Frailty hos pasienter med nyresvikt
Thomas Reiersen
Prosjektoppgave ved Det medisinske fakultet
UNIVERSITETET I OSLO
31.01.2018Veileder: Siri Rostoft
2
Abstract
Title: Frailty in patients with chronic kidney disease.
Background: Frailty is a phenotype with reduced physiological reserves and increased vulnerability to stressors and has been found to be associated to adverse outcomes such as hospitalization, decline in function and death. There are several methods to assess frailty.
Chronic kidney disease is a major health problem with increasing prevalence.
Objective: The aim of this thesis is to study the relationship between frailty and chronic
kidney disease, emphasizing clinical outcomes.
Methods: A literature search in PubMed with the key words "frailty" AND "kidney disease”
was performed.
Results: 25 reviews were considered relevant and read in full text. 37 original studies were included. 17 studies examined frailty in pre-dialysis patients, 17 in the dialysis population and 3 in kidney transplanted patients. In total, the studies included 52 735 patients. The prevalence of frailty ranged from 7% to 82% and increased with reduced eGFR. Frailty was associated with increased risk of death, hospitalization, fall, worse cognitive function, progression to dialysis and delayed graft function in transplanted. Kidney transplantation reduced frailty.
Conclusion: Frailty is common in patients with chronic kidney disease and is associated with adverse outcomes. Frailty has potential to guide choice of treatment, prognostic value and can be used to monitor response of interventions. Frailty is not an irreversible condition. To better exploit the potential that lies in assessment of frailty, there is a need for a common definition suitable for use in clinical practice and validation of it.
3
Innholdsfortegnelse
1 Innledning ... 4
1.1 Frailty ... 4
1.2 Nyresvikt ... 6
1.3 Problemstilling ... 7
2 Metode ... 8
3 Resultat ... 9
3.1 Søkeresultater ... 9
3.2 Forekomst av frailty ... 11
3.3 Nyrefunksjon assosiert med frailty ... 11
3.4 Mortalitet ... 12
3.5 Hospitalisering ... 12
3.6 Fall ... 12
3.7 Kognitiv svikt ... 12
3.8 Dialyse ... 13
3.9 Nyretransplantasjon ... 13
4 Diskusjon ... 14
4.1 Forekomst av frailty ... 14
4.2 Nyrefunksjon assosiert med frailty ... 15
4.3 Nyresvikt og aldring ... 15
4.4 Prognoser ... 16
4.5 Behandlingsvalg ... 16
4.6 Konklusjon ... 17
Litteraturliste ... 19
4
1 Innledning
1.1 Frailty
Frailty kan beskrives som et syndrom med reduserte fysiologiske reserver som gjør pasienten sårbar for negative hendelser som for eksempel sykehusinnleggelse, funksjonstap og død (1- 3). Frailty kan henge sammen med høy alder, sykdomsbyrde og funksjonstap, men anses som et eget fenomen (4). En frail pasient har redusert evne til å opprettholde fysiologisk
homeostase, og dermed økt risiko for å utvikle sykdom når noe ekstraordinært inntreffer. De dekompenserer lettere ved stress (4).
Ordet frail har ingen helt dekkende norsk oversettelse. Aktuelle alternativer er skrøpelig eller sårbar (5). I denne oppgaven vil begrepene frail og skrøpelig benyttes synonymt.
Ved økende alder akkumuleres skader på molekylært og cellulært nivå (6). Skademengden som tolereres før organfunksjonen påvirkes er ukjent, og mange organsystem har stor reservekapasitet som kompenserer for alders- og sykdomsrelaterte endringer. Likevel er aldring assosiert med tap av fysiologiske reserver (2, 7).
Det er vist at prevalensen av skrøpelighet er assosiert med antall avvik i fysiologiske system (8). Frailty kan betraktes som et felles endestadium av sykdomsbyrde og aldersrelatert fysiologisk deregulering(2, 8), er således beslektet med begrepet biologisk alder, og gir en bedre sammenfatning av pasienten helsetilstand enn kronologisk alder (7, 9).
En rekke studier har vist at skrøpelighet er sterkt assosiert med dødelighet og
sykehusinnleggelse hos eldre. Denne assosiasjonen viser seg uavhengig av komorbiditet og andre risikofaktorer (10, 11).
Hjernen, hormonsystemet, immunsystemet og muskel-skjelettsystemet er organsystemene som er best studert i utviklingen av skrøpelighet. Frailty er dog også assosiert med tap av fysiologiske reserver i respirasjonssystemet, hjerte-karsystemet, nyrer, hematopoiese og koagulasjonssystemet (2).
5 Til tross for at frailty er et sentralt begrep i geriatrien, er det ikke enighet om en felles
definisjon. Det benyttes en rekke definisjoner som i varierende grad skiller seg fra hverandre (1, 2, 12, 13).
Definisjonen som har blitt mest brukt i forsking ble fremsatt av Fried et al i 2001. De lanserte begrepet fenotypisk frailty (4). Fenotypen består av fem elementer: utilsiktet vekttap,
utmattelse, redusert ganghastighet, lavt fysisk aktivitetsnivå og redusert gripestyrke. Personer som oppfyller minst tre av kriteriene defineres som frail, mens de som oppfyller ett eller to defineres om pre-frail.
En annen tilnærming er å se på frailty som summen av feil eller avvik hos pasienten (14). En bred vurdering av opptil 92 variabler knyttet til symptomer, tegn, laboratorieverdier,
sykdomsdiagnoser og funksjonsproblemer brukes da til å definere frailty. Andelen avvik gir en frailtyindeks. Er det for eksempel 30 avvik tilstede av 92 parametere, er frailtyindeksen 30/92=0,33. Desto høyere frailtyindeks, flere avvik personen har, desto skrøpeligere er vedkomne. Det er senere vist at listen over variabler kan reduseres til 30 uten å tape validitet (15).
Skrøpelighet kan også defineres med utgangspunkt i en bred geriatrisk vurdering
(comprehensive geriatric assessment, CGA) (16). Vurderingen bygger da på elementene funksjonsnivå, komorbiditet, legemiddelbruk, kognitiv funksjon, ernæringsstatus, emosjonell status og sosialt nettverk. Denne tilnærmingen har særlig vært benyttet innenfor geriatrisk onkologi. Man holder også her fast ved frailty som noe annet en sykelighet, men kroniske sykdommer, kognitiv funksjon, legemiddelbruk og behov for hjelp i dagliglivet blir her i motsetning til i Frieds definisjon inkludert i skrøpelighetsbegrepet. En fordel med denne definisjonen er at den ligger tettere opp til den kliniske arbeidsmetoden man benytter i geriatrien.
