CREUTZFELDT-JAKOB OG ANDRE PRION SYKDOMMER

CREUTZFELDT- JAKOB OG ANDRE PRION SYKDOMMER

Irinel Cesauanu

Okt . 2020

kasuistikk diagnostik

k klassifikas

jon

Behandlin meldeplik g ?

t

KASUISTIKK- MANN 77 ÅR, HENVISNING FASTLEGE

rask

progrediere nde kognitiv

svikt

svimmelhet

falltendens økt

Kognitiv Svikt- henvisn ing -04.20

debut for ca 1 år siden

initielt amnestisk komponent

eksekutiv dysfunksjon

svikt I-ADL

-03.20

MMSE 26/30 ( 3 poeng utsatt gjenkalling, 1 poeng oppmerksomhet )

Kloketst 5/5

Trailmaking A- 75 sek Trailmaking B-335 sek

KASUISTIKK- MANN 77 ÅR- FASTLEGE

M R c a p u t- 0 4 .2 0

Utelukket infarkt

Utelukket hemoragi

Glioseforandringer i basal ggl bilat

Mulig adenom hypofyse

Ikke nevrodegenerativ protokol- bevart fylde pons,

mesencephalon, ingen atrofi i cerebellum

Dramatisk forverring –

ca 3 uker Desorienteri

ng for tid, sted

Økt diurnal

søvn Ustøhet Tremor

hender bilat

KASUISTIKK- TIDLIGERE SYKDOMMER, HEREDITET

Faste

medikamenter:

Calcigran forte Tidligere

sykdommer: Ingen signifikant patologi

Hereditet- usikker kognitiv svikt hos

mor ?

KOGNITIV FUNKSJON VED ANKOMST SYKEHUS+

KOMPARENTOPPLYSNINGER

o Desorientert for tid, delvis orientert for sted og egen situasjon

o Afasi, impressiv + ekspressiv o Apraxi

o Neglekt

o Eksekutiv dysfunksjon

o Oppfyller ikke kriteriene for delirium

o Ikke obs hallusinasjoner under oppholdet

• NPI-Q:

- moderat grad: visuelle hallusinasjoner

sover mye på dagtid

- mild grad: avvikende motorisk atferd

redusert appetitt

• Mayo søvnskjema: ingen

REMsøvnadfedsforstyrrelser

FALLTENDENS, NEVROLOGISKE FUNN

• ingen kardiell patologi

• EKG, telemetri uten tegn til arytmi

• Negativ ortostasetest

• Flere fallulykker under oppholdet

• Ataxi

• Bredbasert gange med falltendens bakover

• Ingen bradykinesi, ingen rigiditet eller tremor

• Vurdering av nevrolog:

- lettgradig horisontal nystagmus, ellers normale kranienerver fra 2-12

- usikker ataxi

- normal muskelkraft over + underekst

- normal sensibilitet for berøring over + underekst - bredbasert gange med falltendens bakover

- generell utslukkende reflekser over + underekst - plantarreflekser nedadvendt bilat

- videre utredning mtp avansert polynevropati, inkl

paraneoplastisk, oppstart ASA

SUPPLERENDE US

Normale verdier blodprøver, inkl vit B12, folat, thyroidea funksjon, antiTPO

CT caput x 2 ( ankomst, etter fallulyke + traume mot hode )- ingen tegn til blødning / gjennomgått infarkt

SUPPLERENDE US- MR CAPUT

• Generell kortical atrfoi grad 2

• MTA grad 2 bilat

• Ingen infarkt, blødning, ekspansivitet

• Fazekas scor 3

• Eldre mikroblødning globus pallidus ve side ?

