1
Klinisk presentasjon av granulomatose med polyangiitt hos barn og ungdom
Anne-Marte Hordvik
Prosjektoppgave ved det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO
Veileder: Øyvind Molberg
2
Abstract
Title: Clinical presentation of granulomatosis with polyangiitis in children and adolescents
Background: Granulomatosis with polyangiitis (GPA) is a rare primary, systemic
necrotizing vasculitis that associates with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) and most commonly affects adults. While previous studies suggest that most clinical
manifestations in patients with onset of GPA in childhood or adolescence (juvenile GPA) is similar to those in adult-onset disease, some key differences, such as a female predisposition and a higher prevalence of subglottic stenosis, has been reported in juvenile-onset disease.
Objective: To in depth characterize the clinical presentation of children with GPA and determine if this differs from clinical presentation in adults.
Methods: We searched PubMed for articles published over the last 10 years (2010-2020) that retrospectively and/or prospectively reported clinical presentation of juvenile GPA and did a systematic review of these. All articles used the American College of Rheumatology 1990 criteria for GPA and/or the European League against Rheumatism/Pediatric Rheumatology International Trials Organization/Pediatric Rheumatology European Society for GPA.
Results: We identified four studies that included in total 276 patients, with 63% being female. Mean age at presentation was 13,5 years and 65% were Caucasians. Overall,
constitutional symptoms were the most commonly reported (87%) in children with GPA. We found that 76% of patients had ear-nose-throat symptoms at presentation, with development of saddle nose in 9%, and subglottic stenosis in 11%. Most patients (76%) had symptoms from the respiratory organs. 77% of the patients showed signs of renal involvement.
Approximately half the patients had a kidney biopsy, out of these 88% had
glomerulonephritis. 32% of patients had symptoms from the gastrointestinal tract. ANCA- positivity was reported in 83-100% of the patients.
Conclusion: Juvenile GPA most commonly affect females. While the clinical manifestation of GPA in children and adolescents on the overall level is quite similar to that of adults, there are some notable differences, such as high frequency of kidney involvement and symptoms from the gastrointestinal tract and a somewhat lower frequency of manifestations in the ear- nose-throat region.
3
Innholdsfortegnelse
Del 1. Bakgrunnsinformasjon om granulomatose med polyangiitt, med særlig fokus på
sykdom hos barn og ungdom ... 4
Definisjon ... 4
Etiologi ... 5
Patogenese... 5
Diagnostikk og klassifikasjon av GPA hos voksne og barn ... 7
Kliniske symptomer og funn ved GPA hos voksne og barn ... 10
Epidemiologi ... 12
Behandling av GPA hos barn og voksne ... 12
Prognose ... 13
Del 2 ... 15
Problemstilling ... 15
Metode ... 16
Resultater ... 18
Karakteristikk for de inkluderte studiene ... 18
Demografi ... 19
Klinisk presentasjon ... 20
Metodediskusjon ... 25
Resultatdiskusjon ... 26
Demografi ... 26
Klinisk presentasjon ... 27
Konklusjon ... 31
Litteratur ... 32
4
Del 1. Bakgrunnsinformasjon om
granulomatose med polyangiitt, med særlig fokus på sykdom hos barn og ungdom
Prosjektet har to deler. Første del er en innledning som gir bakgrunnsinformasjon om GPA med underkapitler på definisjon, forekomst, etiologi, patogenese, diagnostikk, behandling og prognose. Del 1 fokuserer primært på GPA med debut før 18 års alder (i det videre omtalt som juvenil GPA), men siden bare en liten del av kunnskapsgrunnlaget på GPA kommer fra studier av barn og ungdom vil mye av bakgrunnsinformasjonen være hentet fra studier utført på voksne pasientpopulasjoner.