Det er vanskelig å anslå hva forekomsten av skrøpelighet er. En systematisk oversikt som så på skrøpelighet hos eldre over 65 år som lever utenfor institusjon, fant en vektet
totalprevalens på 10,7% (17). Oversikten inkluderte 21 studier med totalt 61 500 deltakere.
Prevalensen varierte fra 4,0% til 59,1% mellom studiene. Variasjonen skyldes i hovedsak ulike definisjoner, og ulike inklusjons- og eksklusjonskriterier i studiene. I referansegruppen til Fried var prevalensen 6,9% (4). I en gruppe med 125 pasienter ble prevalensen vist å være fra 36% til 89% avhengig av hva slags definisjon som ble anvendt på gruppen (18).
6 Prevalensen stiger med økende alder (4, 17). 25-50% av befolkningen over 85 år estimeres å være skrøpelige (2).
Pasienter med samme kronologiske alder kan ha svært ulik helsetilstand. En vurdering av skrøpelighet kan være viktig for å avgjøre behandlingsnivå, både for å unngå underbehandling av spreke gamle pasienter, og for å unngå overbehandling av eldre med kort forventet levetid og høy risiko for bivirkninger og komplikasjoner (19). Skrøpelighetsvurderingen kan brukes som et verktøy for å veie fordeler og risiko med invasive prosedyrer og potensielt skadelig medisinering, og bedre forutsetningene for samvalg (2, 19).
1.2 Nyresvikt
Kronisk nyresykdom (KNS) er et betydelig globalt helseproblem med økende prevalens (20).
Forekomsten i befolkningen som helhet estimeres å være ca 10%, men den øker med økende alder, og over én tredjedel av befolkningen over 65 år er affisert (11). I USA estimerer man at 45% av voksne over 70 år har kronisk nyresykdom definert som eGFR<60mL/min/1.73m2 eller påvist nyreskade (21). Én av tre amerikanere får GFR under 45 ml/min/1.73m2 i løpet av livet (22). Nyresykdom rammer i størst grad eldre, og i gruppen over 65 år har forekomsten økt (23).
Nyrefunksjonen synker med alderen, men estimert glomerulær filtrasjonsrate ≤60
mL/min/1,73m2 bør likevel ikke sees på som en konsekvens av normal aldring alene (21).
KNS er vist å være assosiert med en rekke tilstander inkludert progresjon til terminal
nyresvikt, kardiovaskulære sykdommer, hjertesvikt, økt infeksjonstendens og funksjonssvikt (20).
Redusert nyrefunksjon er en av de viktigste faktorene assosiert med sykelighet og tap av funksjon (24). Eldre pasienter med nyresykdom representerer et klassisk eksempel på en skrøpelig populasjon. Endringer i fysiologi, høy symptombyrde fra komorbiditet, polyfarmasi og geriatriske syndrom som for eksempel falltendens og underernæring foreligger ofte
sammen med funksjonssvikt (20, 25).
Fysiologiske endringer knyttet til nyresvikt kan påvirke sentrale elementer i skrøpelighet som for eksempel sarkopeni. Omvendt vil skrøpelighet kunne forverre konsekvensene av
nyresvikten. Skrøpelige pasienter med nyresvikt vil derfor kunne ha synergistisk risiko for
7 uheldig klinisk forløp. Gitt at det finnes intervensjoner som kan redusere skrøpelighet, er derfor assosiasjonen mellom skrøpelighet og kronisk nyresvikt viktig (11).
1.3 Problemstilling
I denne oppgaven vil vi se på sammenhengen mellom skrøpelighet og kronisk nyresvikt. Er nyrefunksjon assosiert med skrøpelighet? På hvilken måte kan skrøpelighetsvurdering hos nyresyke være nyttig? Kan det brukes til å angi pasientens prognose? Kan frailty brukes til å avgjøre hva slags behandling som bør gis? Skal pasienten starte med dialyse,
nyretransplanteres eller dø av nyresvikten? Kan behandling av nyresvikt reversere skrøpelighet? Disse spørsmålene vil vi forsøke å besvare i denne oppgaven.
8
2 Metode
For å undersøke problemstillingen ble det søkt i PubMed med søkeordene «frailty» AND
«kidney disease». Kidney disease er MeSH-term og fanger derfor også opp andre betegnelser på nyresykdom.
Artiklene ble screenet på tittel, og med utgangspunkt i tittel og sammendrag ble de mest relevante artiklene for problemstillingen plukket ut. Inklusjonskriterier var at formålet med artikkelen var å se på forholdet mellom frailty og kronisk nyresvikt eller hvordan frailty kan predikere forløp hos nyresviktpasienter. Både studier av predialytiske pasienter, pasienter i dialyse og transplanterte ble inkludert. I de tilfellene der det var flere artikler som analyserte samme pasientkohorten, ble kun den mest relevante artikkelen inkludert. Kun artikler tilgjengelig i fulltekst på norsk, svensk, dansk eller engelsk ble benyttet. Det ble ikke avgrenset på år.
Det ble i januar 2017 publisert en relevant systematisk oversikt av Chowdhury et al. (26).
Studiene som ble inkludert i denne artikkelen ble hentet frem. I tillegg ble aktuelle referanser i artiklene fra første søk undersøkt.
9
3 Resultat
3.1 Søkeresultater
Siste søk i PubMed ble gjort 31.05.17 og gav 276 treff, av disse var 81 oversiktsartikler. Den eldste artikkelen ble publisert i 1992, men de fleste artiklene var av langt nyere dato (Figur 1).
Figur 1. Antall søketreff etter publiseringsår:
25 av oversiktsartiklene ble funnet relevante og gjennomlest i fulltekst. 43 originalstudier ble vurdert som relevante. 3 av disse ble ekskludert på grunn av språk, 3 ble ekskludert fordi de analyserte samme pasientmateriale som en annen inkludert artikkel. Det ble derfor inkludert 37 originalstudier. 32 av disse studiene samsvarte med de 32 studiene den systematiske oversikten til Chowdhury et al. inneholdt data fra (26). De fem resterende artiklene var publisert for sent til å bli inkludert i denne (27-31).