• Ingen signifikant atrofi cerebellum

• Normal utseende pons, mesencephalon

• TOF sekvens: ingen trombe, ingen signifikant stenose eller

karmalformasjoner

SUPPLERENDE US- CSF

Klar, fargeløs, no gluk, prot 0,67 g/dl Ery-0, leukocytter-1, PMN-0

Herpes simplex 1, Herpes simplex 2, VZV, Enterovirus, Adenovirus- ikke påvist

Ingen intratekal Borrelia antistoff produksjon Demensmarkører

Encefalitt antistof

Paraneoplastisk antistof

SUPPLERENDE US- EEG

Alfa- aktivitet 8 Hz, 30

mikrovolt Difus 4- 7 Hz

Bilateral episodisk/

periodisk 2-5

Hz aktivitet

FORLØP 27.04-15.05

Utskrevet til korttidsopphold i påvente resultat CSF analyse

Fallulykke- FCF

Innlagt ortopedisk, operert FCF

Postoperativ delirium, innlagt geriatrisk

dødsfall

Postop.

delirium

Kriterier for delirium Tilkommet myoklonier

Tiltak

tromboseprofylaks e

væeskebehandlin g

parenteralernærin g, tiamin

smertebehandling

CSF- YTTERLIGERE ANALYSER, POST MORTEM

Encefalitt antistofer

negati ve CSF, serum

Paraneoplast iske

antistofer

negati ve CSF, serum

Beta- amyloid 650 ng/l

Total- tau 2200 ng/l

Fosfo- tau 68 ng/l

Prot 14-3-3-

POSITIV

IKKE GJENNOMFØRT

CT kreft pakkeforløp

( planlagt dagen FCF )

Obduksjon

RIKTIG DIAGNOSTIKK?

AD+

Småkarsykd om?

Amyloid patologi MR- Fazekas

3

CJD

Rask progredierende demens

Nystagmus Ataxi Polynevropati

- Total- tau 2200 ng/l - Høy ratio total- tau/ fosfo- tau

- Positiv prot 14-3-3

CJD + ANDR E PR IO NSY KDO M ME R

N e v ro d e g e n e ra ti v e sy kd o m m e r

sjeldne dødelige overførbare mennesker,

dyr

prio n

overførb art

Abnor protein mt

smittest

of

Alfons Maria Jakob

1920

Spastisitet Rask

progredierende demens

Hans Gerhard Creutzfeldt

1920

Lignende kasuistikk

Stanley Prusiner 1982

Prion

1997 Nobel Prize in

Medicine

PRION BIOLOGI

PRN P

• Gene for prion protein

• Kromosom 20

PrPc

• Cellular prion protein

• Cell overflate, nevroner

• Alfa- helix

PrPs c

• Misfolded PRPc

• Scrapie form

• Beta pleated sheets

• Resistent mot protease

HISTOPATOLOGI

Spongiforme forandringer nevront

ap

CJD + ANDRE PRIONSYKDOMMER

Rask utvikling

De fleste dør i løpet av 6-24 mnd

1,5 per en million innbyggere- insidens

Debut – 50- 70 år, oftest

KLINISK BILDE

Klassi triade sk

Rask progrediere nde demens

myoklonier

forandringer EEG

atferdsforstyrrelser ataxi øyemotolitetsforsyrr elser- nystagmus

afasi

apraxi neglekt alien limb

nevropatiske

smerter ekstrapyramydale

tegn

SUPPLERENDE US- EEG

• Trifasiske periodiske sharp wave komplekser

• Gjentatt EEG kan være nødvendig

SUPPLERENDE US- MR

hyperintensit T2 eter

cortex

basal ggl

thalamus

DWI/ADC persistent

restricted difusion

sensitiv Mer funn

FLAIR, DWI og ADC sekvenser

sensitivitet og spesifisitet for sporadisk CJS på >90 %

uni/ bilateralt

gjentatt undersøkelse kan være nyttig

CORTICAL RIBBONING

MR FUNN

SPORADISK CJD

Imaging of Creutzfeldt Jacob Disease- Imaging Patternes end their

Diferensial Diagnosis,

Diego Cardoso Fragoso, MD Augusto Lio da Mota Gonçalves Filho, MD Felipe Torres Pacheco, MD

