1
Psoriasiforme bivirkninger hos barn med IBD behandlet med TNF-alfa-
hemmere
En litteraturstudie
Av Therese Høistad Olsen
Veileder: Christine Olbjørn
Prosjektoppgave, profesjonsstudiet medisin
Det medisinske fakultet Universitetet i Oslo
Februar 2021
2
Innholdsfortegnelse
Abstract ... 3
Forord ... 4
Innledning ... 5
Bakgrunn for oppgaven og problemstilling ... 5
Teori ... 5
Inflammatorisk tarmsykdom ... 5
Crohn’s sykdom ... 5
Ulcerøs kolitt ... 6
Barn og IBD ... 6
Dagens behandlingsretningslinjer ... 6
Vurdering av sykdomsaktivitet ... 8
TNF-alfa-hemmere ... 9
Sammenligning av behandlingsregimer for IBD ... 11
TNF-alfa-indusert psoriasis ... 11
Behandlingsretningslinjer for psoriasis ... 12
Komplikasjoner av psoriasis ... 13
Metode og materiale ... 14
Litteratursøket ... 14
Inklusjons – og eksklusjonskriterier ... 16
Utførelse av søket - flytskjema ... 17
Resultater ... 19
Tabell med alle publiserte tilfeller ... 19
Tabell med detaljert artikkelinnhold ... 20
Prevalens ... 25
Diskusjon ... 26
Hovedfunn ... 26
Kritisk vurdering av materialet ... 27
Nye problemer som er generert ... 28
Konklusjon ... 30
Litteraturliste ... 31
3
Abstract
Background: There has been an increasing number of reports concerning a somewhat paradox side effect to the relative new drugs named “TNF-alpha-inhibitors” or “biologic agents”. The side effect appears as a psoriasiform eruption on the skin. I wanted to examine how many reports in the literature there were among children developing this side effect while using a TNF-alpha-inhibitor to treat inflammatory bowel disease. I also wanted to investigate how frequent this side effect was and if it resulted in a change of treatment to something less effective.
Methods: I did an extensive search in the databases «Pubmed», “Cochrane Library” and
“Embase” with relevant search terms. I ended up reading the title and abstract of 171 articles, and chose 21 for further analysis.
Results: Among the articles published with detailed information regarding the course of treatment I found 130 published cases of this side effect among children. The prevalence varied from 0,44 to 35,71%. Among the 130 cases 34,6% had to discontinue their original course of treatment and switch to an alternative that in some articles either has been proven less effective, has a higher risk of hospitalization or has more side effects.
Conclusions: There has not been published as many cases regarding this side effect among children compared to what the prevalence indicate. The prevalence I found during this
research can not be considered significant, and there is a need of more research on the area. It is difficult to conclude that this side effect made the children worse from their inflammatory bowel disease by changing their course of treatment (seen in 34, 6%), when none of the articles investigated this phenomenon further. There is also a need for further research and guidelines on how to manage this side effect when it appears.
4
Forord
Da jeg for litt over 2 år siden begynte tankeprosessen rundt hva jeg ønsket at
prosjektoppgaven min skulle omhandle, var ikke dette et tema jeg så for meg at jeg skulle bruke store deler av studiehverdagen min på. Den eneste årsaken til det var at jeg ikke visste at dette var en problemstilling man sto overfor, noe som igjen var grunnen til at det fanget interessen min. Jeg må også gi en stor del av æren for oppgaven til min veileder Christine, som var den som gjorde meg oppmerksom på dette til å begynne med og som har hjulpet og veiledet meg underveis. Hun har også gjort det mulig å få et lite innblikk i denne
pasientgruppen på poliklinikk. Tusen takk!
Det har vært en interessant prosess fra å gå fra en tanke rundt hva jeg ønsket å gjøre til en ferdigstilt oppgave. Det har vært både frustrerende, interessant, givende og lærerikt. Jeg har lært utrolig mye om forskningslitteratur, ikke minst hvor jeg kan finne det og hvordan jeg skal lese det. Dette er noe jeg kommer til å ta med videre inn i det fremtidige arbeidslivet.
5
Innledning
Bakgrunn for oppgaven og problemstilling
Inflammatorisk tarmsykdom(IBD) er en sykdom som for mange medfører nedsatt livskvalitet og fysiske manifestasjoner. Barn og unge er en stor del av denne pasientgruppen hvor god og tidlig behandling er essensielt. Siden Tumor Nekrose Faktor alfa(TNF-alfa)- hemmere ble innført som en del av behandlingsregimet ved IBD har man dokumentert flere tilfeller hvor pasientene har utviklet psoriasis etter oppstart av behandling. Det er nå et kjent fenomen og flere klinikere er oppmerksomme på denne paradokse effekten. Paradoks fordi TNF-alfa hemmere også blir brukt som behandling ved psoriasis. Formålet med denne oppgaven er å kartlegge alle publiserte tilfeller av TNF-alfa indusert psoriasis hos barn med IBD. Samtidig ønsker jeg å se om denne bivirkningen har fått noen behandlingsendrende konsekvens for deres grunnsykdom i de publiserte tilfellene, samt hvor hyppig dette fenomenet er beskrevet å være.
Teori
Inflammatorisk tarmsykdom
Inflammatorisk tarmsykdom består av to hovedsykdommer; ulcerøs kolitt (UC) og Crohn’s sykdom(CD). Disse sykdommene har distinkt patologi og kliniske karaktertrekk, men patogenesen er til dels dårlig forstått. En hypotese er at inflammasjonen i tarmen skyldes en uhensiktsmessig immunrespons på intestinale mikrober i tarmlumen (1). I tillegg vil genetikk og miljø spille en rolle. Det har blitt gjennomført genome wide association studies (GWAS) som har funnet over 200 loci som er assosiert med en høyere risiko for
sykdomsutvikling, noe som gir et bilde på den polygene naturen (2). Man har også sett at barn som emigrerer fra et land med lav forekomst av IBD har en økt risiko for
sykdomsutvikling dersom de flytter til vestlige samfunn med høyere forekomst. Cellulær immunitet medieres av T-lymfocytter, hvor CD4+-Th-celler spiller en viktig rolle. Blant annet Th1-celler, en undergruppe av CD4+-celler, har vist seg å sekrere store mengder med interferon(IFN)-gamma og TNF-alfa. Dette er proinflammatoriske cytokiner som
vedlikeholder inflammasjon. Det gjelder spesielt CD4+-celler isolert fra personer med CD.
På bakgrunn av dette har anti-TNF-alfa- hemmere blitt innført som en del av behandlingsregimet til pasienter med IBD (1).
Crohn’s sykdom
CD er en segmental, transmural inflammasjon i magetarmkanalen som kan affisere alt fra munnhulen til endetarmen. Det kan utvikles abscesser, ulcera, stenoser og fistler hos pasientene som er affisert av denne sykdommen. Sykdommen har et mangfoldig klinisk bilde
6 grunnet ulike sykdomspåvirkende faktorer og er karakterisert som en type-1 T-cellerespons.
Patognomonisk for CD er ikke-ostede epiteloide granulomer. Den presenterer seg gjerne mer utbredt og aggressivt hos barn enn hos voksne. Det er en høyere risiko for at barna behøver kirurgi i forløpet, spesielt ved en tidlig diagnose. De vanligste symptomene er magesmerter, diare, blodig avføring, slapphet og anemi (3).
Ulcerøs kolitt
UC skyldes en diffus, uspesifikk, slimhinne-inflammasjon som nesten alltid involverer rektum, men kan spre seg til resten av kolon. Den regnes som en autoimmun sykdom som er initiert av en inflammatorisk respons på kolonbakterier. Aktiv sykdom karakteriseres av diffust ødem, erytem og ulcerasjon. Pasienter hvor sykdommen har stått over lengre tid kan utvikle «pseudopolypper», som er øyer av regenerert slimhinne omgitt av ulcererte partier. UC har noen ulike patologiske trekk sammenlignet med CD; den involverer ikke hele gastrointestinal (GI) traktus, inflammasjonen er mer overfladisk og man finner ikke en typisk granulomatøs inflammasjon ved biopsitaking. Man ser til sammenligning kryptitt og kryptabscesser, som er mer spesifikt for UC (4).