Sentral informasjon fra disse 37 artiklene er gjengitt i tabell 1-3. 16 av studiene var
sekundæranalyser av allerede etablerte kohorter (27, 28, 32-45). 17 av studiene undersøkte frailty hos predialytiske pasienter med kronisk nyresvikt, 17 undersøkte dialysepasienter og 3 så på frailty hos nyretransplanterte. Total omfattet studiene 52 735 pasienter.
27 av studiene brukte Frieds fenotype til å klassifisere frailty, noen i modifisert form (Tabell 1-3). Det var dog variasjoner i hvordan de fem elementene i fenotypen ble forstått, og selvrapportering og spørreskjema ble brukt i varierende grad. Fire studier benyttet varianter av frailty indeks. Clinical Frailty Scale som foreslått av Rockwood et al. (46) ble brukt i tre av studiene. En rekke andre definisjoner ble også brukt.
0 10 20 30 40 50 60 70 80
2017 2015 2013 2011 2009 2007 2005 2003 2001 1999 1997 1995 1993
10 Tabell 1. Studiekarakteristika, predialytiske pasienter:
Forfatter År Land Studiedesign Antall %kvinner Alder Frailtydefinisjon Frailtyprevalens
Ballew et al. (27) 2017 USA Tverrsnittsstudie 4987 55,8 75,6 Fried 7 %
Dalrymple et al. (33) 2013 USA Prospektiv kohort 4150 59 75 Fried 10 %
Delgado et al. (35) 2015 USA Tverrsnittsstudie 812 39,5 52 Modifisert fried 16 %
Hart et al.(36) 2013 USA Tverrsnittsstudie 1602 0 74 Fried 10 %
Hubbard et al. (47) 2015 Australia Tverrsnittsstudie 110 46,4 65,2 Frailty indeks 19 %
Lee et al. (28) 2016 Japan Tverrsnittsstudie 9606 52,4 73,6 Fried 9 %
Lee et al. (48) 2015 Sør-Korea Tverrsnittsstudie 168 37 65,9 Fried 38 %
Mansur et al. (49) 2014 Brasil Tverrsnittsstudie 61 41 51 Modifisert Fried 43 %
Meulendijks et al. (50) 2015 Nederland Prospektiv kohort 63 35 75 Groningen frailty index 32 % Montesanto et al. (37) 2014 Italia Tverrsnittsstudie 1038 53,2 83,4
Populasjonsbasert
tilnærming 48 %
Pugh et al. (51) 2016 Storbritannia Prospektiv kohort 283 44 74 Klinisk frailty skala 33 %
Reese et al. (38) 2013 USA Tverrsnittsstudie 1111 47 65 Fried 7 %
Rodriguez Villarreal et al.
(52) 2014 Spania Tverrsnittsstudie 56 48,2 79 Fried 0 %
Roshanravan et al. (53) 2012 USA Prospektiv kohort 336 19 59 Fried 14 %
Shlipak et al. (32) 2004 USA Tverrsnittsstudie 648 39 76 Fried 15 %
Wilhelm-Leen et al. (34) 2009 USA Tverrsnittsstudie 10256 53 50 Fried 8 %
Yamada et al. (39) 2013 Japan Prospektiv kohort 8063 62 81 Frailty check list Ikke angitt
Tabell 2. Studiekarakteristika, nyretransplanterte:
Forfatter År Land Studiedesign Antall %kvinner Alder Frailtydefinisjon Frailtyprevalens
Garonzik-Wang et al. (54) 2012 USA Prospektiv kohort 183 36 53 Fried 25 %
McAdams-DeMarco et al.
(55) 2013 USA Prospektiv kohort 383 39,7 53,5 Fried 19 %
McAdams-DeMarco et al.
(56) 2015 USA Prospektiv kohort 349 38,1 53,3 Fried 20 %
Tabell 3. Studiekarakteristika, dialysepasienter:
Forfatter År Land Studiedesign Antall %kvinner Alder Frailtydefinisjon Frailtyprevalens Alfaadhel et al. (57) 2015 USA Prospektiv kohort 390 33 63 Klinisk frailty skala 26 %
Bao et al. (40) 2012 USA Prospektiv kohort 1576 45 59,6 Modifisert Fried 73 %
Chao et al. (58) 2015 Taiwan Prospektiv kohort 46 53 67,3 FRAIL-skala og andre 20 %
Delgado et al. (41) 2013 USA Tverrsnittsstudie 80 37 55 Modifisert Fried 59 %
Drost et al.(59) 2016 Nederland Tverrsnittsstudie 95 43 65,2 Fried og frailty indeks 37 % Iyasere et al. (60) 2016 Storbritannia Tverrsnittsstudie 251 40,7 76 Klinisk frailty skala 47 %
Johansen et al. (42) 2007 USA Prospektiv kohort 2275 47 58 Modifisert Fried 68 %
Kutner et al. (43) 2014 USA Tverrsnittsstudie 742 40,6 57 Fried 14 %
Lee at al. (29) 2017 Sør-Korea Prospektiv kohort 1658 44,8 55,2 Modifisert Fried 35 %
11
McAdams-DeMarco et al.
(61) 2013 USA Prospektiv kohort 146 47 51 Fried 42 %
McAdams-DeMarco et al.
(62) 2013 USA Prospektiv kohort 95 46 61 Fried 46 %
McAdams-DeMarco et al.
(44) 2015 USA Prospektiv kohort 324 43,5 54,8 Fried 34 %
Ng et al. (30) 2016 Kina Tverrsnittsstudie 193 49,7 60,6
Modifisert frailty
indeks 69 %
Orlandi et al. (63) 2014 Brasil Tverrsnittsstudie 60 30 71 Edminton frailty scale 38 %
Painter et al. (45) 2013 USA Tverrsnittsstudie 188 56 54,4 Fried 24 %
Salter et al. (64) 2015 USA Tverrsnittsstudie 146 46,6 61 Fried 42 %
Yadla et al. (31) 2017 India Prospektiv kohort 205 30,7 45 Fried 82 %
3.2 Forekomst av frailty
Blant pasientene som ikke var i dialyse var prevalensen av frailty fra 7% til 48% (27, 38). Én studie oppga riktignok 0% prevalens, men det var en konsekvens av hvordan pasientene var selektert inn i studien (52). Hos dialysepasientene var prevalensen fra 14% til 82% (31, 43).