Definisjon
Chapel Hill Konferansen i 2012 (CHCC2012) oppdaterte og forbedret nomenklaturen for vaskulitter. Vaskulitt beskrives av dem som en samlebetegnelse for en gruppe sykdommer definert av inflammasjon av blodårevegger i løpet av sykdomsforløpet. Gruppen består av infeksiøse vaskulitter og ikke-infeksiøse vaskulitter, hvor de infeksiøse skyldes at patogener direkte invaderer og proliferer i åreveggen og dermed fører til inflammasjon. De ikke- infeksiøse vaskulittene er oftest autoimmune og kan videre deles inn i storkarvaskulitt,
middelskarvaskulitt og småkarvaskulitt ut ifra størrelsen på blodkarene som er rammet ved de ulike sykdomstilstandene. Et viktig konsept er at sykdommer innad de tre kategoriene ikke utelukkende affiserer årer av størrelsen kategorien er navngitt etter, men de kan påvirke blodkar av alle størrelser. Altså kan for eksempel storkarvaskulitt og middelskarvaskulitt også affisere småkar. Ulike sykdommer vil affisere de tre kategoriene ettersom at blodkarene er ulike i strukturelle og funksjonelle egenskaper, ikke bare størrelse. (1)
Ved sykdommer innad en av de tre kategoriene ser man også forskjell i hvilke organer som affiseres. Årsaken er hovedsakelig at i fosterlivet spesialiseres blodkar ut ifra behovet til det anatomiske området de befinner seg i, slik at årer av samme størrelse i ulike organer ikke er
5
identiske. I tillegg vil vekst, utvikling og aldring av årer føre til ytterligere endringer (2). De ulike biokjemiske og funksjonelle egenskapene danner grunnlag for at blodkar i ulike organer affiseres av ulike patogenske mekanismer eller sykdommer. (1)
CHCC2012 definerer Granulomtose med polyangiitt (GPA), tidligere Wegeners
granulomatose, som «en nekrotiserende granulomatøs inflammasjon som oftest involverer øvre og nedre luftveier, og nekrotiserende vaskulitt som oftest affiserer blodkar av liten til middels størrelse (kapillærer, venyler, arterioler, arterier og vener). Nekrotiserende
glomerulonefritt er vanlig.» (1).
Etiologi
Den primære årsaken til GPA er ukjent (3), men sykdommen er trolig et resultat av en kombinasjon av genetisk disposisjon og triggende miljøfaktorer (4;5). Det er trolig flere gener som spiller inn, hvorav de fleste er vanlige også i andre autoimmune sykdommer (4).
Flere kandidatgener er foreslått, blant annet HLA-DP og genene som koder for alfa-1- antitrypsin og proteinase 3 (6). Sykdomsrisikoen er noe økt blant personer med en nær slektning med GPA (4).
Vi kjenner ingen sikre disponerende miljøfaktorer, men silica, tungmetaller og andre kjemikalier har blitt foreslått (7). Det er høyere grad av kolonisering med S. aureus i nesen hos pasienter med GPA sammenlignet med friske kontrollgrupper, og dette er assosiert med høyere frekvens av tilbakefall av sykdommen (3).
Patogenese
Vi har i nyere tid fått en utvidet forståelse av patogenesen til GPA (5). GPA er en av de tre primære systemiske vaskulittene som er assosiert med anti-nøytrofil cytoplasmatisk antistoff (ANCA) og derfor omtales som ANCA-assosierte vaskulitter (AAV). De to andre er
mikroskopisk polyangiitt (MPA) og eosinofil granulomatose med polyangiitt (EGPA) (3).
Det finnes flere ulike former for ANCA, hver med spesifisitet for ulike antigen i cytoplasma på nøytrofile granulocytter. De fleste pasienter med GPA har ANCA som spesifikt
gjenkjenner et cytoplasmisk protein som heter proteinase-3 (PR3-ANCA), men det finnes også GPA pasienter som har ANCA med spesifisitet for myeloperoxidase (MPO-ANCA).
Det er ikke helt avklart om ANCA er patogene, men studier i dyremodeller indikerer at
6
binding av ANCA til antigen kan føre til aktivering av de nøytrofile granulocyttene slik at disse frigjør frie radikaler og proteolytiske enzymer. Dette kan i sin tur føre til skade på endotelceller og aktivering av den alternative aktiveringsveien for komplementsystemet (5;8).
ANCA-autoantistoffene fører ikke til immunkompleksdeponering, og de ANCA-assosierte vaskulittene beskrives derfor som «pauci-immune», noe som skiller dem fra
immunkompleks-assosierte vaskulitter (8). En mulig årsak til utviklingen av ANCA er manglende toleranse. Det er foreslått at den manglende toleransen skyldes molekylær etterligning i en infeksiøs agens eller komplementære peptider fra feil i transkripsjon eller mikrober (5).
Ved AAV er det økte nivåer av nøytrofile ekstracellulære feller (NETs) i sirkulasjonen og i affisert vev. NETose, altså dannelsen av NETs, er en mekanisme for programmert celledød i NG hvor de frigjør sitt DNA og sine proinflammatoriske molekyler (5). NETose kan både direkte og indirekte skade blodårene gjennom vaskulær nekrose, endotelskade og aktivering av den alternative aktiveringsveien for komplementsystemet. Det er vist at NG i AAV pasienter har en større tendens til spontan NETose og at ANCA-stimulerte NG kan indusere NET-komplekser som promoterer den autoimmune responsen (5;9). Det er også foreslått at NETs kan være årsak til ANCA-produksjon ved å være en kilde til autoantigener, i tillegg til å promotere vaskulær skade (9).
