter kirurgi(8). På dette punktet viser litteraturen motstridende resultater.
Ut fra materialet som ble undersøkt på Rikshospitalet kan utfallet i de tre klassene si noe om PETs funksjon i diagnostikken (se tabell 2 under resultat). I gruppe én, med 36,8%, bekrefter FDG-PET det svar som er funnet på EEG, MR eller begge. Dette vil i mange tilfeller være nyttig. Den vil ikke kunne si noe mer enn de tidligere funn, men i de tilfeller hvor MR og EEG er motstridende vil undersøkelsen være med å understøtte én av disse. Imidlertid kan FDG-PET også forvirre. Et eksempel på dette kan være om EEG og MR ikke samsvarer, samtidlig som klinikken heller mot EEG. Hvis FDG-PET da støtter MR-undersøkelsen vil den ikke nødvendigvis kunne klargjøre lokaliseringen. Med andre ord vil det være en totalvurdering som avgjør, og klinikken er et viktig moment.
I gruppe to, med 42,6%, er FDG-PET mindre spesifikk enn svar fra både MR og/eller EEG. I denne gruppen er det naturlig å tenke at vi finner de pasienter hvor epileptisk foci er lokalisert til steder
hvor FDG-PET ikke er mest egnet. Dette gjelder når foci er lokalisert mesialt (13). Dette er et relativt høyt tall og i denne gruppen finnes det et klart potensial, og behov, for å ta i bruk nye ligander.
I gruppe tre, med 20,6%, er FDG-PET mer spesifikk enn EEG og/eller MR, altså gir FDG-PET tilleggsinformasjon. I denne gruppen er det naturlig å tenke at vi finner de pasienter med
lokalisasjon av foci som FDG-PET er spesielt god på å fange opp. Dette gjelder ved spørsmål om lateralisering av partielle epilepsier(10,11,13). Imidlertid vil man ikke være sikker på dette ut fra gjennomgangen av materialet på Rikshospitalet som ikke tar for seg lokalisasjon av foci i forhold til billeddiagnostikk. Likevel vil denne andelen være et mer informativt tall enn de foregående
gruppene. Den er mer sammenlignbar med andre artikler fordi vi vet resultatet av både EEG og MR (begge uten funn) i tillegg til FDG-PET. 20,6% er et tall som vil kunne øke ved innføring av nye ligander.
Dersom man ser gruppe én og tre under ett, vil dette bli en gruppe hvor FDG-PET kan gi
informasjon som kan være nyttig i den prekirurgiske evalueringen. Dette utgjør en andel på 57,4%
mot en andel på 42,6% i gruppe to, hvor FDG-PET ikke bekrefter eller gir tilleggsinformasjon.
Dette viser at PET-undersøkelsen per i dag er et viktig diagnostisk verktøy, men har et forbedringspotensial.
Når det gjelder de tilfellene der FDG-PET gir tilleggsinformasjon er dette ofte hvor det er spørsmål om lateralisert temporallappsepilepsi. Metaanalysen kom fram til at ipsilateral hypometabolisme ved FDG-PET har en PPV på 86% for et bra utfall(8). Andre studier peker også på at FDG-PET er god til å svare på spørsmål om partielle epilepsier er lateralisert(10,11,13). Man kan derfor si at FDG-PET er et bra hjelpemiddel for å skille mellom lateral og mesial anfallsopprinnelse(8).
På en annen side er en svakhet ved FDG-PET viser et større hypometabolsk område enn
demonstrert ved EEG og MR(8). Imidlertid inneholder dette området ofte de epileptiske foci(12).
Dermed kan man si at FDG-PET er god til å regionalisere, men at den spesifikke lokaliseringsevne av området hvor anfallet starter, ennå er diskutabel (10,12,13).
I tillegg kan FDG-PET vise maksimal hypometabolisme lateralt i temporallappen også i de tilfeller der de fleste foci egentlig er lokalisert mesialt(13). Det vil si at FDG-PET er mindre egnet til å fange opp interiktal hypometabolisme i mesiale temporallappsepilepsier(10,12,13). Dette har ført til at man framdeles leter etter potensielle markører for mesiale epileptiske foci(13).