Barn og IBD
Aldersgruppen hvor forekomsten av inflammatorisk tarmsykdom er høyest er mellom 15-30 år. Omtrent 20% av pasienter med CD og 12% av pasienter med UC utvikler
sykdommen før de er 20 år gamle. Dette betyr at barn og unge utgjør en stor andel av pasientene som rammes (5).
Selv om barn og voksne kan utvikle mange av de samme symptomene (magesmerter, blodig/slimete avføring, diare), har man sett at barn er utsatt for å utvikle unike
komplikasjoner. Dette er for eksempel vekst problemer og forsinket pubertet, som igjen kan medføre større plager senere i livet. Man tror at inflammasjonen i tarmen hindrer lineær vekst via proinflammatoriske cytokiner som for eksempel TNF-alfa. Hos noen pasienter er disse komplikasjonene den kliniske presentasjonen av sykdommen. Det er derfor viktig med intervensjon og god behandling før pasienten er ferdig med puberteten. Spesielt dersom barnet kommer senere i puberteten enn sine jevnaldrende kan det føre til psykiske konsekvenser i form av det å føle seg annerledes (6).
Dagens behandlingsretningslinjer CD:
7 Behandlingen tilpasses hver enkelt pasient avhengig av alvorlighetsgrad, utbredelse og
symptomer og skreddersys for hver enkelt pasient. Man ønsker først og fremst et
induksjonsregime i akuttfasen, med overgang til vedlikeholdsbehandling. Generelt fokuseres behandlingen mot tre områder; ernæring (da spesielt hos barn), symptomkontroll og spesifikk medikamentell behandling for å redusere sykdomsaktivitet og komplikasjoner.
Ernæringsfokuset innebærer diett eller enteral terapi i en akuttfase. Hos barn er gullstandard å prøve å indusere remisjon ved eksklusiv enteral ernæring (EEN). Da får pasienten kun
flytende, komplette næringsdrikker i 6-8 uker.
Legemiddelbehandling består av kortikosteroider og immunmodulerende behandling. Hos barn unngås i størst mulig grad kortikosteroider på grunn av bivirkninger i form av
veksthemning, akne, strekkmerker og emosjonelle vansker. Tidlig introduksjon av biologisk behandling kan minske bruken av kortikosteroider.
Ved mild sykdomsaktivitet tas det vanligvis i bruk EEN. Hos barn kan det også tas i bruk budesonid (lokalt virkende glukokortikoid) for å redusere sykdomsaktivitet, da dette har færre systembivirkninger enn prednisolon tabletter.
Ved moderat eller alvorlig sykdom er et godt alternativ tidlig bruk av en TNF-alfa-hemmer og/eller immunmodulerende(IMM), som metotrexat, azatioprin og merkaptopurin, eventuelt etter induksjon med EEN.
Hos høyrisiko-pasienter anbefales det tidlig start med TNF-alfa-hemmere. En behandlingsmulighet er også bruk av IMM med tiopuriner og metotrexat, men disse medikamentene tar ofte lang tid før de virker og er ikke egnet til å behandle i akuttfasen.
IMM er egnet som vedlikeholds behandling og for å minimere antistoffdannelse som kan forekomme ved TNF-alfa-hemmere (7, 8).
UC:
Ved mild sykdom som inkluderer områder proksimalt for rektum anbefales bruk av aminosalisylater (5-ASA)(eks. mesalazin eller sulfasalazin) for å indusere remisjon.
Ved moderat sykdom anbefales å begynne med orale glukokortikoider. Oral budesonid har også blitt foreslått som et alternativ til prednisolon grunnet færre bivirkninger. Det er også en mulighet å kombinere glukokortikoider med aminosalisylater (9).
8 Ved alvorlig sykdom er førstevalget glukokortikoider intravenøst. Mens ved refraktær
sykdom(ingen respons på glukokortikoider) forsøkes TNF-alfa-hemmer (Infliximab), calcinevrinhemmere (cyclosporin, tacrolimus) eller pasienten ender opp med en kirurgisk intervensjon(10).
Førstevalget ved vedlikeholdsbehandling er vanligvis 5-ASA. Dersom man er intolerant mot 5-ASA eller ikke klarer å vedlikeholde remisjonen kan mercaptopurin eller azathioprin brukes. Biologisk behandling, da i form av anti-TNF midler som infliximab, blir brukt i økende grad, både som akuttbehandling og som vedlikeholdsbehandling. Hos barn kombineres biologisk behandling med mercaptopurin og azatioprin i stor grad (9) for å optimalisere effekt og for å hindre antistoffdannelse mot TNF-alfa-hemmere.
Biologisk behandling
Når man ser på behandlingsanbefalinger og retningslinjer spiller biologisk behandling, og da hovedsakelig TNF-alfa-hemmere, en viktig rolle ved både CD og UC. De spiller en større rolle hos barn enn hos voksne da barn er avhengig av en rask remisjonsinduksjon og konstant vedlikehold for å fremme vekst, pubertet, trivsel og for ikke å oppleve permanente
sykdomskonsekvenser (11).
Vurdering av sykdomsaktivitet
Før og etter oppstart med behandling må sykdomsaktiviteten vurderes. Dette gjøres både klinisk av behandlende lege, endoskopisk og ved støttende laboratorieprøver og radiologiske undersøkelser som MR tynntarm. Behandlingseffekt vurderes fortløpende.
Klinikeren får en oversikt over aktuelle symptomer, både intestinale og ekstraintestinale, og undersøker pasientens psykologiske stressnivå. I tillegg kartlegges pasientens høyde og vekt, noe som er spesielt viktig ved barn som ikke enda har gjennomført puberteten. Det er
klinikerens helhetlige bilde som til slutt bestemmer sykdomsaktiviteten, men man har også skåringsverktøy som tas i bruk i klikken. Man kan etter en vurdering gradere
sykdomsaktiviteten inn i «mild», «moderat» og «alvorlig».
Støttende laboratorieprøver tas regelmessig. Rutinetester inkluderer fullstendig
differensialtelling av blodceller, Hemoglobin (Hb), leukocytter, trombocytter, albumin, senkning(SR), CRP, ferritin, elektrolytter samt levertransaminaser ASAT/ALAT og medikamentspeil dersom aktuelt. Fekalt kalprotektin har god korrelasjon med
sykdomsaktivitet og brukes jevnlig. Det er anbefalt å repetere radiologiske intervensjoner dersom man mistenker persisterende eller økende sykdomsaktivitet (7, 11).
9 Scoringssystemer blir mye brukt i kliniske forsøk, men også i den kliniske hverdagen ved vurdering av sykdomsaktivitet og medikamentrespons. Ved CD blir «Pediatric CD Activity Index» (PCDAI-score) hyppig tatt i bruk. Det gis en score fra 0-100 som baserer seg på barnets trivsel, grad av magesmerter, tarmbevegelser, vektoppgang, lineær lengdevekst, fysisk undersøkelse, hematokrit, SR og serum albumin. Her indiserer en score fra 0-10 inaktiv sykdom, 11-30 mild sykdomsaktivitet og over 30 moderat til alvorlig
sykdomsaktivitet (12).
Ved UC brukes «Pediatric Ulcerative Colitis Activity Score» (PUCAI-score) og det gis det en score fra 0-85 hvor det vurderes magesmerter, rektalblødning, avføringskonsistens,
avføringsfrekvens, tilstedeværelse av nattlig avføring og aktivitetsnivå. Her tilsier 0-9 poeng remisjon, 10-34 moderat alvorlighetsgrad, 35-64 moderat sykdom og 65-85 alvorlig sykdom (3, 9).
TNF-alfa-hemmere
TNF-alfa-hemmere er monoklonale antistoffer rettet mot tumor nekrose faktor (TNF). Det var ikke før i 1994 at disse viste seg å ha klinisk effekt ved behandling av inflammatoriske sykdommer (13). De har blitt en viktig del av behandlingen ved både CD og UC, og har i Nord Amerika og Europa blitt bærebjelken ved induksjons- og vedlikeholdsterapi av moderat og alvorlig sykdom hos barn (9-11).