Det er redusert spontan apoptose av NG og mer membranbundet PR3 uten degranulering i pasienter med GPA i forhold til friske. Den reduserte apoptosen gir mindre makrofagstyrt oppløsning av inflammasjon og en forlenget overlevelse av de PR3-bundete NG, noe som trigger en proinflammatorisk respons med økt rekrutering av immunceller.
Aktivering av den alternative veien for aktivering av komplementsystemet og aktivering av komplement C5 spiller en stor rolle i patogenesen ved AAV. Gjennom økning av C3a og C5a danner de en loop med amplifikasjon av inflammasjon, noe som gir den alvorlige nekrotiske betennelsen ved AAV.
Utviklingen av AAV ser altså ut til å skyldes et komplekst samspill av genetisk disposisjon, miljøfaktorer og dysregulering i det medfødte og ervervede immunsystemet (5).
7
Diagnostikk og klassifikasjon av GPA hos voksne og barn
Tradisjonelt har GPA blitt beskrevet som en triade av histologiske funn med (i) systemisk granulomatøs vaskulitt som affiserer små til middels-store blodkar, (ii) nekrotiserende granulomer i øvre og/eller nedre luftveier og (iii) glomerulonefritt med funn av cellulære halvmåner (5;8;10, p. 1209-1210). Det klassiske kliniske korrelatet til denne triaden er symptomer og funn forenlig med betennelse i øvre luftveier (mellomøre, nese, bihuler og svelg), nedre luftveier og nyrer. GPA kan imidlertid også ramme en rekke andre organer, slik som øyne, gastrointestinaltraktus, muskel-skjelett-systemet, nervesystemet,
kardiovaskulærsystemet og hud og slimhinner (5).
De finnes ingen diagnostiske kriterier for GPA, verken hos barn eller voksne. Diagnosen baseres derfor typisk på en samlet vurdering av opplysninger fra sykehistorien, aktuelle kliniske symptomer og funn, orienterende blodprøver, billeddiagnostikk, vevsprøver og immunologiske analyser (11). For forskningsformål er det utviklet klassifikasjonskriterier for GPA, både for voksne pasienter (Tabell 1) og for barn og unge (Tabell 2). Disse kriteriene er utviklet for å få sammenlignbare pasientpopulasjoner på tvers av studier, og inngangskriteriet for klassifikasjon er alltid klinisk mistanke om at pasienten kan ha GPA (12).
American-College of Rheumatology (ACR) laget i 1990 kriterier for å diagnostisere GPA og å kunne skille sykdommen fra andre vaskulitter. Utviklingen av ACR-kriteriene ble gjort ved å sammenligne 85 voksne GPA-pasienter med 722 pasienter med andre typer vaskulitt.
Kriteriene er beskrives å ha en sensitivitet på 88% og en spesifisitet på 92% på denne pasientgruppen (13;14) (15). ACR-kriteriene ses i tabell 1. Til tross for utstrakt bruk de siste 30 årene reflekterer ikke lenger ACR-kriteriene den reelle utredningen og diagnostikken av GPA ettersom de ikke inkluderer ANCA-testing og forbedret billeddiagnostikk som er viktig i dag. Det er derfor igangsatt en studie, «The Diagnostic and Classification Criteria for Vasculitis»-studien (DCVAS), for å utvikle oppdaterte klassifikasjonskriterier og
diagnostiske kriterier for seks typer vaskulitt, inkludert GPA. De fremtidige kriteriene vil inneholde kliniske, serologiske, histologiske og radiologiske funn for å kunne bedre diagnostisere vaskulitt (16).
8
Tabell 1: ACR-kriterier for klassifisering av GPA. Pasienten klassifiseres som GPA hvis minst 2 av 4 kriterier er oppfylt (17).
Kriterium Definisjon
1. Nasal eller oral inflammasjon Utvikling av smertefulle eller smertefrie orale ulcera eller purulent eller blodig nasal utflod.
2. Unormal røntgen thorax Røntgen thorax viser tisltedeværelse av knuter, fikserte infiltrater eller hulrom.
3. Urinsediment Mikrohematuri (>5 erytrocytter per synsfelt) eller røde blodcellesylindre i urinsediment 4. Granulomatøs inflammasjon på
biopsi
Histologiske endringer som viser
granulomatøs inflammasjon i veggen på en arterie eller i det perivaskulære eller ekstravaskulære området (arterie eller arteriole).