Vi ser altså at FDG-PET er god på å lokalisere laterale foci og mindre god på lokalisere av mesiale foci. Hvis en sammenligner dette med de funn som ble gjort ved Rikshospitalet, ser vi at vår studie ikke kan avkrefte dette. Gruppe tre, med 20,6%, hvor FDG-PET var mer spesifikk, kan godt inneholde en stor andel av pasienter med lateral temporallappsepilepsi. Hvis man ser på gruppe to, med 42,6%, er FDG-PET mindre spesifikk enn funn fra EEG og/eller MR. Denne gruppen kan inneholde pasienter med mesial temporallappsepilepsi, da FDG-PET ikke er særlig egnet til å fange opp denne type foci. Det er vanskelig å trekke konklusjoner om hvorvidt funnene støtter opp under hva litteraturen sier om FDGs egenskaper, da man i gjennomgangen av materialet fra PET-senteret ikke har sett på lokaliseringen av foci. Det er heller ikke differensiert mellom ulike typer
temporallappepilepsier.
En mulig tracer til PET er flumazenil. En fordel ved å bruke flumazenil i prekirurgisk evalueringen er at den er bedre enn FDG til å lokalisere epilepsi foci i mesiale strukturer(12). En studie som sammenliknet flumazenil og FDG som tracer, fant ut at hos de fleste pasientene med
temporallappsepilepsi var den største reduksjonen av benzodiazepinreseptorer å finne i mesiale temporale cortex. Man fant også at den maksimale hypometabolismen var lokalisert til laterale temporallapp. Intrakraniell EEG fra de samme pasientene viste at anfallene startet i mesiale temporallapp. Denne studien støtter tidligere studier om at det hypometabolske området ofte er større enn det området hvor anfallet startet, mens en reduksjon i konsentrasjon av
benzodiazepinreseptorer er tettere knyttet til det epileptogene området.(13) På grunn av denne evnen til å fange opp mesial temporallappsepilepsi bør flumazenil tas i bruk i den prekirurgiske evalueringen, særlig der MR er normal eller når bruken av MR er begrenset(10). Flumazenil kan ikke erstatte FDG ved temporallappsepilepsi, men at den kan gi tilleggsinformasjon og mer presis lokalisasjon ved visse subtyper av pasienter(11).
Serotonin er en annen markør som har vært diskutert som mulig fremtidig ligand i epilepsi-
diagnostikken. Den er god på lateral temporallappsepilepsi når MR ikke kan konkludere. Serotonin kan spille en rolle i diagnostikken av MR-negative temporallappsepilepsier, men den er ikke god til å lokalisere ekstratemporale områder(10). Man kan av dette slutte at for å utfylle FDGs rolle ville det vært ideelt med en tracer som komplementerer FDG der hvor denne er svak. Flumazenil vil nok være mer aktuell enn serotonin fordi den er god på mesiale temporallappsepilepsier. Serotonin vil ikke utfylle FDG i tilsvarende grad.
FDG-PET er en ressurskrevende undersøkelse, og det er derfor viktig at den er kostnadseffektiv. En
metaanalyse av O'Brian og Miles fastslår at FDG-PET er kostnadseffektiv spesielt i de tilfeller hvor MR og/eller EEG ikke klarer å lokalisere foci eller er uenige om hvor foci er.(9) Dette tilsvarer i materialet fra Rikshospitalet gruppe tre med sine 20,6%. I økonomisk sammenheng kan dette sees som en betydelig andel. Kostnadsbesparelsen blir stor hvis man med vellykket kirurgi greier å redusere anfallshyppigheten sammenlignet med livslang medisinering. Man kan også tenke seg det samme vil gjelde for mange pasienter i gruppe to.
Hos de pasienter hvor kirurgi er aktuelt, lønner det seg å investere penger på utredning av epilepsi.
Sammenlignet med livslang medisinering vil det å inkludere FDG-PET i utredningen føre til at antall oppdagende som kan behandles med kirurgi vil øke. Dessuten vil kostnader ved økt investering i FDG-PET være vesentlig lavere sammenlignet med livslang medisinering.(9)
Det er også viktig å vurdere andre aspekter enn det økonomiske. Komplikasjoner ved invasiv EEG er langt større enn FDG-PET. Om FDG-PET inkluderes som en standardundersøkelse i den
prekirurgiske evalueringen vil dette kunne redusere behovet for invasiv EEG, og dermed antall komplikasjoner. I tillegg er også invasiv EEG dyrere enn en PET-undersøkelse.(8)
Når det gjelder metode og materialet for denne oppgaven, kan man peke på flere forhold. Materialet som ble brukt fra PET-senteret Rikshospitalet er ikke veldig stort. I de beregninger som er gjort må man ta høyde for dette ved videre tolkning.