Legemidlene som inngår i kategorien TNF-alfa-hemmere er infliximab, adalimumab, golimumab, certolizumab pegol og etanercept (14). Etanercept virker ikke ved IBD, men brukes ved revmatoide sykdommer. Jeg har valgt å inkludere infliximab, og adalimumab i denne oppgaven da det er disse som er mest brukt i klinisk praksis. I tillegg har jeg inkludert ustekinumab. Dette er også et monoklonalt antistoff, men rettet mot andre cytokiner i
inflammasjonsprosessen. Jeg valgte å inkludere også dette da flere av tilfellene i litteraturen enten bruker dette legemiddelet, eller bytter til dette i et forsøk på å unngå bivirkninger og for å behandle psoriasis.
Infliximab:
Infliximab er et kimerisk monoklonalt antistoff mot cytokinet TNF-alfa. Det er godkjent av FDA som behandling av moderat til alvorlig Crohn’s sykdom og ulcerøs kolitt hos barn som ikke har en tilfredsstillende respons på konvensjonell behandling. Det blir også økende tatt i bruk som førstelinjebehandling for vedlikehold og induksjon. Vanlig
doseringsregime består av tre «oppladningsdoser) ved uke 0, 2 og 6 med påfølgende infusjoner hver 8. uke. Startdose er vanligvis 5 mg/kg. Man har sett at omkring 70-80% av
10 barn eller voksne har en effekt av infliximab og 30-50% forblir i remisjon etter ett år hars behandling. Fordelen med infliximab er at man har lengre erfaring med denne TNF-alfa- hemmeren enn med adalimumab. Det trengs i tillegg et lengre doseringsintervall, noe mange pasienter anser som et gode (9, 12).
Adalimumab:
Antistoff rettet mot TNF-alfa og godkjent av FDA for behandling av moderat til alvorlig CD hos barn og UC. Adalimumab er et humanisert antistoff. Det brukes også som andrelinjepreparat hos pasienter som mister responsen eller er intolerante mot infliximab.
Adalimumab administreres som subkutan injeksjon hver andre uke. Begynnende
ladningsdose er 160mg (dersom pasienten er over 40 kg) og deretter 80 mg hver andre uke.
For barn som veier 17-40 kg er ladningsdosen 80mg fulgt av 40 mg to uker senere, og 20 mg hver andre uke som vedlikehold. Av og til er det nødvendig med opptrapping til ukentlig dosering. Ulempen med adalimumab er nettopp dette; hyppig dosering. Men til fordel for infliximab, som krever intravenøs infusjon, kan dosene med adalimumab administreres i hjemmet eller på skolen som subkutane injeksjoner (9, 11, 12).
Det har ikke blitt gjort noen randomiserte studier som sammenligner effekten av adalimumab og infliximab. Man antar derfor at disse er likestilte. De eneste effektstudiene som er gjort er av adalimumab som sekundærbehandling etter at infliximab er avsluttet av forskjellige årsaker. Da infliximab gis intravenøst kommer effekten raskere enn ved bruk av adalimumab som gis subkutant. Faren for antistoffdannelse er større hos infliximab da det er laget delvis av museproteiner, mens adalimumab er humant.
Ustekinumab:
Er også et monoklonalt antistoff. Dette antistoffet binder seg til subenheten p40, som man finner ved både interleukin (IL)-12 og IL-23. Dette medfører at ustekinumab hemmer bindingen av disse cytokinene til sine respektive reseptorer, som blant annet finnes på overflaten av inflammatoriske T-hjelpeceller type 1 og type 17. Dette er gjerne et
medikament som tas i bruk dersom pasientene har hatt manglende effekt eller uakseptable bivirkninger ved bruk av andre TNF-alfa-hemmere ved behandling av CD og UC, som det nylig har fått godkjenning til. Det blir også brukt til barn uten godkjenning, og har i noen studier blitt brukt både til IBD-behandling og til å bekjempe bivirkningen med psoriasiforme lesjoner. Hos noen har dette vært tilstrekkelig behandling mot begge, mens andre fikk
oppbluss av IBD men remisjon av hudlesjoner (15) Ustekinumab kan administreres
subkutant, noe som gjør det enklere for pasientene å håndtere. Det kan samtidig ha effekt som
11 både induksjonsbehandling og vedlikeholdsbehandling. Legemiddelet gis som en i.v.
bolusdose etterfulgt av en subkutan dose etter 8 uker og deretter vedlikeholdsdose hver 12.
uke (16, 17).
Sammenligning av behandlingsregimer for IBD
Det er ikke mange studier som har sammenlignet ulike TNF-alfa-hemmere. Likevel er infliximab og adalimumab anbefalt førstevalg ved oppstart av behandling (11). Et par studier viser en noe økt risiko for sykehusinnleggelse og alvorlig infeksjon hos de som starter primærbehandlingen med adalimumab versus infliximab ved UC (18) samt økt risiko for sykehusinnleggelse ved CD (19). Andre studier viser liten forskjell mellom langtidseffekter ved sammenligning av infliximab og adalimumab, mens en studie viser en høyere risiko for fallende effekt ved lang tids bruk av adalimumab (19-22). Ved sammenligning av
infliximab/adalimumab mot andrelinjebehandling av TNF-alfa-hemmere finnes en studie som har vist at adalimumab har bedre effekt ved induksjon av remisjon enn certolizumab pegol (23). Det finnes få studier som sammenligner ustekinumab med førstelinjebehandling, men en studie viste at 37% av pasienter med CD hadde klinisk effekt etter at behandling med infliximab/adalimumab mislyktes (24).
Sammenlignet med TNF-alfa-behandling viste langtids bruk av kortikosteroider en økt risiko for mortalitet hos pasienter med CD (25). Tidlig bruk av IMM, inkludert mesalazin,
kortikosteroider, azatioprin, 6-merpactopurin og metotrexat, viste seg å ha dårligere klinisk effekt enn tidlig bruk av TNF-alfa hos barn med CD (26). En studie viste også at infliximab førte til slimhinnetilheling hos flere pasienter med UC enn azatioprin (27). Det har ikke blitt gjort store studier som sammenligner effektforskjell mellom TNF-alfa-hemmere og 5-ASA- preparater.
TNF-alfa-indusert psoriasis
Antall rapporteringer av TNF-alfa indusert psoriasis har økt på i etterkant av det første dokumenterte tilfellet, og denne paradokse bivirkningen opplyses det nå om ved bruk av medikamentene (14, 28, 29). Første tilfellet som ble rapportert og publisert hos barn ble gjort av Costo-Romero et al i 2008 (30). Grunnen til at nettopp denne bivirkningen har fått en del oppmerksomhet er at TNF-alfa-hemmere er en etablert og effektiv behandling mot psoriasis i seg selv (31). Det har også vist seg at en del av pasientene ender opp med å endre
behandlingsregimet, noe som er en uheldig konsekvens da man tenker seg at behandling med flere ulike TNF-alfa-hemmere lettere kan føre til dannelse av antistoff mot selve antistoffene og dermed nøytralisere disse (29). Mekanismene bak dette paradokse fenomenet er fortsatt
12 uklart, med flere aktuelle hypoteser. Den mest utbredt aksepterte hypotesen er basert på en interaksjon mellom økte IFN-alfa-nivåer og reduksjon i TNF-alfa nivåer (32, 33).
Plasmacyttiske epiteloide celler ser ut til å indusere psoriasis gjennom økt IFN-alfa produksjon. Cellene infiltrerer huden og produserer cytokinet i den initiale fasen ved psoriasisutvikling (34). De plasmacyttiske cellene blir vanligvis nedregulert av
tilstedeværelse av TNF-alfa. Ved inhibisjon av TNF-alfa vil ikke disse lenger undertrykkes og man får ukontrollert produksjon av IFN-alfa og dermed induksjon eller eksaserbasjon av psoriasis (35). Man har også forsøkt å finne noen predisponerende faktorer. Vedak et al fant en svak genetisk predisposisjon mot psoriasis hos pasienter som utviklet fenomenet. To risikoalleler ble assosiert med en økt risiko, men ingen av disse forble robust signifikante ved justering for multippel hypotesetesting (36).
Behandlingsretningslinjer for psoriasis
Ved psoriasis anbefales i første omgang egenbehandling i form av fuktighetsbehandling og skjellfjerning. Skjellfjerning kan blant annet gjennomføres ved bruk av fet og oppbløtende krem eller preparater som inneholder salisylsyre. Det anbefales også å forsøke soleksponering samt at man har sett en positiv effekt ved inntak av Omega-3 fettsyrer (37).