European League against Rheumatism/Pediatric Rheumatology European Society
(EULAR/PRES) foreslo i 2006 et nytt sett med klassifikasjonskriterier som kombinerte deler av ACR-kriteriene fra 1990 med ANCA-status, CT thorax og vanlige pediatriske
manifestasjoner. Disse kriteriene, som gjengis i Tabell 2, ble publisert i 2010 etter å ha blitt godkjent av EULAR, PRES og the Pediatric Rheumatology International Trial Organization (PRINTO). EULAR/PRINTO/PRES-kriteriene for juvenil GPA er rapportert som mer sensitive (93,3%) og mer spesifikke (99,2%) for å klassifisere barn og unge enn ACR- kriteriene (5;14;18).
9
Tabell 2: EULAR/PRINTO/PRES kriteriene for GPA i barn. Pasienten har GPA hvis minst 3 av 6 kriterier er oppfylt (14).
Kriterium Definisjon
1. Histopatologi Granulomatøs inflammasjon inni veggen på en arterie eller i det perivaskulære eller ekstravaskulære området.
2. Involvering av øvre luftveier Kronisk purulent eller blodig nasal utflod eller gjentakende neseblødning/
kruster/granulomer
Neseseptum perforasjon eller sadel-nese- deformitet.
Kronisk eller tilbakevennende sinusinflammasjon.
3. Laryngo-trakeo-bronkial involvering Subglottisk, trakeal eller bronkial stenose.
4. Pulmonal involvering Røntgen thorax eller CT viser
tilstedeværelse av knuter, hulrom eller fikserte infiltrater
5. ANCA ANCA positivitet ved immunfluoresens
eller ELISA (MPO/p eller PR3/c ANCA) 6. Renal involvering Proteinuri >0,3 g/24t eller >30 mmol/mg av
urin albumin/kreatinin-ratio på morgenprøve.
Hematuri eller røde blodcellesylindre i urinsediment eller ≥2+ på urinstix.
Nekrotiserende pauci-immun glomerulonefritt.
Aktuelle differensialdiagnostiske diagnoser ved juvenil GPA er andre primære vaskulitter som EGPA, MPA, Henoch-Schönlein purpura og polyarteritt nodosa. Primære og
postinfeksiøse glomerulonefritter er også viktig å vurdere. I tillegg er autoimmune
sykdommer og primære immunsvikter som systemisk lupus erytematosus, sarkoidose, Blau syndrom med flere aktuelle differensialdiagnoser. Et lignende bilde som ved GPA kan også skyldes infeksjon eller malignitet. (13;19)
10
Kliniske symptomer og funn ved GPA hos voksne og barn
Her har jeg sammenstilt data fra lærebøker og studier utført frem til 2010 ettersom del 2 av oppgaven vil ta for seg data på klinisk presentasjon av juvenil GPA i perioden 2010-2020.
Det finnes ikke mange studier som direkte har sammenlignet kliniske symptomer og funn mellom voksne og barn med GPA, men inntrykket er at de fleste kliniske manifestasjonene er relativt sett like hos pasienter med debut i barnealder og voksenalder. Det har imidlertid vært påvist noen tydelige forskjeller (13). Som hos voksne vil GPA med debut i barnealder
presentere seg enten som lokalisert sykdom og/eller som en systemisk sykdom. Systemisk GPA involverer i både barn og voksne klassisk øvre luftveier, lunger og nyrer, mens begrenset eller lokalisert sykdom er definert som at nyreaffeksjon ikke er til stede (20).
Over 90% av GPA-pasienter vil oppsøke hjelp for luftveissymptomer, og hvis de systemiske symptomene mangler ved debut kan sykdommen initialt mistolkes som en luftveisinfeksjon eller allergi grunnet involveringen av øre, nese og svelg. Symptomer fra øvre luftveier, som inkluderer øre, nese, bihuler og hals kan være neseblødninger, rhinitt, sinusitt og otitt, og oppstår grunnet inflammasjon i slimhinnene. Hos noen tilkommer organskader i form av neseseptumperforasjon, sadelnese og hørselstap (13;21). Det har vært rapportert at juvenil GPA fem ganger oftere kompliseres av subglottisk trakeal stenose (41-48% av juvenile pasienter), men dette funnet har ikke vært konsistent. Det er også beskrevet to ganger hyppigere nesedeformitet (41-48%) i barn (13;20).