I gjennomgangen av henvisninger og journaler ved PET-senteret, kunne man tatt med klinikken som en egen post til sammenligning med EEG, MR og FDG-PET. Klinikken er gjerne en sterk indikator for anfallsstart. Imidlertid er ofte det kliniske bildet variert. Det er derfor vanskelig å standardisere funnene nok til å gi ett samlet resultat som er sammenlignbart med de mer konkrete funn som man ser ved EEG, MR og FDG-PET. Det kunne vært interessant å differensiere mellom partielle og generaliserte anfall. Imidlertid er en del av klinikken innbakt i EEG-undersøkelsen, da anfallets ytringsform ved den iktale undersøkelse har mye å si for tolkning av EEG.
Når det gjelder EEG-undersøkelser som er gjort hos disse pasientene, varierer resultatet mye. Ofte vil det stå i journalnotatet at undersøkelsen ikke viser sikker epileptogen aktivitet, men likevel vil beskrivelsen peke i en bestemt retning. Sammen med anamnese, klinisk undersøkelse og
billeddiagnostikk, vil en slik beskrivelse få verdi.
Det er en svakhet ved oppgaven at det ikke ble foretatt et systematisk søk i utvelgelsen av artikler.
Mest interessant for problemstillingen, i forhold til ligander, var å finne systematiske oversikter.
Dette er oppnådd når det gjelder FDG, men i forhold til serotonin og flumazenil fant man ikke tilsvarende. Opplysninger om serotonin og flumazenil bygger derfor på et mindre materiale hvorav ingen metaanalyser og systematiske oversikter er med.
Tabell 3:
________________________________________________________________________________
Oppsummering av artikler
FDG-PET kan være et godt diagnostisk verktøy når det gjelder spørsmål om lateralisering av partielle epilepsier. Den er god til å skille mellom lateral eller mesial anfallsopprinnelse.
(8,10,11,13)
FDG har mangler når det gjelder hvor presis den er til å lokalisere området hvor anfallet starter. Området med hypometabolisme er ofte mye større enn den eksakte epileptiske foci.
(10,12,13)
FDG er ikke god til å fange opp mesiale fokus. (8,10,12,13)
FDG gir tilleggsinformasjon der MR er normal eller ikke klarer å lokalisere foci.(8)
FDG-PET gir tilleggsinformasjon der EEG er normal eller ikke klarer å lokalisere foci.(8)
FDG-PET er en kostnadseffektiv og prognostisk viktig undersøkelse, spesielt der hvor video-EEG og/eller MR ikke klarer å lokalisere epileptisk fokus eller er uenig.(9)
Kostnadene ved livslang medisinering er høyere enn hva kostnadene blir ved å integrere FDG-PET i utredningen av epilepsi med påfølgende kirurgi.(9)
Det er behov for nye ligander.(10,11,12,13)
FMZ er en alternativ ligand til FDG. Den er bedre til å fange opp mesiale fokus.(12)
FMZ kan ikke erstatte FDG ved temporallappepilepsi, men gi tilleggsinformasjon ved visse subtyper pasienter. (12)
KONKLUSJON
FDG er en metode som kan brukes som en del av diagnostikken av epilepsi, men som sjelden vil være konklusiv i sitt resultat. Det er viktig å vite hva FDG-PET er god på, og når den er lite nyttig.
I forhold til om FDG-PET gir informasjon i tillegg til EEG og MR, viser materialet i oppgaven at dette er tilfelle. I materialet fra PET-senteret kan man si at i 20,6 % av tilfellene, vil FDG-PET ha en klar funksjon i den prekirurgiske evalueringen. Det er ikke mulig ut fra disse tall å si noe om hvilke tilfeller dette gjelder. Ved å kikke på andre studier som også tar hensyn til lokalisasjon, ser man at når EEG og MR ikke viser funn, eller motstridene funn, kan FDG-PET gi
tilleggsinformasjon. Det støtter opp mot det resultat som ble gjort ved Rikshospitalet.
Man kan si med sikkerhet at FDG-PET har en funksjon i utredningen av vanskelig traktabel epilepsi. Utredningen består i mange ledd som utfyller hverandre. FDG-PET, MR og EEG er til sammen gode redskaper for diagnostikk av epilepsi.