Førstevalget når det kommer til medikamentell behandling retter seg mot å dempe
inflammasjonen. Ved mild til moderat sykdomsaktivitet anbefales kortikosteroider i gruppe III-IV, eventuelt vitamin D-analoger, eventuelt en kombinasjon av disse. Ved moderat til alvorlig sykdom anbefales lysbehandling, lokale kortikosteroider sammen med vitamin D- analoger. Eksempler på kortikosteroider i gruppe I er hydrokortison, i gruppe II desonid, i gruppe III betametason, fluocinolonacetonid, fluocinonid, mometason og flutikason.
Eksempel på et preparat i gruppe IV er klobetasol. Eksempler på vitamin D-analoger er blant annet kalsipotriol og kalsitriol.
Andrevalget ved mild til moderat sykdom er lysbehandling, eventuelt lokale retinoider eller tjærebehandling. Ved moderat til alvorlig sykdom er dette lokale retinoider.
Tredjevalget består av systemiske retinodier, metotrexat, ciclosporin A eller biologisk
behandling. I dag er blant annet adalimumab, infliximab etanercept og ustekinumab godkjent til behandling av moderat til alvorlig psoriasis som ikke har respondert på annen topikal eller systemisk behandling (37, 38).
13 Komplikasjoner av psoriasis
Psoriasis har vist seg å ha flere uheldige konsekvenser i seg selv, noe som kan tenkes å styrke grunnlaget for oppmerksomheten denne bivirkningen har fått. I og med at biopsier av TNF-alfa-indusert psoriasis har en stor histopatologisk likhet med psoriasis som isolert sykdom kan det tenkes at TNF-alfa indusert psoriasis ville kunne ha en del felles
komorbiditeter og komplikasjoner som ved de som erverver psoriasis alene (35). Klassiske komorbiditeter inkluderer blant annet psoriasisartritt og psykologiske og psykiatriske tilstander. Det har også blitt sett assosiasjoner til nyere komorbiditeter i litteraturen. Dette inkluderer metabolsk syndrom, ikke-alkoholisk fettlever (NAFLD), lymfomer og andre neoplasier, obstruktiv søvnapne, kronisk obstruktiv lungesykdom, osteoporose, erektil
dysfunksjon og Parkinsons sykdom (39). Vedrørende det psykologiske aspektet ved psoriasis har studier vist en nedsatt livskvalitet hos pasienter og deres familier. Tilstandens kroniske natur, tidkrevende behandling og det faktum at lesjonene er synlige for andre har blitt tatt med som faktorer (40). Det kan blant annet føre til hårtap, noe som er en vanskelig bivirkning for unge voksne.
Psoriasis er assosiert med lav selvtillit og økt forekomst av angst og depresjonstilstander.
Studier har funnet prevalens på > 5% av pasienter med psoriasis som har suicidale tanker (41).
14
Metode og materiale Litteratursøket
For å finne all relevant litteratur på temaet gjorde jeg et litteratursøk i ulike databaser. Først ble et søk i PubMed gjennomført den 13.01.20 i samarbeid med bibliotekar. Søket ble begrenset til barn fra 0-18 år og all litteratur ble inkludert. Grunnen til at jeg ikke ønsket å begrense søket til de siste 10 årene er at TNF-alfa-behandling er en relativt ny behandling, spesielt med tanke på IBD. Som nevnt tidligere ble det ikke før i 1994 sett klinisk effekt ved inflammatoriske sykdommer. Derfor ønsket jeg ikke å risikere å miste noen tidlige case- reports eller studier som var registrert. Jeg valgte heller ikke å ekskludere søket på noe
bestemt studiedesign, da jeg ikke enda hadde oversikt over hva som var publisert av litteratur.
Dette ga muligheten for å få en full oversikt av hva som var tilgjengelig.
Søket i PubMed ga 77 treff. Etter å ha lest gjennom alle titler og abstrakter ble 38 artikler valgt ut for lesing av fulltekst. Etter å ha lest gjennom alle fulltekstene og vurdert opp mot inklusjons og eksklusjonskriterier ble 18 artikler valgt ut for videre analyse.
Søket i PubMed ble gjennomført med følgende søkestreng;
(("Inflammatory Bowel Diseases"[Mesh] OR IBD[tiab] OR crohn*[tiab] OR "Colitis, Ulcerative"[Mesh]) AND ("Biological Therapy"[Mesh] OR "Tumor Necrosis Factor- alpha"[Mesh] OR infliximab[tiab] OR adalibumab[tiab] OR golimumab[tiab] OR etanercept[tiab] OR certolizumab[tiab] OR "Certolizumab Pegol"[Mesh] OR
"Infliximab"[Mesh] OR "Adalimumab"[Mesh])) AND ("Psoriasis"[Mesh] OR psorias*[tiab]
OR paradox* OR guttat*)
Søket ble avgrenset til alderen 0-18 år
Det ble også gjennomført et søk i Cochrane library den 13.01.20 for å undersøke om det fantes noe relevant litteratur. Dette er hovedsakelig en database for litterære oversikter og kliniske forsøk. Søket ga totalt 7 treff. Etter å ha lest både tittel og abstrakt ble ingen av artiklene valgt ut for lesing av fulltekst.
Søket i Cochrane library ble gjennomført med følgende søkestreng:
#1 ("inflammatory bowel disease*" OR IBD OR crohn* OR "ulcerative colitis"):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 9658
15
#2 (("biological therapy" OR "tumor necrosis factor-alpha" OR infliximab OR adalimumab OR golimumab OR etanercept OR certolizumab)):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 7892
#3 ((Psorias* OR paradox)):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 9370
#4 MeSH descriptor: [Infliximab] explode all trees 666
#5 MeSH descriptor: [Adalimumab] explode all trees 612
#6 MeSH descriptor: [Certolizumab Pegol] explode all trees 134
#7 MeSH descriptor: [Etanercept] explode all trees 662
#8 MeSH descriptor: [Inflammatory Bowel Diseases] explode all trees 2995
#9 MeSH descriptor: [Crohn Disease] explode all trees 1444
#10 MeSH descriptor: [Colitis, Ulcerative] explode all trees 1429
#11 MeSH descriptor: [Psoriasis] explode all trees 3047
#12 (#1 OR #8 OR #9 OR #10) AND (#2 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7) AND (#3 OR #11) 118
#13 ((child* OR pediat* OR paediat* OR baby OR babies OR newborn)):ti,ab,kw (Word variations have been searched) 175402
#14 MeSH descriptor: [Child] explode all trees 1209
#15 (#12) AND (#13 OR #14) 12
Søket ga 12 treff. Alle treffene ble undersøkt ved å lese tittel og abstrakt. Ingen av artiklene ble valgt ut for lesing av fulltekst da innholdet ikke var passende for videre analyse.
Det ble også inkludert et søk i Embase den 23.01.20. Grunnen til at denne medisinske databasen også ble inkludert skyldes dens mer europeiske rettede fokus. Dette ble gjort med følgende søkestreng;
1. (“inflammatory Bowel Disease*” OR IBD OR crohn* OR “ulcerative colitis”).tw.
2. (“Biological Therapy” OR “Tumor Necrosis Factor-alpha” OR infliximab OR adalimumab OR golimumab OR etanercept OR certolizumab).tw.
16 3. (Psorias* OR paradox*).tw.
4. (Child* OR pediat* OR paediat* OR baby OR babies OR “under age” OR newborn).tw.
5. 1 AND 2 AND 3 AND 4
Søket resulterte I 94 treff. Etter å ha lest tittel og abstraktet for alle treffene ble 15 valgt ut for lesing av fulltekst. Disse 15 ble vurdert i henhold til inklusjons- og eksklusjonskriterier som resulterte i et utvalg på 1 artikkel for videre analyse.
Inklusjons – og eksklusjonskriterier
Inklusjonskriterier Eksklusjonskriterier
Pasientene er under 18 år 1. Pasienten er over 18 år: 5 Pasientene har påvist IBD 2. Påvist psoriasis før oppstart
med TNF-alfa-hemmer Pasientene har blitt behandlet med
en TNF-alfa-hemmer
3. Ikke relevant innhold: 9
Pasientene har utviklet psoriasis under behandling med TNF-alfa- hemmer
4. Systematiske litteraturstudier:
2
5. Ikke tilgjengelig fulltekst/kun utarbeidet abstrakt: 13
For at en artikkel skal bli inkludert i analysen må alle inklusjonskriterier være oppfylt. I tillegg kan ikke artikkelen oppfylle noen av eksklusjonskriteriene bestemt på forhånd av søket.