Fra de nedre luftveiene kan det oppstå symptomer som hoste, pipelyder, tungpust og blodig oppspytt ettersom sykdommen kan involvere både alveoler, bronkier og/eller pleurahinnene (13). Lungeaffeksjonen varierer fra minimal til å være den dominerende manifestasjonen av sykdommen ved presentasjon. En studie rapporterer at ved presentasjon var 16% pasienter av behov for ventilasjonsstøtte (20;21). Lesjonene i lungene kan variere fra diffuse
inflammatoriske infiltrater til granulomatøse knuter, kutene kan gå sammen og dermed danne store enkeltlesjoner med en sentral kaverne. Disse lesjonene påvises typisk ved bilde-
undersøkelser av lungene som røntgen og/eller CT thorax (21;22). Ved mistanke om GPA er det i dag anbefalt at man som ledd i utredningen alltid inkluderer bildeundersøkelser av lungene, helst med CT thorax. Dette er viktig fordi studier har vist at ca. 30% av GPA tilfellene med unormale billeddfunn ikke hadde symptomer på lungeinvolvering (13). Som
11
ledd i utredningen blir det i noen tilfeller utført lungebiopsi. Histopatologisk diagnose kan stilles ved lungebiopsi hvor man finner nekrotiserende granulomer og/eller vaskulitt (21).
Hyppigheten av nyreinvolvering ved juvenil GPA har variert på tvers av studier. Noen studier har rapportert nyreaffeksjon ved presentasjon i bare 10-20% av pasienter, mens andre studier fant dette i 50-100% (13). Nyreaffeksjonen kan være asymptomatisk til tross for at
nyrefunksjonen reduseres, eventuelt kan den uttrykkes klinisk som hematuri, proteinuri, forhøyet serum-kreatinin og/eller redusert glomerulær filtrasjonsrate (13;22). Eldre barn med GPA har vist seg å oftere ha tegn til nyreaffeksjon enn yngre barn (22). Nyrebiopsi kan være nyttig for å diagnostisere nyresykdom i GPA. Glomerulonefritten kan være fra mild til mer alvorlig med raskt progredierende nyresvikt (11%). De milde nefrittene ses histologisk som en fokal og segmental nekrose i glomeruli, mens de mer alvorlige har mer diffus nekrose og halvmånedannelse. Nytteverdien av nyrebiopsi i tidlige stadier for å beregne utfallet av sykdommen i den enkelte pasient har vist seg å være mer begrenset (13;21).
Allmennsymptomer er til stede i 96% av pasienter med juvenil GPA, hyppigst er feber (82%) etterfulgt av artralgi (64%) og vekttap (56%) (20). I 30-50% av barna er huden affisert, og lesjonene strekker seg fra erytem eller purpura til nekrotiserende ulcerasjoner. Ved juvenil GPA er øynene affisert i 10-50% av pasientene i form av konjunktivitt, skleritt, uveitt, optikusnevritt og/eller retroorbital pseudotumor (13). Symptomer fra gastrointestinaltraktus som magesmerter, gastrointestinal blødning eller diare, er mer uvanlig og er til stede i omkring 12% med juvenil GPA (20). Det samme gjelder affeksjon av nervesystemet som forekommer i omkring 10% av pasientene, oftest i form av pareser, men også hallusinasjoner og fokale anfall er beskrevet (13;20). Akikusa et al. rapporterer om dyp venetrombose i 12%
av sine pasienter og mistenker at dette også i barn er en viktig komplikasjon (20).
ANCA-positivitet et vanlig funn hos både barn og voksne med aktiv GPA. Tidlige studier har indikert at rundt 70-90% av pasientene har PR3-ANCA og/eller C-ANCA positivitet, opp mot 13% som har MPO-ANCA og/eller P-ANCA positivitet. Ved aktiv GPA forekommer også andre laboratoriefunn som økt SR, mild anemi (50%), trombocytose (30%) og forhøyet C-reaktivt protein (20;21). ANCA sammen med andre laboratorie-funn er beskrevet å være nyttig for å hurtigere diagnostisere denne sjeldne sykdommen som ofte initialt overses i barn (23), men ettersom at flere pediatriske differensialdiagnoser er assosiert med forhøyet ANCA anbefales det ikke å rutinemessig erstatte biopsi med serologi. Tilbakefall av sykdommen har i enkelte studier blitt rapportert å muligens kunne forhindres ved behandling basert på
12
endringer i ANCA-nivåer, men dette har ikke blitt bekreftet senere (13).