42,6% av undersøkelsene ved Rikshospitalet, gruppe 2, viser at FDG-PET ikke gir
tilleggsinformasjon. Årsaken til dette kan vi ikke slutte ut fra gitt materiale. Dette kan skyldes at gruppen inneholder pasienter med mesial anfallsopprinnelse. De aktuelle artikler viser at FDG-PET er god på å fange opp laterale temporallappsepilepsier og mindre egnet til å påvise mesiale
temporallappsepilepsier. Ut fra dette ser man et klart behov for å ta i bruk nye ligander, da man ikke alltid kommer til målet med FDG-PET. Dermed er man fortsatt er avhengig av invasiv EEG. Per i dag er flumazenil mest aktuelt, da den utfyller FDGs egenskaper.
Selv om PET er en ressurskrevende undersøkelse, og forskning på dette feltet krever mange midler, viser studier at inkludering av PET i den prekirurgiske evalueringen kan være kostnadseffektivt. Det vil lønne seg på sikt, sammenlignet med livslang medisinering.
Man kan i fremtiden se for seg et spekter av tracere som utfyller hverandre. Ved å velge tracer etter antatt subtype epilepsi øker sjansen for å finne fokus. PET er et spennende diagnostisk verktøy som vi tror er kommet for å bli. Vi håper derfor at det blir satset sterkt på forskning innen dette feltet,
slik at det i fremtiden blir akseptert som et diagnostisk verktøy i epilepsi-diagnostikken på lik linje med MR og EEG.
REFERANSER
(1) Mogens Dam, Hans Høgenhaven, Flemming Find Madsen (eds): Kirurgisk behandling av epilepsi. ISBN 87-90767-46-2, Forlaget Underskoven, København 2002
(2) Troels Wesenberg, Thorkil Christensen: Billeddiagnostiske undersøkelser ved epilepsi. Ugeskr Læger 2004; 166(44):3912
(3) Jesper Erdal, Hans Høgenhaven: Faldgruber ved epilepsidiagnostikk.Ugeskr Læger 2004;
166(44):3915
(4) Leif Gjerstad, Ola Hunsbeth Skjeldal, Eirik Helseth (eds): Nevrologi og nevrokirurgi. Fra barn til voksen. ISBN 978-82-41-20628-3, Forlaget Vett og Viten AS, Norway 2007, pp 79-130, pp337- 358
(5) Ruben I. Kuzniecky: Neuroimaging of Epilepsy: Therapeutic Implications. NeuroRx. 2005 April; 2(2): 384-393
(6) Commission on Classification and Terminology of the International League Against Epilepsy.
Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndomes. Epilepsia 1989; 30 (4):
389-99
(7) Karl O Nakken: Fokus på epilepsi. ISBN 82-02-22628-7, J.W.Cappelens Forlag AS, Oslo 2003
(8) O.William, R.Wennberg, T.May, F.G.Woermann, B.Pohlmann-Eden; The contribution of 18F- FDG PET in the preoperative epilepsy surgery evaluation for patients with temporal lobe epilepsy:
A meta analysis. Elsevier Ltd. Volume 6, Issue 6, September 2007, pp 509-520.
(9) Terence J. O Brian, Ken Miles, Robert Ware, Mark J. Cook, David S. Binns, Rodney J. Hicks;
The Cost-effective Use of 18F-FDG PET in the Presurgical evaluation of Medically Refractory Focal Epilepsy. J. Nucl Med 2008; 49:931-937.
(10) Matthias J Koepp; PET tracer technology for monitoring focal epilepsies. Expert rev. Med Devices 4(2) 2007, pp 191-200.
(11) Ingeborg Goethals, Christophe Wiele, Paul Boon, Raudi Dierckx; Is the central benzodiazepine receptor imaging useful for the identification of epileptogenic foci in localization-related epilepsies?
Eur J Nucl Med, 2003. 30:325-328.
(12) M.Koutromandidis,C.D Binnie, C.P.Panayiotopoulos; Position emission tomography in partial epilepsies: The clinical point of view. Nuclear Medicine Communications, 1998;19, pp 1123-1126.
(13) Ivanka Savic,Martin Ingvar,Sharon Stone-Elander; Comparison of 11C flumanzenil and18F- FDG as PET markers of epileptic foci. J Neurol Neurosurg Psychiatry,1993;56, pp 615-621.
(14) Valk Pe, Delbeke D, Bailey Dl, Townsend DW, Maisey MN, eds. Positron Emisjon tomografi- Clinical Practice, 2nd ed. New York, USA, Springer Verlag 2006. ISBN: 1-85233-971-3.
(15) http://www.petsenteret.no/vedlegg/plakaterWeb.pdf