En nylig publisert metaanalyse som omhandlet forekomst av frailty hos pasienter med terminal nyresvikt fant objektiv målt prevalens på 36,8% (95% KI=29,9–44,1%) og selvrapportert prevalens på 67,0% (95% KI=58,7–74,7%) (65). Frieds fenotype ble her benyttet.
3.3 Nyrefunksjon assosiert med frailty
Åtte studier viste negativ korrelasjon mellom eGFR og risiko for frailty hos predialytiske pasienter med kronisk nyresvikt (27, 28, 33-36, 38, 53). To av de åtte studiene brukte alene kreatinin til å estimere GFR (28, 34), én brukte alene cystatin c (53) og fire brukte både kreatinin og cystatin c (27, 33, 36, 38). Delgado et al. (35) brukte iothalmat clearance for å beregne mGFR og sammenlignet dette med eGFR estimert ved bruk av kreatinin og cystatin.
De fant at assosiasjonen mellom frailty og GFR ikke var signifikant forskjellig (p>0,05) avhengig av hvilken metode som ble brukt for å beregne GFR. Roshanravan et al. (53) og Dalrymple et al. (33) fant at assosiasjonen mellom frailty og nyresvikt var svakere når kreatinin ble brukt i stedet for cystatin c til å estimere GFR.
12 Én studie fulgte pasienter med kronisk nyresvikt i fire år, og viste at pasienter med lavere GFR hadde høyere risiko for å utvikle skrøpelighet (33).
3.4 Mortalitet
Fem studier fant at frailty var assosiert med økt mortalitet hos dialysepasienter (29, 40, 42, 57, 61). Sammenhengen mellom skrøpelighet og risiko for død gjaldt uavhengig av alder, kjønn og komorbiditet. I to studier var sammenhengen dog ikke signifikant (30, 31). Det ble funnet en tilsvarende sammenheng i alle studiene som undersøkte assosiasjonen hos predialytiske pasienter (34, 35, 50, 51, 53).
3.5 Hospitalisering
Frailty ble vist å gi økt risiko for sykehusinnleggelse både hos dialysepasienter (29-31, 40, 42, 61) og predialytiske nyresviktpasienter (50). Ng et al. fant at skrøpelighet var assosiert med hyppigere og mer langvarige sykehusopphold hos pasienter som fikk peritonealdialyse (30).
3.6 Fall
McAdams-DeMarco et al. demonstrerte at frailty var en risikofaktor for fall hos
dialysepasienter. Skrøpelige hadde tre ganger så stor fallrisiko sammenlignet med dem som ikke var skrøpelige (62). Yadla et al. fant en tilsvarende assosiasjon (31).
3.7 Kognitiv svikt
Én studie undersøkte sammenhengen mellom frailty og kognitiv svikt hos dialysepasienter ved bruk av modifisert MMSE (3MS) og Trail Making test A og B (TMTA og TMTB).
Studien benyttet Frieds frailtykriterier, der kognitiv funksjon ikke inngår i
skrøpelighetsbegrepet. Ved studiestart var frailty uavhengig assosiert med redusert kognitiv funksjon for alle tre målene. I tillegg var frailty ved dialysestart assosiert med lavere kognitiv funksjon målt med 3MS etter ett år (44).
13
3.8 Dialyse
Roshanravan et al. fulgte pasienter med nyresvikt stadium 1-4 og fant frailty som en uavhengig risikofaktor for progresjon til dialyse (53). Bao et al. viste at frailty var assosiert med tidligere dialysestart. Skrøpelige pasienter hadde signifikant høyere eGFR når dialyse ble initiert (40). To studier fant at skrøpelige pasienter i større grad valgte konservativ behandling framfor dialyse (51, 52).
3.9 Nyretransplantasjon
Tre studier undersøkte skrøpelighet hos nyretransplanterte (54-56). McAdams-DeMarco et al.
(55) fant at frailty ved transplantasjonstidspunkt var assosiert med tidlig reinnleggelse på sykehus. Sammenhengen bestod etter justering for alder, kjønn, komorbiditet, dialysetid og donorfaktorer. Garonzik-Wang et al. (54) viste at preoperativ frailty var uavhengig assosiert med forsinket transplantatfunksjon. En annen studie av McAdams-DeMarco et al. (56) så på endringer i skrøpelighet etter transplantasjon. Én måned etter transplantasjon var frailty i gjennomsnitt signifikant forverret, etter to måneder var skrøpeligheten som ved
transplantasjonstidspunkt, og etter tre måneder var frailty avtatt. 74% av dem som var skrøpelige ved transplantasjonstidspunktet var non-frail eller pre-frail etter tre måneder. Det ble også vist at skrøpelighet på transplantasjonstidspunkt var en risikofaktor for død (66).
14
4 Diskusjon
I denne litteraturstudien fant vi at det er en klar assosiasjon mellom kronisk nyresvikt og skrøpelighet. Frailty viste seg også å være assosiert med uheldige utfall som fall,
hospitalisering, kognitiv svikt og død.
4.1 Forekomst av frailty
Forekomsten av frailty varierer betydelig mellom de ulike studiene. Det kan være flere årsaker til dette. Studiekohortenes karakteristika er til dels svært ulike. Eksempelvis var studien med høyest forekomst utført på et offentlig finansiert dialysesenter for fattige i India, mens flere av studiene var fra private dialysesentre i USA (31). Inklusjonskriteriene var ikke like. Enkelte studier ekskluderte pasienter med komorbiditet som demens, diabetes og hjertesvikt. Én studie så kun på pasienter i peritonealdialyse (30), mens andre så kun på pasienter i hemodialyse (41, 43-45, 57, 58, 61-64). Gjennomsnittsalderen, som varierte fra 45 til 83 år, er også et utrykk for studienes heterogenitet (31, 37). Demografiske forskjeller mellom studiepopulasjonene som gjennomsnittlig eGFR, kjønn, komorbiditet og etnisitet, kan i kombinasjon med de ulike måtene å beregne frailty på sannsynligvis forklare de store
variasjonene i forekomst. Som en konsekvens av dette, er det vanskelig å si noe entydig om prevalens av frailty hos pasienter med nyresvikt.