Epidemiologi
GPA er generelt en sjelden sykdom, og blant barn er den enda sjeldnere (5). Det finnes ikke oppdaterte tall på forekomst av GPA i Norge, men studier fra Nord-Norge på 1980- og 1990- tallet viste en insidens på 5-12 per million innbyggere og en prevalens på 30-95 per million innbyggere (24). Studier tyder på at både insidensen og prevalensen av AAV har økt de siste 30 årene, og den globale insidensen er beskrevet å være omkring 9 per million på 2000-tallet (25). Det er for GPA beskrevet en nord-sør gradient for forekomst med økende forekomst jo lenger nord man oppholder seg. Én studie har beskrevet en to ganger høyere insidens i norske populasjoner sammenlignet med spansk, dette kan tyde på en tilstedeværelse av en genetisk faktor eller triggende miljøfaktorer i Nord-Europeiske populasjoner (7). Basert på tall fra Sør- Sverige antar vi at det i Skandinavia er en insidens på 9,8 per million innbyggere per år, og en prevalens på 160 per million (25). Insidensen er beskrevet å være høyest i aldersgruppen 45- 60 år (26).
Det er lite epidemiologisk data på forekomsten i pediatriske populasjoner, men en svensk studie fra 2018 rapporterte en årlig insidens på 1,4 per million barn (25) og i en studie fra USA var 3,8% av de GPA-rammede barn (27). I pediatriske pasienter kan sykdomsdebut oppstå fra nyfødt- til ungdomsalder (13), med en medianalder for debut beskrevet som 14 år (28). Flere studier har vist har vist at flere menn enn kvinner rammes av GPA (25). Blant voksne med GPA er 29-50% av pasientene kvinner, i barnepopulasjoner er derimot jenter oftere rammet enn gutter (29) .
Behandling av GPA hos barn og voksne
Ubehandlet dør 90% av GPA-rammede innen ett år (29). Behandlingen er relativt lik for barn og voksne og kan deles inn i intensiv remisjonsinduserende behandling og behandling for å vedlikeholde remisjon(5;30).
Det første behandlingsmålet er å oppnå remisjon (30). Remisjonsinduserende behandling består av høydose kortikosteroider kombinert med metotreksat ved lokalisert eller ikke- alvorlig sykdom, eller med syklofosfamid eller rituksimab ved alvorlig sykdom eller kontraindikasjoner (29;31-33). Rituksimab har på voksne lik remisjonsinduserende effekt
13
som syklofosfamid ved alvorlig sykdom, samtidig som den er mindre toksisk, derfor brukes den i økende grad også til barn (5). I Norge er rituksimab bare godkjent til behandling av voksne med GPA, men det er foreslått en indikasjonsutvidelse for å også inkludere pediatriske pasienter (34). Ved alvorlig pulmonal blødning eller raskt progredierende nyresykdom som ikke responderer på behandling kan plasmaferese vurderes (5).
Om remisjon oppnås forsøker man å vedlikeholde den med minst 2 års behandling med lavere doser kortikosteroider kombinert med azathioprin eller andre sykdomsmodifiserende legemidler som metotreksat, rituksimab eller leflunomid (5;29;33). Det er uenighet i om langvarig bruk av lavdose kortikosteroider bidrar til vedlikehold etter oppnådd remisjon, eller om man gradvis skal seponere steroidene for å unngå toksiske effekter av kumulativt høye doser (35).
Det har ikke blitt presentert noen spesifikke retningslinjer for behandling av pediatriske pasienter med GPA før et initiativ fra Single Hub and Access point for paediatric Rheumatology in Europe (SHARE) publiserte sine anbefalinger i 2019. De fleste av
anbefalingene mangler solid vitenskapelig evidens, noe som understreker behovet for videre studier på behandling av denne pasientgruppen (36).
Prognose
GPA var tidligere regnet som en dødelig sykdom med en gjennomsnittlig overlevelse på 5 måneder (37). I dag er mortaliteten til pediatriske pasienter med GPA rapportert som 5% over en median oppfølgingstid på 3-19 år (27). De vanligste dødsårsakene er infeksjon, malignitet, hjertekarsykdom og aktiv vaskulitt (38). Remisjon i GPA er definert på ulike måter i ulike studier, noen studier definerer remisjon som fravær av sykdom i varierende tidslengde uavhengig av om pasienten står på behandling eller ikke, mens andre studier krevet at pasienten ikke lenger står på glukokortikoider(39). Selv om den initiale
behandlingsresponsen nå er god, er det vanskelig å opprettholde remisjon. Vedlikehold av remisjon er nå regnet som det største kliniske problemet og hovedutfordringen ved
behandling (40).