17
Utførelse av søket - flytskjema
- Søk gjort med Pubmed den 13.01.20 (n = 77)
Søk gjort med Embase den 23.01.20 (n=94)
Artikler etter søk (n=183)
Dublikater ekskludert (n= 12)
Artikler for gjennomlesing av tittel og abstrakt
(n=171)
Artikler ekskludert grunnet relevans
(n=121)
Artikler for gjennomlesing av fulltekst
(n=50) Artikler ekskludert ved vurdering mot eksklusjonskriterier (1-5)
1. 5 2. 0 3. 9 4. 2 5. 13 Artikler valgt ut for analyse
(n=21) Søk gjort med cochrane
library den 27.01 (n=12)
18 Etter å ha lest gjennom 50 artikler for fulltekst (der dette var tilgjengelig) møtte 21 artikler alle inklusjonskriterier og ingen eksklusjonskriterier. Disse ble derfor valgt ut for videre analyse. Uavhengig av studietype ble de analysert i henhold til oppgavens problemstilling, altså hvor mange behandlede barn får denne paradokse bivirkningen og hvorvidt dette fører til noen behandlingsendrende konsekvens.
For å besvare de kliniske spørsmålene jeg hadde satt meg før jeg begynte litteratursøket delte jeg artiklene inn i to grupper; en gruppe hvor jeg kunne hente ut informasjon angående ulike kliniske parametere og en gruppe hvor det kun var mulig å hente informasjon angående prevalens (se resultat).
19
Resultater
Tabell med alle publiserte tilfeller av TNF-alfa indusert psoriasis hos barn:
Forfatter Tittel Utgivelsessted År Type studie
Avila et al (42) Flexural psoriasis induced by infliximab and adalimumab in a patient with Crohn's disease
An Pediatr (Barc) 2009 Case-report
Bertrand et al (43)
Efficiency of Ustekinumab in Crohn's Disease with Severe Psoriasiform Rash Induced by Biotherapies in an Adolescent
Pediatric
dermatology 2017 Case-report
Broge et al(44) Infliximab-associated psoriasis in children with Crohn's disease may require withdrawal of anti- tumor necrosis factor therapy
Inflammatory
bowel diseases 2013 Case-series
Buckley et al (45)
Psoriasis Associated with Tumor Necrosis Factor-Alpha Inhibitors in Children with Inflammatory Diseases
Arthritis Care &
Research 2019 Retrospektiv kohort
Conklin et al (46)
Rash induced by anti-tumor necrosis factor agents in an adolescent with Crohn's disease
Nature reviews.
Gastroenterology &
hepatology
2010 Case-report
Costa-Romero et al (30)
Guttate psoriasis induced by infliximab in a child with Crohn's disease
Inflammatory
Bowel Diseases 2008 Case-report
Courbette, Oliver(47)
Infliximab Paradoxical Psoriasis in a Cohort of Children With Inflammatory Bowel Disease
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition
2019 Retrospektiv studie
Eickstaedt et al (48)
Psoriasis and Psoriasiform Eruptions in Pediatric Patients with Inflammatory Bowel Disease Treated with Anti-Tumor Necrosis Factor Alpha Agents
Pediatric
Dermatology 2017 Retrospective chart review
Garcìa Morin et al (49)
Infliximab-induced psoriasis in an
adolescent with ulcerative colitis Anales de pediatria 2014 Case-report George et al
(50)
Psoriasiform Skin Lesions Are Caused by Anti-TNF Agents Used for the Treatment of
Inflammatory Bowel Disease
Digestive diseases
and sciences 2015 Case control
Hiremath et al(51)
Infliximab-induced psoriasis in children with inflammatory bowel disease
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition
2011 Retrospektiv
Mälkönen et al(52)
Skin reactions during anti-TNFα therapy for pediatric
inflammatory bowel disease: a 2- year prospective study
Inflammatory
bowel diseases 2014 Prospektiv
Olbjørn et al (15)
Combination of Biological agents in moderate to severe Pediatric Inflammatory Bowel Disease: A Case series and review of literature
Paediatric drugs 2020 Case-series
Perman et al (53)
Five cases of anti-tumor necrosis
factor alpha-induced psoriasis Pediatric
dermatology 2012 Case-series
20
presenting with severe scalp involvement in children
Pourciau et al (54)
Occurrence of pustular psoriasis after treatment of Crohn’s disease with infliximab
Pediatric
Dermatology 2010 Case report Ribeiro et
al(55)
Alopecia secondary to anti-tumor
necrosis factor-alpha therapy Anais brasileiros de
dermatologia 2015 Case reports Romiti et al
(56)
Anti-Tumor Necrosis Factor α- Related Psoriatic Lesions in Children with Inflammatory Bowel Disease: Case Report and Systematic Literature Review
Pediatric
dermatology 2016 Case report
Sherlock et al (57)
Infliximab-induced psoriasis and psoriasiform skin lesions in pediatric Crohn’s disease and a potential association with IL-23 receptor polymorphisms
Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition
2013 Retrospektiv review
Sridhar et al (58)
Dermatological Manifestations in Pediatric Patients with
Inflammatory Bowel Diseases on Anti-TNF Therapy
Inflammatory
Bowel Diseases 2018 Retrospektiv review
Viola et al (59) Efficacy of adalimumab in moderate-to-severe pediatric Crohn's disease
The American journal of gastroenterology
2009 Case report
Yiu et al (60) Infliximab-associated psoriasiform alopecia
British Journal of
Dermatology 2015 Case report
Etter å ha lest gjennom alle de ulike artiklene valgte jeg å dele de i to. I den ene gruppen inkluderte jeg artikler hvor jeg kunne hente ut info angående de ulike pasientene med fokus på kjønn, alder, IBD-type, hvilken TNF-alfa-hemmer som var tatt i bruk, etter hvor lang tid psoriasiforme utslett utviklet seg, hvor disse utviklet seg, om TNF-alfa-hemmer ble
kontinuert, eventuelt hva slags behandling det ble byttet til, hva slags behandling som ble brukt mot selve psoriasisen og om man så remisjon av hudlesjonene (eventuelt etter hvor lang tid).
21 Tabell med detaljert artikkelinnhold
22
K= kvinne, M=mann, T= topikal, 1. dose = 0 uker, 2. dose = 2 uker, 3. dose = 6 uker, 4+ dose = hver 8.uke
23 Jeg fant totalt 130 tilfeller av barn som har utviklet psoriasis under behandling av en TNF- alfa hemmer for en IBD-diagnose i publisert litteratur. Dette er kun tilfellene hvor det var mulig å ekstrahere data angående de ulike kategoriene nevnt over. I alle tilfellene var IBD- diagnosen påvist før behandlingsstart. Alle tilfellene med psoriasis ble bekreftet enten ved biopsi eller klinisk av dermatolog. Det er ikke oppgitt i tabellen hvilke ulike psoriasistyper det var snakk om da dette ikke var like godt dokumentert i alle tilfellene, men det var tilfeller av både psoriasis vulgaris, guttat psoriasis og palmoplantar pustulær type.
Av de 130 tilfellene var 66/130 (50,8%) menn, 63/130 (48,5%) var kvinner og det var et tilfelle hvor kjønnet på pasienten ikke var oppført. I 15/130 (11,5%) tilfeller hadde pasienten UC, mens CD affiserte 115/130 (88,5%) pasienter. Ved valget av TNF-alfa-hemmer ble 11/130 (8,5%) behandlet med adalimumab, 110/130 (84,6%) ble behandlet med infliximab mens hos 9/130 (6,9%) var det ikke oppgitt hvilken TNF-alfa-hemmer som ble tatt i bruk.
Dette er tilfellet i artikkelen av Mölkänen hvor det ved 9 pasienter (som ikke ble behandlet med infliximab) ikke er oppgitt hvilken behandling som er tatt i bruk. Gjennomsnittlig tid etter pasientene startet på behandling med TNF-alfa-hemmer til psoriasiforme utslett utviklet seg var 23,4 mnd. Dette tilsvarer 13,95 ≈ 14 doser, utregnet med doseringsintervallet angitt tidligere.