Definisjonene av frailty som ble brukt skiller seg fra hverandre. Selv om Frieds fenotype ble brukt i flertallet av studiene, ble også her selvrapportering av parameterne benyttet i
varierende grad. En nylig utgitt metaanalyse fant at forekomsten av skrøpelighet hos pasienter med terminal nyresvikt ble nesten doblet når selvrapportering ble brukt sammenliknet med objektive målinger (65). Painter et al. målte ganghastighet og muskelstyrke samtidig som de gjennomførte en spørreundersøkelse om ganghastighet og muskelstyrke hos de samme pasientene (45). Forekomsten av frailty ble da funnet å være henholdsvis 24% og 78%.
Til tross for flere forsøk er det ikke oppnådd konsensus for en operasjonell definisjon av frailty (1, 3). De store sprikene i forekomstestimatene i samme populasjon illustrerer behovet for unisone kriterier for frailty for bedre å kunne sammenligne resultater.
En svakhet med Frieds fenotype er at den ikke er egnet til å gradere skrøpelighetens alvorlighet i populasjoner med høy forekomst av skrøpelighet. Dialysepasienter er en slik
15 populasjon. To av studiene oppga forekomst over 70% etter Frieds kriterier. Andre mer
graderte tilnærminger, som frailty indeks, kan være bedre for å diskriminere blant pasientene med høy risiko.
Selv om tallene spriker, ser skrøpelighet ut til å være vanligere hos dialysepasienter enn predialytiske og transplanterte pasienter. Det kan skyldes både at skrøpelighet kan inngå i grunnlaget for seleksjon til ulike behandlinger og ulik sykdomsgrad.
4.2 Nyrefunksjon assosiert med frailty
Ulike metoder å estimere GFR kan ha påvirket resultatene både med tanke på forekomst, og sammenheng mellom frailty og nyresvikt. Den vanligste måten å estimere GFR på var ved bruk av serum kreatinin. Kreatininnivå er assosiert med muskelmasse samtidig som sarkopeni er en del av bildet ved frailty. Hos skrøpelige pasienter med tapt muskelmasse står man derfor i fare for å overestimere GFR. Det kan maskere sammenhengen mellom eGFR og frailty. To av studiene viste således at sammenhengen mellom nyresvikt og skrøpelighet var svakere når kreatinin ble brukt framfor cystatin c til å estimere GFR (33, 53). Montesanto et al. fant en U- formet sammenheng mellom eGFR og mortalitet blant eldre ≥90 år, og forklarer dette med at sarkopeni gir kunstig høy GFR estimert med kreatinin (37). Konsentrasjonen av cystatin c er mindre avhengig av muskelmasse, og den kan derfor være bedre å bruke for å estimere nyrefunksjon hos skrøpelige (36).
4.3 Nyresvikt og aldring
Langtkommet nyresvikt har en rekke fenotypiske likheter med aldring, slik som for eksempel muskeltap, fatigue og reduksjon i kognitiv og fysisk funksjon (54). Skader på molekylært og cellulært nivå regnes å være sentrale mekanismer for aldring (6). Ved nyresvikt kan
patofysiolgiske endringer som kronisk inflammasjon, anemi, vaskulær sykdom og metabolske endringer bidra til å akselerere aldringsmekanismene (20). Nyresvikt gir kardiovaskulær risiko og mer komorbiditet. Skrøpelighet vil derfor kunne manifestere seg tidligere og i større grad i denne gruppen. Det samsvarer med funnene i denne oppgaven, der populasjoner med nyresvikt, både i og utenfor dialyse, har høyere forekomst av frailty ved lavere alder enn andre grupper frailty er undersøkt i (17). Skrøpelighet sees ikke bare i høy alder.
16 Det er også andre mulige årsaksforklaringer for sammenhengen mellom kronisk nyresvikt og skrøpelighet. Assosiasjonen kan skyldes at nyresvikt er vanlig og oftere finnes hos dem med dårlig helse. Slik kan nyresvikt være en markør for frailty. Det er mulig at frailty og nyresvikt deler felles risikofaktorer, i tillegg til at dårlig nyrefunksjon fører til akselerert nedgang i fysisk og kognitiv funksjon. Sannsynligvis er bildet sammensatt (67).
4.4 Prognoser
Pasienter med nyresvikt som var skrøpelige hadde økt risiko for fall, kognitiv svikt, sykehusinnleggelse og død. Sammenhengen mellom frailty og sykehusinnleggelse og død gjaldt både hos pasienter i og utenfor dialyse. Ingen studier undersøkte sammenhengen mellom skrøpelighet og risiko for fall og kognitiv svikt hos predialytiske pasienter. Det er sannsynlig at også slike sammenhenger kan eksistere. Det samsvarer bra med tidligere funn som viser at frailty alene er sterkt assosiert til fall, kognitiv svikt, sykehusinnleggelse og død (2, 4).
Predialytiske nyresviktpasienter som var skrøpelige hadde økt risiko for progresjon til dialyse (53). Frailty på transplantasjonstidspunkt var assosiert med tidlig reinnleggelse på sykehus, forsinket transplantatfunksjon og økt dødelighet (54, 55, 66). Frailty økte én måned etter transplantasjon, var tilbake til utgangspunktet etter to, og var i snitt forbedret etter tre måneder (56). Det illustrerer at frailty ikke er en statisk tilstand, men kan være reversibel.
4.5 Behandlingsvalg
Mortalitet er vist å være økt de første månedene etter dialysestart (68). Initiering av dialyse er en potensielt farlig tid for skrøpelige pasienter. Det har vært diskutert om skrøpelige kan ha nytte av tidlig dialysestart, men ingen data støtter opp om dette (69, 70). Tidlig dialysestart er vist å være assosiert med økt mortalitet. Frailty er assosiert med tidlig dialysestart, og kan således være årsaken til sammenhengen mellom tidlig dialysestart og dårlig prognose (21).
Det er ikke funnet studier som undersøker hvordan skrøpelighet utvikler seg ved dialysestart.
Flere studier har dog sett på funksjonsstatus (69). Selv om ikke disse adresserer frailty per se, tyder resultatene på at frailty ikke bedres ved dialysestart. Disse funnene kan indikere at man har vært for aggressive ved oppstart av dialyse hos skrøpelige.