Til tross for behandling er tilbakefall hyppig og ses hos 50% av voksne pasienter innen 5- årskontrollen (40). Ved juvenil GPA er det rapportert en hyppigere forekomst av tilbakefall med 83% ved en median oppfølgingstid på 36 måneder. I tillegg hadde de en høyere
14
morbiditet og en lenger varighet av vedlikeholdsbehandling (41-43). Tilbakefall kan oppstå under medikamentell nedtrapping, kort tid etter avsluttet steroidbehandling eller mange år senere, og symptomene er som regel de samme som ved sykdomsdebut (44;45). Pasienter som får tilbakefall får en ny kur med remisjonsinduserende behandling, og det anbefales da å bytte fra rituksimab til syklofosfamid, eller motsatt (5;46).
De fleste pasienter med GPA får varige komplikasjoner fra enten sykdommen i seg selv, behandlingen eller begge (47). GPA med debut i barnealder er to ganger oftere komplisert med nesedeformitet enn i voksne med GPA. Det var ikke vist signifikante forskjeller fra voksne i de andre vanlige, permanente komplikasjonene som hørselstap, synstap, redusert nyrefunksjon og lungesykdom (13). En studie fra 90-tallet rapporterte fem ganger hyppigere komplikasjon med subglottisk stenose i pediatriske GPA pasienter i forhold til voksne, men en mye større studie i 2018 fant ingen signifikant forskjell (27). Særlig i barn og ungdom er det også viktig å vurdere potensielle psykologiske påvirkninger (33).
The Vasculite Damage Index er en kumulativ indeks for irreversibel endring med varighet over 3 måneder som har oppstått etter GPA-diagnosen. Denne indeksen er essensiell ved oppfølging av GPA-pasienter, og det jobbes nå med å validere en pediatrisk modifikasjon (48).
15
Del 2
Del 2 av oppgaven består av et litteratursøk for å finne oppdaterte studier på den kliniske presentasjonen av juvenil GPA. Deretter sammenlignes resultatene med klinisk presentasjon av GPA hos voksne.
Problemstilling
Det primære formålet med prosjektoppgaven min har vært å belyse følgende forsknings- spørsmål; Hvordan er den kliniske presentasjonen av GPA barn og ungdom?
For å belyse problemstillingen så godt som mulig valgte jeg å utføre en systematisk litteraturstudie hvor målet var å finne alle oppdaterte studier som har beskrevet kliniske karakteristika av GPA hos barn og ungdom. Jeg sammenlignet deretter resultatene av søket med et anerkjent læreverk for å undersøke om dette samsvarer med tidligere studier på voksne.
16
Metode
I 2016 publiserte Iudici og medforfattere en omfattende systematic review på all litteratur på juvenil GPA for perioden 1950-2016 (42). Denne studien ga en relativt overflatisk oversikt over klinisk presentasjon, forløp og behandling av GPA, og i tillegg beskrev den tilsvarende områder for MPA (42).
Hensikten med min litteraturstudie var å gjøre en dybdestudie av den kliniske presentasjonen av GPA, med fokus på hvilke spesifikke symptomer og funn som er til stede, ikke bare hvilke organsystemer som er affisert. Jeg ville i tillegg fokusere på artikler publisert de siste 10 årene, ikke bare fordi nye klassifikasjonskriterier da er blitt tatt i bruk, men også fordi tilgjengelighet og bruk diagnostiske verktøy har utviklet seg mye over de siste tiår. Studien omfatter ikke behandling og sykdomsutfall.
Den 25. mai 2020 ble det utført følgende søk på Mesh Terms på PubMed filtrert for artikler publisert de siste 10 årene:
#1: Granulomatosis with polyangiitis OR Wegener’s granulomatosis AND
#2: Pediatric OR juvenile OR childhood OR adolescent OR teenage AND
#3: Symptoms OR presentation OR diagnosis OR clinical features
Søket ga totalt 150 treff. Etter gjennomgang av tittel og sammendrag ekskluderte jeg artikler som ikke var relevante for mitt formål. Artikler ble ekskludert hvis de hvis de hadde minst ett av følgende karakteristika;
1) Artikkel som primært omhandlet andre sykdommer enn GPA 2) Artikkel som ikke omhandlet GPA hos barn og ungdom 3) Artikkel som beskrev en enkelt pasient (Kasuistikker
4) Artikkel som hovedsakelig omhandlet andre temaer enn klinisk presentasjon 5) Artikkel som bare omhandlet klinisk presentasjon i et enkelt organsystem 6) Artikkel som bare omhandlet et enkelt diagnostisk verktøy
Ut ifra overnevnte eksklusjonskriterier ble 143 artikler ekskludert (Figur 1). De 7 gjenstående artiklene ble vurdert som mulig relevante og ble hentet og lest i fulltekst. Ved lesing i
fulltekst fremkom det at 3 artikler ikke omhandlet pediatriske pasientgrupper. Disse tre ble derfor ikke inkludert videre.