De hyppigste områdene på kroppen som var affisert var hodebunn, øre (inklusive pre- og postaurikulært) og ekstremiteter. Det var i alt 35 pasienter med affeksjon av hodebunnen (26,9%), 27 pasienter med øreaffeksjon (20,7%) og 21 pasienter med affeksjon av en eller annen ekstremitet (16,1%). Det var også hyppig affeksjon av ansikt og trunkus.
Menn 50,8%
Kvinner 48,5%
CD 88,5%
UC 11,5%
Infliximab 84,6%
Adalimumab 8,5%
Ikke oppgitt type TNF-alfa-hemmer 6,9%
Gjennomsnittlig tid fra behandling til utvikling av lesjoner
23,4 mnd 13,95 ≈ 14 doser
Affeksjon av hodebunnen 26,9 %
Affeksjon av øret 20,7%
24 Affeksjon av en ekstremitet 16,1%
Av de 130 tilfellene var det totalt 45 (34,6%) pasienter som avsluttet sin behandling med den gjeldende TNF-alfa-hemmeren, kombinert med eller byttet til en annen TNF-alfa-hemmer eller som byttet til en helt annen behandling. Av disse 45 var det totalt 5 stykker som
påbegynte behandling med en ny TNF-alfa-hemmer med nytt utbrudd eller forverrelse av sin psoriasis. Av de resterende 40 pasientene var det 7(15,5%) som byttet fra infliximab til adalimumab (Humira), 1 som byttet fra adalimumab til ustekinumab, 5 som kombinerte infliximab med ustekinumab, 3 som byttet fra infliximab til metotrexat, 1 som økte dosen adalimumab og la til metotrexat, og 1 gikk fra adalimumab til metotrexat i kombinasjon med certolizumab. 1 pasient byttet fra infliximab til azatioprin og 1 byttet fra infliximab til 6- mercaptopurin. I 18 av tilfellene var det ikke oppgitt hva slags behandling det ble byttet til, men 6 av dem byttet TNF-alfa gruppe og 3 byttet til en annen type behandling. 2 gikk fra TNF-alfa-behandling til å seponere det fullstendig.
I de 5 tilfellene hvor pasientene begynte på en ny biologisk behandling for så å få
oppbluss/forverring av sin psoriasis var det i ett tilfelle byttet først til adalimumab etter første utbrudd av hudlesjoner, og deretter til mesalazin i kombinasjon med metronidazol. I 2 tilfeller ble det først byttet til certolizumab og deretter til metotrexat alene. I ett tilfelle byttet
pasienten fra adalimumab til certolizumab sammen med metotrexat og gikk så over til ustekinumab alene. I det siste tilfellet ble pasienten byttet til adalimumab og deretter til budesonid. I alle disse tilfellene opplevde pasientene remisjon av hudproblemene.
Vedrørende behandling av selve psoriasislesjonene er det en del ulike kombinasjoner i artiklene, men lokale kortikosteroider av ulik styrke blir brukt i de fleste tilfellene. I de tilfellene hvor behandlende lege velger ikke å ta pasienten av den biologiske behandlingen er det kun lokal behandling mot psoriasislesjonene som tas i bruk. Det er 11 pasienter (7,7%) hvor det oppgis at de ikke har fått remisjon av sin psoriasis/har hyppige oppbluss. I flere tilfeller oppgis det ikke utfall.
Totalt som avsluttet TNF-alfa-behandling 34,6% (45/130) Infliximab → adalimumab 15,5% (7/45) Adalimumab → ustekinumab 2,2% (1/45) Infliximab + ustekinumab 11,1 % (5/45)
25 Infliximab → metotrexat 6,7% (3/45)
↑ adalimumab + metotrexat 2,2% (1/45) Adalimumab → metotrexat + certolizumab 2,2% (1/45)
Infliximab → azatioprin 2,2% (1/45)
Infliximab → 6-mercaptopurin 2,2% (1/45) Infliximab → adalimumab → mesalazin +
metronidazol
2,2% (1/45)
Infliximab → certolizumab → metotrexat 4,4% (2/45) Adalimumab → certolizumab + metotrexat
→ ustekinumab
2,2% (1/45)
Prevalens
Det er også noen av artiklene som har funnet en prevalens av pasienter som utvikler
psoriasiforme lesjoner i et større utvalg av pasienter. Informasjonen hentet fra disse artiklene kan ses i tabellen under. Det er to artikler (Mälkönen et al og Sridhar et al) som er inkludert både under prevalenstabellen og i den mer utbroderte oversikten i tabell 1. Dette er fordi forfatterne har inkludert en prevalens i et større utvalg og mer detaljert informasjon rundt pasientene.
Forfatter Prevalens av psoriasiforme lesjoner ved behandling med TNF-alfa-hemmer hos pasienter med IBD
Buckley et al 37/8433 = 0,44%
Courbette et al 20/147 = 13,6%
George et al 18/94 = 19,15%
Mälkönen et al 30/84 = 35,71%
Sridhar et al 46/409 = 11,25%
26
Diskusjon Hovedfunn
Problemstillingen i oppgaven var å gi en oversikt over hva som finnes av litteratur innenfor psoriasiforme bivirkninger ved bruk av TNF-alfa-hemmere ved behandling av IBD hos barn.
Jeg ønsket samtidig ut ifra litteraturen å belyse hvor hyppig dette fenomenet var, og om en slik bivirkning hadde konsekvenser for behandlingen av pasientenes grunnsykdom.
Jeg har etter et litterært søk i flere store databaser funnet 21 artikler som på en eller annen måte presenterer dette fenomenet i løpet av de siste 13 årene. Mye av grunnen til at det ikke er publisert flere artikler rundt dette fenomenet og min problemstilling kan være at klinikere ikke er klar over korrelasjonen mellom den biologiske behandlingen og utvikling av
psoriasiforme lesjoner, og at det dermed ikke kommer frem som et klinisk problem. Likevel har det som tidligere nevnt blitt satt mer fokus på dette fenomenet i det siste ved å informere om bivirkningen i farmakologiske bøker og oppslagsverk.
En annen grunn til at man ikke finner flere tilfeller av denne bivirkningen kan være at den generelt ikke er så hyppig som prevalensen i noen av studiene skulle tilsi. I tabellen over prevalens fra fem studier finner man en variasjon fra 0,44%-35,71%. Med disse tallene kunne man tenke seg at fenomenet burde forekomme hyppigere i klinisk praksis, men tallene vil kunne være misvisende.
I tabellen over studier som går mer detaljert inn på de ulike typene IBD og hvilken
behandling de står på ser man at hovedvekten av pasientene som får denne bivirkningen er pasienter med CD (88,5%) som initialt blir behandlet med infliximab (84,6%). Det var ingen prosentvis stor forskjell mellom antall jenter og antall gutter som ble rammet. Noe av
grunnen til at man ser en overhyppighet av dette hos pasienter behandlet med infliximab kan være at bruken av biologisk behandling har en større rolle ved behandlingen av CD enn hva den har ved behandlingen av UC. Hvis man ser på den tenkte mekanismen bak denne paradoksale effekten vil det være grunn til å tro at det er selve behandlingen med TNF-alfa- hemmer som bidrar til årsaksfaktoren ved å øke IFN-gamma nivåer, og ikke pasientens grunnsykdom i seg selv. Man kan altså tenke seg at prevalensen av bivirkningen ville blitt større hos pasienter med UC dersom man hadde behandlet like mange av disse med en TNF- alfa-hemmer. Likevel kan det være tilfelle at pasientene med CD har en større sannsynlighet for å utvikle bivirkningen som et ledd i grunnsykdommen, og at det er derfor vi ser en overhyppighet av dette hos denne pasientgruppen.