NEVROANATOMI

PULVINAR SIGN HOCKEY STICK SIGN

AFFISERING THALAMUS

S U P P L E R E N D E U S - C S F

M A R K Ø R E R F O R I N T E N S I T E T AV N E V R O N S K A D E  

CSF

Prot 14-3-3

Høy sensitivitet 80- 90%

Høy spesifisitet 80-

90% Høy prot 14-3-3

Høy total- tau Økt total-tau/ fosfo/

tau

Total- tau

Høyere CJD enn AD

 CSF- TOTAL- TAU

 CSF- PROT 14-3-3

CSF RT- QUIC

sensitivitet + Høy spesifisitet for

sCJD

Ikke påvirket av alder ved debut sykdom

Lavere

sensitivitet for sjldne

subtyper MM2, VV1

Høy ery CSF påvirker resultat RT-

QuIC LPK > 10

påvirker resultat RT-

QuIC

Prot CSF>1 g/l kan påvirke resultat RT-

QuIC

« CEREBROSPINAL FLUID REAL- TIME QUAKING- INDICED CONVERSION «

Vurderer kapasiteten CSF PrPsc å forårsake konvertering fra PrPc til

misfolded PrPsc

( protein misfolding cyclic

amplification )

BLOD

hematogram

elektrolytter

Vit B12 ammoniakk

Thyroideafunks jon, inkl TPO

antistofer ANA ANCA

Autoimmun encefalitt antistofer

syfilis

HIV

CSF

SUPPLERENDE US

standard prøver

elektroforese autoimmun encefalittantist

ofer

demensmarkør

er

KRITERIER FOR CJD- SPORADISK FORM

klinisk 1.

demens

cerebellære tegn/

visuelle

pyramidale eller ekstrapyramidale

akinetisk mutisme

2. us

Typiske EEG funn

protein 14-3-3 i CSF (hos pasienter med sykdomsvarighet mindre enn 2 år)

MR

- hyperintensitet i basalganglier)

eller - i minst 2 kortikale regioner

(temporalt, parietalt or occipitalt) på DWI

eller FLAIR

 To punkter under 1 (Kliniske tegn) og minst ett under 2 (Tester) - sannsynlig sporadisk CJS

 To kliniske tegn og sykdomsvarighet < 2 år - mulig sporadisk CJS

 RT-QuIC- skal introduseres i diagnostikk sCJD

DIFFERENSIALDIAGNOSER

AD VaD

Autoimmu ne

encefalopa tier

Viral encefalitt

Paraneopla

si Vaskulitt Lymfom Hepatisk encefalopa

ti

PML

IKKE CJD

feber kramper hyponatremi

langsom

progresjon pleocytose kontrastladende lesjoner

hyperintensitet MR andre steder enn striatum,

thalamus og

korteks

KLASSIFIKASJON

Sporadiske

prionsykdommer (Mulig

genetisk disposisjon ) 85-90%

Akvirerte prionsykdommer <

1%

Genetiske

prionsykdommer 10-15%

SPORADISK CJS 85-90%

raskt progrediere

demens nde

Myoklonier + andre nevrologisk

e tegn

«cortical MR ribboning»

EEG - periodiske

skarpe

bølger.