17 Dialyse er en inngripende behandlingsform, som kan være svært krevende for pasienten.
Skrøpelige pasienter kan ha begrenset nytte av dialyse, og i en del tilfeller vil det være mer hensiktsmessig å velge konservativ behandling (70). Det er vist at skrøpelige pasienter i større grad velger konservativ behandling framfor dialyse (51, 52).
Høy kronologisk alder er i seg selv ikke kontraindikasjon for nyretransplantasjon (71, 72).
Eldre nyretransplanterte lever lenger og med bedre livskvalitet enn dem i dialyse (73).
Skrøpelighet kan være en indikator på at pasienten ikke er egnet for transplantasjon, og har potensiale til å bedre predikere hvem som bør vurderes til transplantasjon (54, 55, 70, 74). I en oversiktsartikkel poengteres det således at frailty bør være det første aspektet som vurderes hos en eldre transplantasjonskandidat (73).
Skrøpelighet i seg selv trenger dog ikke nødvendigvis å være kontraindikasjon for
transplantasjon. Det er vist at frailty kan bedres ved transplantasjon (56). Studiekohortene er dog svært ulike, og det gjør det vanskelig å trekke noen konklusjon. Det ser likevel ut som at det kan være nyttig å inkludere skrøpelighet i helhetsvurderingen om hva lags behandling pasienten skal ha.
I en slik vurdering er det viktig å være oppmerksom på at skrøpelighet kan være reversibel.
Dersom frailty brukes til å ekskludere pasienter fra transplantasjon, vil man kunne risikere underbehandling. Samtidig er det økt risiko for uheldige utfall knyttet til transplantasjon hos skrøpelige (54, 55, 66). Det er sannsynlig at det her kan være hensiktsmessig å skille mellom frailty knyttet til selve nyresykdommen og frailty relatert til totalbelastning som alder og komorbiditet, og at det er førstnevnte som i størst grad lar seg reversere ved transplantasjon.
4.6 Konklusjon
Skrøpelighet er svært vanlig hos pasienter med nyresvikt, både hos dem i og utenfor dialyse. I denne litteraturstudien fant vi at det er en klar assosiasjon mellom kronisk nyresvikt og
skrøpelighet. Det er en negativ korrelasjon mellom eGFR og risiko for frailty. Frailty viste seg å være assosiert med uheldige forløp som fall, hospitalisering, kognitiv svikt og død hos pasienter med nyresvikt.
Frailty har potensiale til å veilede behandlingsvalg, prognoser og risikostratifisering.
Skrøpelighetsvurdering har prognostisk verdi utover komorbiditet. Frailty kan også brukes til
18 å monitorere respons på intervensjoner (56). Identifisering av frailty kan være et verktøy for å hindre uhensiktsmessige intervensjoner eller potensielt skadelig medisinering også hos nyresviktpasienter.
Skrøpelighet er ikke en irreversibel tilstand. En rekke intervensjoner, slik som for eksempel trening, ernæringstilskudd og nyretransplantasjon, er vist å kunne bedre skrøpelige pasienters funksjon (2, 56). Kartlegging av skrøpelighet vil derfor kunne være et verktøy for å gi
pasienter optimal behandling for best mulig livskvalitet.
Det finnes en rekke ulike metoder for å vurdere hvorvidt en pasient er skrøpelig. For å i større grad utnytte potensialet om ligger i en skrøpelighetsvurdering, er det behov for å komme frem til en felles definisjon som egner seg til bruk i klinisk praksis, og validere denne. Videre er det behov for mer undersøkelse av hva slags intervensjon som er mest hensiktsmessig hos
skrøpelige nyresviktpasienter.
19
Litteraturliste
1. Abellan van Kan G, Rolland Y, Bergman H, Morley JE, Kritchevsky SB, Vellas B.
The I.A.N.A Task Force on frailty assessment of older people in clinical practice. J Nutr Health Aging. 2008;12(1):29-37.
2. Clegg A, Young J, Iliffe S, Rikkert MO, Rockwood K. Frailty in elderly people.
Lancet. 2013;381(9868):752-62.
3. Morley JE, Vellas B, van Kan GA, Anker SD, Bauer JM, Bernabei R, et al. Frailty consensus: a call to action. J Am Med Dir Assoc. 2013;14(6):392-7.
4. Fried LP, Tangen CM, Walston J, Newman AB, Hirsch C, Gottdiener J, et al. Frailty in older adults: evidence for a phenotype. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2001;56(3):M146- 56.
5. Wyller TB. Geriatri : en medisinsk lærebok. 2. utg. ed. Oslo: Gyldendal akademisk;
2015.
6. Kirkwood TB. Understanding the odd science of aging. Cell. 2005;120(4):437-47.
7. Mitnitski A, Collerton J, Martin-Ruiz C, Jagger C, von Zglinicki T, Rockwood K, et al. Age-related frailty and its association with biological markers of ageing. BMC Med.
2015;13:161.
8. Fried LP, Xue QL, Cappola AR, Ferrucci L, Chaves P, Varadhan R, et al. Nonlinear multisystem physiological dysregulation associated with frailty in older women: implications for etiology and treatment. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2009;64(10):1049-57.
9. Jia L, Zhang W, Chen X. Common methods of biological age estimation. Clin Interv Aging. 2017;12:759-72.
10. Woods NF, LaCroix AZ, Gray SL, Aragaki A, Cochrane BB, Brunner RL, et al.
Frailty: emergence and consequences in women aged 65 and older in the Women's Health Initiative Observational Study. J Am Geriatr Soc. 2005;53(8):1321-30.
11. Walker SR, Gill K, Macdonald K, Komenda P, Rigatto C, Sood MM, et al.
Association of frailty and physical function in patients with non-dialysis CKD: a systematic review. BMC Nephrol. 2013;14:228.
12. Rockwood K, Andrew M, Mitnitski A. A comparison of two approaches to measuring frailty in elderly people. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62(7):738-43.
13. Walston JD, Bandeen-Roche K. Frailty: a tale of two concepts. BMC Med.
2015;13:185.
14. Rockwood K, Mitnitski A. Frailty in relation to the accumulation of deficits. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2007;62(7):722-7.