27 Overraskende nok var det hele 34,6% av pasientene som enten endret behandling til en annen TNF-alfa-hemmer eller avsluttet den biologiske behandlingen i sin helhet til fordel for et behandlingsregime bestående av en annen TNF-alfa hemmer eller et regime som i utgangspunktet benyttes i stadiet før TNF-alfa-hemmere tas i bruk, altså ved mildere sykdomsaktivitet. Svakheten med dette tallet er at det ikke kommer tydelig fram i alle
studiene om denne endringen skyldtes den psoriasiforme bivirkningen i seg selv, om årsaken til byttet er at de fikk en dårligere respons på behandlingen av sin grunnsykdom, personlige preferanser eller andre årsaker. I de fleste tilfellene kan man likevel tenke seg at det skyldtes selve bivirkningen, i og med at artiklene har denne paradokse bivirkningen som fokus.
Spesielt for barn og unge vil det kunne føre til en fysisk, men spesielt psykisk belastning, å leve med en slik hudsykdom. Dette kan tenkes å være den viktigste årsaken til
behandlingsendringene.
De fleste studiene omhandler ikke hvordan den opprinnelige sykdommen responderte på endringen av behandlingsregimet for IBD. Dersom dette hadde ført til en forverring av grunnsykdommen ville man kunne argumentere for at en psoriasiform bivirkning på
biologisk behandling er av en alvorlig grad, som påvirker pasientenes livskvalitet utover det faktiske utslettet. Altså at hudlesjonene førte til en økt sykdomsaktivitet av deres IBD grunnet behandlingsendring til et mindre effektivt alternativ. Ut fra publiserte studier om selve
effekten mellom de ulike typene TNF-alfa-hemmere og andre behandlingsalternativer kan man argumentere for at de som byttet fra infliximab til en annen TNF-alfa-hemmer vil kunne ha en dårligere effekt, økt risiko for sykehusinnleggelse eller økt grad av bivirkninger av behandlingen mot sin grunnsykdom, noe som igjen vil kunne føre til en nedsatt livskvalitet hos disse barna. I studier som sammenligner TNF-alfa-hemmer med IMM ses en dårligere effekt på sykdomsaktivitet ved bruk av sistnevnte, noe som også understøtter det faktum at ved bytte av behandlingsregime til en annen medikamentgruppe enn TNF-alfa-hemmere vil pasientene kunne oppleve økt klinisk og biokjemisk aktivitet av sin IBD. Dette er noe som er vanskelig å si med sikkerhet da de fleste artiklene som nevnt ikke inkluderer denne
informasjonen.
Kritisk vurdering av materialet
Det ligger en del svakheter bak artiklene som er publisert ved dette fenomenet, spesielt med tanke på problemstillingen oppgaven i utgangspunktet skulle omfatte. I studiene som ble valgt ut for å vurdere prevalens av dette fenomenet er utvalget av pasienter for lite til å kunne dra noen konkret konklusjon og til å kunne stole på disse tallene. Studien til Buckley med en
28 pasientgruppe på 8433 pasienter er den største av disse, og viser en prevalens på 0,44%. Dette er en populasjon av IBD-pasienter som er relativt stor, og man kan tenke seg at denne
prevalensen er mer signifikant enn i de andre studiene. Studiene til Mälkönen og George inkluderer henholdsvis 84 og 94 pasienter med IBD. Dette resulterte i en prevalens av bivirkningen på 35,71% og 19,15%. Pasientutvalget er dermed ikke stort nok til at dette er verdier man kunne si er signifikante nok til å trekke noen konklusjon ut av. Man kan også tenke seg at forfatterne bak artiklene ubevisst har vært for selektive med tanke på hvilke pasienter som skal inkluderes. En annen svakhet ved studiene som er publisert er at ingen av dem har gått videre inn på selve mekanismen bak denne paradoksale tendensen.
Artiklene som er inkludert er av ulike studiedesign, hovedsakelig casestudier eller retrospektive studier. Det presenterer informasjonene på ulike måter, noe som igjen er årsaken til at jeg delte inn resultatene på den måten jeg gjorde. Dette gir oppgaven en svakhet, da man ikke har likt sammenligningsgrunnlag mellom studiene og at man ubevisst kan subtrahere informasjonen fra artiklene på ulike måter.
Litteratursøket gjort i begynnelsen av oppgaven inkluderer et relativt stort antall artikler og et bredt utvalg av databaser med «Embase» som har et europeisk fokus innenfor medisinske artikler, «Pubmed» med et globalt utgangspunkt og «Cochrane Library» som hovedsakelig inneholder systematiske oversikter. Det er selvfølgelig mulig at jeg kunne inkludert flere artikler ved å søke i flere databaser og ha en bredere tilnærming til oppgaven ved å ha ulike inklusjonskriterier og dermed oppnådd en fastere konklusjon, men det var disse databasene og kriteriene jeg følte var relevante for min opprinnelige problemstilling. Det er også vanskelig å si om denne litteraturstudien og oversikten har falsifisert tidligere hypoteser da nettopp en slik problemstilling, spesielt ved å se på behandlingsendringen ved tilstedeværelse av en slik bivirkning, ikke har blitt gjort tidligere i den litteraturen jeg har gått gjennom.
Nye problemer som er generert
Psoriasis som mulig bivirkning ved behandling med TNF-alfa-hemmere er en relativt ny problemstilling for klinikerne, spesielt fordi bruk av biologisk behandling er et forholdsvis nytt behandlingsalternativ. Dette er dermed et fenomen som ikke har blitt formidlet godt nok, da jeg fant bivirkningen opplyst i kun tre kilder som formidler legemiddelbruk til klinikere (se tidligere).
Når man ser hvor lite litteratur som til nå er publisert rundt dette fenomenet hos barn, er det et stort behov for ytterligere forskning på selve mekanismene bak for videre å undersøke om
29 det er muligheter for at dette kan unngås. Det er også et stort behov for studier med et stort pasientgrunnlag for å få mer presise tall på bivirkningens prevalens. Dersom det viser seg at den faktiske prevalensen er av en betydelig hyppighet er det videre viktig at dette formidles til klinikere og til pasientene i behandling. Dette kan også hjelpe til å utvikle konkrete behandlingsretningslinjer på barnets grunnsykdom dersom en psoriasiform bivirkning forekommer, og ikke minst konkret behandling av selve lesjonene. Dette er noe som enda ikke er tilstede. Dersom man kan finne en effektiv behandling av bivirkningen vil dette kunne føre til at færre må endre behandlingsregimet for sin grunnsykdom, og dermed muligens slippe en behandling som har dårligere effekt og som kan medføre oppbluss av IBD. Det ses også et behov for studier som undersøker hvordan barnas sykdomsaktivitet eventuelt blir påvirket av et endret behandlingsregime dersom en slik bivirkning forekommer.
Målet med IBD behandlingen bør være rask og langvarig remisjon med få bivirkninger. En stor andel av pasientene, over 65%, kunne fortsette med TNF-alfa-behandlingen til tross for psoriasiforme lesjoner, med effekt av lokalbehandling. Hos barn som trenger rask remisjon for å nyttiggjøre seg av pubertal vekstspurt er infliximab et godt førstevalg, noe som også ble brukt i de fleste tilfellene. Det er viktig å optimalisere behandlingen med biologiske midler slik at man ikke bruker opp alle behandlingsalternativene. Ved å ha fokus på mulige hudbivirkninger, spørre aktivt etter slike fenomener og å benytte tidlig og fokusert lokalbehandling ved paradoks psoriasis er det større sjans for å lykkes og dermed kunne opprettholde behandlingen. Alle klinikere som benytter seg av TNF-alfa-hemmer bør være klar over mulige bivirkninger som paradoks psoriasis og ha en plan for hvordan man skal håndtere dette. Involvering av dermatologisk kompetanse og tverrfaglig tilnærming er nyttig.
Det kommer stadig nye biologiske midler på markedet, som man vil kunne benytte seg av dersom bivirkningene blir uhåndterlige.
30
Konklusjon
Funnene viser at en betydelig andel av pasientene (34,6%) endret behandlingsregimet for sin IBD etter debut av psoriasiforme lesjoner. I de fleste tilfellene ble behandlingen endret til et medikament som tidligere har vist seg å ha en dårligere klinisk effekt med tanke på
grunnsykdommen. Så på et teoretisk plan kan man strekke seg til å si at ja, en psoriasiform bivirkning hos barn med IBD som blir behandlet med TNF-alfa-hemmer får en
behandlingsendrende konsekvens i mange tilfeller. Det man ikke kan trekke noen konklusjon rundt er om denne endringen gir barna noen forverring av grunnsykdommen, da det ikke er nok studier som faktisk sier noe om denne kliniske problemstilling. Det er også vanskelig å trekke noen konklusjon rundt hvor hyppig denne bivirkningen faktisk er. Grunnen til dette er at pasientutvalget i oppgavens inkluderte studier ikke er stort nok til å gi noen signifikante tall.