SPORADISK CJD- 6 SUBTYPER

MM1 og MV1 myoklonisk/klassis

k variant – 70%

VV2 Ataktisk variant 15% - progredierende ataksi selv uten

demens²

MV2 Kuru plakk variant - lengre sykdomsvarighet

9%

- perifer nevropati MM2 Thalamisk

eller kortikal variant - rammer yngre

4%

VV1 progredierende

demens 2%

Codon 129 PRNP

Homozygoter for methionin

eller valine:

MM eller VV Heterozygoter

for methionin eller valine:

MV

size of the protease-

resistant core of the abnormal

prion protein

PrPsc type 1 (21 kDa

PrPsc type 2

( 19 kDa )

AKVIRERTE 

PRIONSYKDOMMER <

1%

Fra mennesker

Iatrogen CSJ

intracerebrale elektroder

corneatransplantat

veksthormonprepar ater

duraimplantater

Progressiv cerebellær

ataxi

utryddet

kannibalistiske ritualer

AKVIRERTE 

PRIONSYKDOMMER

Psykiatriske symptomer- ofte

ved debut unge

Smerter- oftere

Langsommere progresjon

- 2-3 år

færre EEG og MR forandringer

- overføres sannsynligvis via

ernæring - ukjent inkubasjonstid

fra bovine arter

bovin spongiform encefalopati

GEN ETISKE

P RIONSYKDOMMER   10-15%

geneti

sk Familiær CJS

Gerstmann- Straussler- Scheinker syndrom 

Familiær fatal

insomni

GENETISKE PRIONSYKDOMMER

Familiær CJS

Varierende penetrans

Mutasjon i det humane PrP genet (PRNP) på

kromosom 20p12-pter

Klinisk som ved CJD

Gerstmann- Straussler-

Scheinker syndrom

Cerebellære tegn

Mindre demens

Få EEG forandringer

Familiær fatal insomni

Autosoma dominant l

Insomni Autonom symptom e

er Få EEG forandrin

ger

BEHANDLING

INGEN BEHANDLIN

G *

Symptomatisk

* Palliativ

SMITTEVERN CJS

Tiltak ved enkelttilfelle

Ingen spesielle tiltak i nærmiljø ved mistenkt eller bekreftet tilfelle av

sporadisk CJS

progressiv demens med varighet mindre

enn to år og

nevrologiske tegn som myoklonus,

ataksi og synsforstyrrelser (eventuelt akinetisk mutisme, pyramidal eller ekstrapyramidal

dys funksjon) eller

karakteristiske nevropatologiske forandringer uansett

sykdomsbilde

karakteristiske EEG forandringer, MRI forandringer eller påvisning av 14-3-3 protein i spinalvæske MSIS,

gruppe A- sykdom

(både mistenkt og

bekreftet

tilfelle)

KILDER

• Nel nevrologi

• Diego Cardoso Fragoso, MD, Augusto Lio da Mota Goncalves Filho, MD, Felipe Torres Pacheco, MD, PhD. Imaging og

Creutzfeldt- Jakob Disease: Imaging Patterns and Their Diferential Diagnosis 2017; 234-256

• uptodate

• Kim MO1, Geschwind MD.. Clinical update of Jakob-Creutzfeldt disease. Curr Opin Neurol. 2015; Jun;28(3):302-10. : 302-10.

pmid: 25923128 

• de Villemeur TB. Creutzfeldt-Jakob disease. Handb Clin Neurol 2013; 112: 1191-3. doi:10.1016/B978-0-444-52910-7.00040-4. 

• Franko E, Wehner T, Joly O, Lowe J, Porter MC, Kenny J, Thompson A, Rudge P, Collinge J, Mead S. Quantitative EEG parameters correlate with the progression of human prion diseases. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Oct;87(10):1061- 7 . pmid:27413165 

• Narula R, Tinaz S. Creutzfeldt-Jakob Disease. N Engl J Med.

2018 Jan 25;378(4):e7. PMID: 29365304 

• Vitali P, Maccagnano E, Caverzasi E, Henry RG, Haman A, Torres-Chae C, Johnson DY, Miller BL, Geschwind MD. Difusion- weighted MRI hyperintensity patterns diferentiate CJD from other rapid dementias. Neurology. 2011; 76(20): 1711-9. PMID:

21471469 

• Deissenhammer F. EFNS guidelines on disease specific CSF investigations. Eur J Neurol 2009; 16(6): 760-70. PMID:

19475759