15. Song X, Mitnitski A, Rockwood K. Prevalence and 10-year outcomes of frailty in older adults in relation to deficit accumulation. J Am Geriatr Soc. 2010;58(4):681-7.
16. Balducci L, Extermann M. Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist. 2000;5(3):224-37.
17. Collard RM, Boter H, Schoevers RA, Oude Voshaar RC. Prevalence of frailty in community-dwelling older persons: a systematic review. J Am Geriatr Soc. 2012;60(8):1487- 92.
18. van Iersel MB, Rikkert MG. Frailty criteria give heterogeneous results when applied in clinical practice. J Am Geriatr Soc. 2006;54(4):728-9.
19. Rostoft S, Skaar E. Er pasienten min skrøpelig? Indremedisineren. 2016(4):26-9.
20. Walker SR, Wagner M, Tangri N. Chronic kidney disease, frailty, and unsuccessful aging: a review. J Ren Nutr. 2014;24(6):364-70.
20 21. Berger JR, Jaikaransingh V, Hedayati SS. End-Stage Kidney Disease in the Elderly:
Approach to Dialysis Initiation, Choosing Modality, and Predicting Outcomes. Adv Chronic Kidney Dis. 2016;23(1):36-43.
22. Shen Z, Ruan Q, Yu Z, Sun Z. Chronic kidney disease-related physical frailty and cognitive impairment: a systemic review. Geriatrics & gerontology international. 2016.
23. Weiner DE, Seliger SL. Cognitive and physical function in chronic kidney disease.
Curr Opin Nephrol Hypertens. 2014;23(3):291-7.
24. Sarnak MJ, Katz R, Fried LF, Siscovick D, Kestenbaum B, Seliger S, et al. Cystatin C and aging success. Arch Intern Med. 2008;168(2):147-53.
25. Cook WL. The intersection of geriatrics and chronic kidney disease: frailty and disability among older adults with kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis. 2009;16(6):420- 9.
26. Chowdhury R, Peel NM, Krosch M, Hubbard RE. Frailty and chronic kidney disease:
A systematic review. Arch Gerontol Geriatr. 2017;68:135-42.
27. Ballew SH, Chen Y, Daya NR, Godino JG, Windham BG, McAdams-DeMarco M, et al. Frailty, Kidney Function, and Polypharmacy: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Kidney Dis. 2017;69(2):228-36.
28. Lee S, Lee S, Harada K, Bae S, Makizako H, Doi T, et al. Relationship between chronic kidney disease with diabetes or hypertension and frailty in community-dwelling Japanese older adults. Geriatrics & gerontology international. 2016.
29. Lee SY, Yang DH, Hwang E, Kang SH, Park SH, Kim TW, et al. The Prevalence, Association, and Clinical Outcomes of Frailty in Maintenance Dialysis Patients. J Ren Nutr.
2017;27(2):106-12.
30. Ng JK, Kwan BC, Chow KM, Cheng PM, Law MC, Pang WF, et al. Frailty in Chinese Peritoneal Dialysis Patients: Prevalence and Prognostic Significance. Kidney Blood Press Res. 2016;41(6):736-45.
31. Yadla M, John JP, Mummadi M. A study of clinical assessment of frailty in patients on maintenance hemodialysis supported by cashless government scheme. Saudi J Kidney Dis Transpl. 2017;28(1):15-22.
32. Shlipak MG, Stehman-Breen C, Fried LF, Song X, Siscovick D, Fried LP, et al. The presence of frailty in elderly persons with chronic renal insufficiency. Am J Kidney Dis.
2004;43(5):861-7.
33. Dalrymple LS, Katz R, Rifkin DE, Siscovick D, Newman AB, Fried LF, et al. Kidney function and prevalent and incident frailty. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(12):2091-9.
34. Wilhelm-Leen ER, Hall YN, M KT, Chertow GM. Frailty and chronic kidney disease:
the Third National Health and Nutrition Evaluation Survey. Am J Med. 2009;122(7):664- 71.e2.
35. Delgado C, Grimes BA, Glidden DV, Shlipak M, Sarnak MJ, Johansen KL.
Association of Frailty based on self-reported physical function with directly measured kidney function and mortality. BMC Nephrol. 2015;16:203.
36. Hart A, Paudel ML, Taylor BC, Ishani A, Orwoll ES, Cawthon PM, et al. Cystatin C and frailty in older men. J Am Geriatr Soc. 2013;61(9):1530-6.
37. Montesanto A, De Rango F, Berardelli M, Mari V, Lattanzio F, Passarino G, et al.
Glomerular filtration rate in the elderly and in the oldest old: correlation with frailty and mortality. Age (Dordrecht, Netherlands). 2014;36(3):9641.
38. Reese PP, Cappola AR, Shults J, Townsend RR, Gadegbeku CA, Anderson C, et al.
Physical performance and frailty in chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2013;38(4):307- 15.
39. Yamada M, Arai H, Nishiguchi S, Kajiwara Y, Yoshimura K, Sonoda T, et al. Chronic kidney disease (CKD) is an independent risk factor for long-term care insurance (LTCI) need
21 certification among older Japanese adults: a two-year prospective cohort study. Arch Gerontol Geriatr. 2013;57(3):328-32.
40. Bao Y, Dalrymple L, Chertow GM, Kaysen GA, Johansen KL. Frailty, dialysis initiation, and mortality in end-stage renal disease. Arch Intern Med. 2012;172(14):1071-7.
41. Delgado C, Doyle JW, Johansen KL. Association of frailty with body composition among patients on hemodialysis. J Ren Nutr. 2013;23(5):356-62.
42. Johansen KL, Chertow GM, Jin C, Kutner NG. Significance of frailty among dialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2007;18(11):2960-7.
43. Kutner NG, Zhang R, Allman RM, Bowling CB. Correlates of ADL difficulty in a large hemodialysis cohort. Hemodialysis international International Symposium on Home Hemodialysis. 2014;18(1):70-7.
44. McAdams-DeMarco MA, Tan J, Salter ML, Gross A, Meoni LA, Jaar BG, et al.
Frailty and Cognitive Function in Incident Hemodialysis Patients. Clin J Am Soc Nephrol.
2015;10(12):2181-9.
45. Painter P, Kuskowski M. A closer look at frailty in ESRD: getting the measure right.
Hemodialysis international International Symposium on Home Hemodialysis. 2013;17(1):41- 9.