31
Litteraturliste
1. Snapper S, Abraham C. Immune and microbial mechanisms in the pathogenesis of inflammatory bowel disease UpToDate2020 [Available from:
https://www.uptodate.com/contents/immune-and-microbial-mechanisms-in-the-pathogenesis-of- inflammatory-bowel-
disease?search=inflammatory%20bowel%20disease%20pathogenesis&source=search_result&select edTitle=1~150&usage_type=default&display_rank=1.
2. Snapper S, McGovern DP. Genetic factors in inflammatory bowel disease UpToDate2020 [Available from: https://www.uptodate.com/contents/genetic-factors-in-inflammatory-bowel- disease?search=inflammatory%20bowel%20disease&source=search_result&selectedTitle=9~150&us age_type=default&display_rank=9.
3. Fuller MK. Pediatric Inflammatory Bowel Disease: Special Considerations. Surg Clin North Am. 2019;99(6):1177-83.
4. Peppercorn MA, Cheifetz AS. Definitions, epidemiology, and risk factors for inflammatory bowel disease in adults: UpToDate 2019 [Available from:
https://www.uptodate.com/contents/definitions-epidemiology-and-risk-factors-for-inflammatory- bowel-disease-in-
adults?search=inflammatory%20bowel%20disease&source=search_result&selectedTitle=3~150&usa ge_type=default&display_rank=3#H2.
5. Setty M, Russell GH, Bousvaros A. Clinical manifestations and complications of inflammatory bowel disease in children and adolescents UpToDate 2019 [Available from:
https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-complications-of-inflammatory- bowel-disease-in-children-and-
adolescents?search=children%20inflammatory%20bowel&source=search_result&selectedTitle=2~15 0&usage_type=default&display_rank=2#H372147147.
6. Teitelbaum JE. Growth failure and poor weight gain in children with inflammatory bowel disease: UpToDate; 2019 [Available from: https://www.uptodate.com/contents/growth-failure-and- poor-weight-gain-in-children-with-inflammatory-bowel-
disease?search=children%20inflammatory%20bowel&topicRef=5865&source=see_link.
7. Norsk Helseinformatikk AS. Crohns sykdom Norsk elektronisk legehåndbok2020 [
8. Zimmerman L, Bousvaros A. The pharmacotherapeutic management of pediatric Crohn’s disease. Expert Opin Pharmacother. 2019;20(17):2161-8.
9. Bousvaros A, Setty M, Kaplan JL. Management of mild to moderate ulcerative colitis in children and adolescents Up to date 2020 [Available from:
https://www.uptodate.com/contents/management-of-mild-to-moderate-ulcerative-colitis-in- children-and-
adolescents?search=ulcerative%20colitis%20treatment&source=search_result&selectedTitle=6~150
&usage_type=default&display_rank=6#H1824380255.
10. Bousvaros A, Setty M, Kaplan JL. Management of severe or refractory ulcerative colitis in children and adolescents UpToDate2019 [Available from:
https://www.uptodate.com/contents/management-of-severe-or-refractory-ulcerative-colitis-in- children-and-
adolescents?search=ulcerative%20colitis%20treatment&source=search_result&selectedTitle=7~150
&usage_type=default&display_rank=7#H349553101.
11. Zitomersky N, Bousvaros A. Overview of the management of Crohn disease in children and adolescents UpToDate2020 [Available from: https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the- management-of-crohn-disease-in-children-and-
adolescents?search=crohns&source=search_result&selectedTitle=4~150&usage_type=default&displ ay_rank=4#H5.
12. Lichtenstein GR, Scherl EJ. Crohn's Disease: The Complete Guide to Medical Management. 1 ed. Lichtenstein GR, editor. Pennsylvania SLACK incorporated 2011.
32 13. Elliott MJ, Maini RN, Feldmann M, Kalden JR, Antoni C, Smolen JS, et al. Randomised double- blind comparison of chimeric monoclonal antibody to tumour necrosis factor α (cA2) versus placebo in rheumatoid arthritis. The Lancet. 1994;344(8930):1105-10.
14. Ritter JM, Flower R, Henderson G, Yoon KL, MacEwan D, Rang HP. Anti-Inflammatory and immunosuppressant drugs In: Elsevier, editor. Rang & Dale's Pharmacology. 9. Edinburgh: Elsevier 2020. p. 355.
15. Olbjorn C, Bergreen Rove J, Jahnsen J. Combining biological agents in severe paediatric inflammatory bowel disease, an experience of fourteen cases. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2019;68 (Supplement 1):579.
16. Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, Jacobstein D, Lang Y, Friedman JR, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2016;375(20):1946-60.
17. Legemiddelhåndbok N. Certolizumab 2018 [Available from:
https://www.legemiddelhandboka.no/L17.2.3/Certolizumab.
18. Singh S, Andersen NN, Andersson M, Loftus EV, Jr., Jess T. Comparison of Infliximab and Adalimumab in Biologic-Naive Patients With Ulcerative Colitis: A Nationwide Danish Cohort Study.
Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2017;15(8):1218-25.e7.
19. Singh S, Heien HC, Sangaralingham LR, Schilz SR, Kappelman MD, Shah ND, et al.
Comparative Effectiveness and Safety of Anti-Tumor Necrosis Factor Agents in Biologic-Naive Patients With Crohn's Disease. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2016;14(8):1120-9.e6.
20. Ananthakrishnan AN, Cagan A, Cai T, Gainer VS, Shaw SY, Savova G, et al. Comparative Effectiveness of Infliximab and Adalimumab in Crohn's Disease and Ulcerative Colitis. Inflamm Bowel Dis. 2016;22(4):880-5.
21. Otake H, Matsumoto S, Mashima H. Does long-term efficacy differ between infliximab and adalimumab after 1 year of continuous administration?: A STROBE-compliant retrospective cohort study. Medicine. 2017;96(16):e6635-e.
22. Singh S, Proudfoot JA, Dulai PS, Xu R, Feagan BG, Sandborn WJ, et al. Comparative Efficacy and Speed of Onset of Action of Infliximab vs Golimumab in Ulcerative Colitis. Clinical
Gastroenterology and Hepatology. 2020;18(2):424-31.e7.
23. Stidham RW, Lee TCH, Higgins PDR, Deshpande AR, Sussman DA, Singal AG, et al. Systematic review with network meta-analysis: the efficacy of anti-TNF agents for the treatment of Crohn's disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39(12):1349-62.
24. Ungar B, Kopylov U. Advances in the development of new biologics in inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol. 2016;29(3):243-8.
25. Lewis JD, Scott FI, Brensinger CM, Roy JA, Osterman MT, Mamtani R, et al. Increased Mortality Rates With Prolonged Corticosteroid Therapy When Compared With Antitumor Necrosis Factor-α-Directed Therapy for Inflammatory Bowel Disease. The American journal of
gastroenterology. 2018;113(3):405-17.
26. Walters TD, Kim MO, Denson LA, Griffiths AM, Dubinsky M, Markowitz J, et al. Increased effectiveness of early therapy with anti-tumor necrosis factor-α vs an immunomodulator in children with Crohn's disease. Gastroenterology. 2014;146(2):383-91.
27. Panaccione R, Ghosh S, Middleton S, Márquez JR, Scott BB, Flint L, et al. Combination therapy with infliximab and azathioprine is superior to monotherapy with either agent in ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014;146(2):392-400.e3.
28. Felleskatalogen. Remicade 2020 [Available from:
https://www.felleskatalogen.no/medisin/remicade-janssen-biologics-563382.
29. UpToDate I. Tumor necrosis factor-alpha inhibitors: Induction of antibodies, autoantibodies, and autoimmune diseases 2019 [Available from: https://www.uptodate.com/contents/tumor- necrosis-factor-alpha-inhibitors-induction-of-antibodies-autoantibodies-and-autoimmune- diseases?search=tnf%20alpha%20inhibitors&topicRef=7970&source=see_link.