46. Rockwood K, Song X, MacKnight C, Bergman H, Hogan DB, McDowell I, et al. A global clinical measure of fitness and frailty in elderly people. CMAJ. 2005;173(5):489-95.
47. Hubbard RE, Peel NM, Smith M, Dawson B, Lambat Z, Bak M, et al. Feasibility and construct validity of a Frailty index for patients with chronic kidney disease. Australas J Ageing. 2015;34(3):E9-12.
48. Lee SJ, Son H, Shin SK. Influence of frailty on health-related quality of life in pre- dialysis patients with chronic kidney disease in Korea: a cross-sectional study. Health and quality of life outcomes. 2015;13:70.
49. Mansur HN, Colugnati FA, Grincenkov FR, Bastos MG. Frailty and quality of life: a cross-sectional study of Brazilian patients with pre-dialysis chronic kidney disease. Health and quality of life outcomes. 2014;12:27.
50. Meulendijks FG, Hamaker ME, Boereboom FT, Kalf A, Vogtlander NP, van Munster BC. Groningen frailty indicator in older patients with end-stage renal disease. Ren Fail.
2015;37(9):1419-24.
51. Pugh J, Aggett J, Goodland A, Prichard A, Thomas N, Donovan K, et al. Frailty and comorbidity are independent predictors of outcome in patients referred for pre-dialysis education. Clinical kidney journal. 2016;9(2):324-9.
52. Rodriguez Villarreal I, Ortega O, Hinostroza J, Cobo G, Gallar P, Mon C, et al.
Geriatric assessment for therapeutic decision-making regarding renal replacement in elderly patients with advanced chronic kidney disease. Nephron Clin Pract. 2014;128(1-2):73-8.
53. Roshanravan B, Khatri M, Robinson-Cohen C, Levin G, Patel KV, de Boer IH, et al.
A prospective study of frailty in nephrology-referred patients with CKD. Am J Kidney Dis.
2012;60(6):912-21.
54. Garonzik-Wang JM, Govindan P, Grinnan JW, Liu M, Ali HM, Chakraborty A, et al.
Frailty and delayed graft function in kidney transplant recipients. Arch Surg.
2012;147(2):190-3.
55. McAdams-DeMarco MA, Law A, Salter ML, Chow E, Grams M, Walston J, et al.
Frailty and early hospital readmission after kidney transplantation. Am J Transplant.
2013;13(8):2091-5.
56. McAdams-DeMarco MA, Isaacs K, Darko L, Salter ML, Gupta N, King EA, et al.
Changes in Frailty After Kidney Transplantation. J Am Geriatr Soc. 2015;63(10):2152-7.
22 57. Alfaadhel TA, Soroka SD, Kiberd BA, Landry D, Moorhouse P, Tennankore KK.
Frailty and mortality in dialysis: evaluation of a clinical frailty scale. Clin J Am Soc Nephrol.
2015;10(5):832-40.
58. Chao CT, Hsu YH, Chang PY, He YT, Ueng RS, Lai CF, et al. Simple self-report FRAIL scale might be more closely associated with dialysis complications than other frailty screening instruments in rural chronic dialysis patients. Nephrology (Carlton, Vic).
2015;20(5):321-8.
59. Drost D, Kalf A, Vogtlander N, van Munster BC. High prevalence of frailty in end- stage renal disease. Int Urol Nephrol. 2016;48(8):1357-62.
60. Iyasere OU, Brown EA, Johansson L, Huson L, Smee J, Maxwell AP, et al. Quality of Life and Physical Function in Older Patients on Dialysis: A Comparison of Assisted
Peritoneal Dialysis with Hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(3):423-30.
61. McAdams-DeMarco MA, Law A, Salter ML, Boyarsky B, Gimenez L, Jaar BG, et al.
Frailty as a novel predictor of mortality and hospitalization in individuals of all ages undergoing hemodialysis. J Am Geriatr Soc. 2013;61(6):896-901.
62. McAdams-DeMarco MA, Suresh S, Law A, Salter ML, Gimenez LF, Jaar BG, et al.
Frailty and falls among adult patients undergoing chronic hemodialysis: a prospective cohort study. BMC Nephrol. 2013;14:224.
63. Orlandi FD, Gesualdo GD. Assessment of the frailty level of elderly people with chronic kidney disease undergoing hemodialysis. Acta Paul Enferm. 2014;27(1):29-34.
64. Salter ML, Gupta N, Massie AB, McAdams-DeMarco MA, Law AH, Jacob RL, et al.
Perceived frailty and measured frailty among adults undergoing hemodialysis: a cross- sectional analysis. BMC Geriatr. 2015;15:52.
65. Kojima G. Prevalence of frailty in end-stage renal disease: a systematic review and meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2017.
66. McAdams-DeMarco MA, Law A, King E, Orandi B, Salter M, Gupta N, et al. Frailty and mortality in kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2015;15(1):149-54.
67. Anand S, Johansen KL, Kurella Tamura M. Aging and chronic kidney disease: the impact on physical function and cognition. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69(3):315- 22.
68. Robinson BM, Zhang J, Morgenstern H, Bradbury BD, Ng LJ, McCullough KP, et al.
Worldwide, mortality risk is high soon after initiation of hemodialysis. Kidney Int.
2014;85(1):158-65.
69. Johansen KL, Delgado C, Bao Y, Kurella Tamura M. Frailty and dialysis initiation.
Seminars in dialysis. 2013;26(6):690-6.
70. Fassett RG. Current and emerging treatment options for the elderly patient with chronic kidney disease. Clin Interv Aging. 2014;9:191-9.
71. Knoll GA. Kidney transplantation in the older adult. Am J Kidney Dis.
2013;61(5):790-7.
72. Heldal K, Hartmann A, Leivestad T, Lien B, Foss AE, Midtvedt K. Renal transplantation is also an option for patients over 70. Tidsskr Nor Laegeforen.
2011;131(20):2004-7.
73. Ponticelli C, Podesta MA, Graziani G. Renal transplantation in elderly patients. How to select the candidates to the waiting list? Transplant Rev (Orlando). 2014;28(4):188-92.
74. Bohm C, Storsley L, Tangri N. The assessment of frailty in older people with chronic kidney disease. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2015;24(6):498-504.