17
For å inkluderes i oppgaven måtte pasientpopulasjonene i de gjenstående 4 artiklene oppfylle EULAR/PRINTO/PRES-kriteriene og/eller ACR-kriteriene, og alle artiklene oppfylte dette inklusjonskriteriet.
Figur 1: Flytskjema som viser prosessen for inklusjon i oppgaven Artikler funnet ved søk i PubMed
(n = 150)
Artikler hentet i fulltekst (n = 7)
Inkludert i oppgaven (n =4)
Artikler eksludert basert på tittel og sammendrag (n =143)
1) Fokuserte ikke på GPA (n = 18) 2) Ikke pediatrisk studie (n = 17) 3) Kasuistikker (n = 51)
4) Fokuserte ikke på klinisk presentasjon (n = 28)
5) Fokuserte på presentasjon i et enkelt organsystem (n=17) 6) Fokuserte på et enkelt
diagnostisk verktøy (n=12)
Ekskludert basert på lesing av fulltekst (n =3)
- Ikke pediatrisk studie (n = 3)
18
Resultater
Karakteristikk for de inkluderte studiene
Karakteristikk for de inkluderte studiene er presentert i Tabell 3. De fire studiene ble publisert i perioden 2014-2017. Alle de inkluderte studiene hadde tilstrekkelig relevans for temaet for oppgaven. De fire studiene var retrospektive, samt at artikkelen av Cabral et al. i tillegg hadde en prospektiv del. Samlet sette inneholdt de fire studiene pasientdata fra perioden 1995-2015.
Pasientdata ble samlet inn på ulike måter i de fire studiene. James et al. studerte barn diagnostisert med GPA i en enkelt pediatrisk revmatologisk avdeling i perioden 2000-2014, denne avdelingen mottok henvisninger fra sin region og dekker dermed en større populasjon.
Cabral et al. mottok data for pasienter med juvenil GPA fra 45 pediatriske revmatologer i ulike land, hovedsakelig USA, og hentet inn data for perioden 01.01.2004 til 30.11.2015.
Kosalka et al. analyserte pasientjournaler fra innlagte barn med GPA ved fire store sykehus i Polen i perioden 1995-2013. Bohm et al. hentet ut pasientdata fra PRINTO-databasen som inneholder data på 1398 barn med vaskulitt fra år 2000 og fremover. (11;39;49;50)
Tabell 3: Oversikt over de fire studiene identifisert ved det systematiske litteratursøket.
James et al Cabral et al Kosalka et al Bohm et al
Referanse 35 18 21 45
Publisert 2017 2016 2014 2014
Studieperiode 2000 – 2014 2004 - 2015 1995 – 2013 2000 – 2010 Studiedesign Observasjon,
retrospektiv
Observasjon, retrospektiv1
Observasjon, retrospektiv
Observasjon, retrospektiv
Land USA USA Polen Flere2
Spesialitet Revmatologi Revmatologi Pediatri Pediatri
Antall GPA pasienter 28 183 9 56
Klassifikasjon3 EPP + ACR EPP + ACR EPP + ACR EPP
1 I tillegg prospektiv oppfølging av pasienter diagnostisert etter mars 2007 og frem til november 2015
2 Data fra PRINTO sin internasjoanale database på barn og unge med vaskulitt
3 Pasientene ble inkludert fhvis de fylte 2006 EULAR/PRINTO/PRES-kriteriene for juvneil GPA eller 1990 ACR kriteriene for GPA (se nærmere beskrivelse på side 8).
19
Demografi
Studiene omfattet totalt 276 pasienter og hadde en relativt lik kjønnsfordeling hvor totalt 174 (63%) var jenter og 102 (37%) var gutter (Tabell 4). Medianalderen for symptomdebut i studiene var 13,5 år (Tabell 4). Kosalka et al. har ikke beskrevet etnisiteten til sitt pasientutvalg, men i de tre andre studiene fremkommer det at majoriteten av pasientene hadde kaukasisk bakgrunn (65%). Intervallet fra symptomdebut til diagnose ble stilt var gjennomsnittlig 3,0 måneder beregnet ut ifra de enkelte studienes oppgitte medianintervall.
(18;21;35;45)
Tabell 4: Demografi
James et al.
Cabral et al.
Kosalka et al.
Bohm et al.
Totalt (for alle de fire
studiene)
Antall pasienter i studien 28 183 9 56 276
Jenter, n (%) 17 (61) 113 (62) 6 (67) 38 (68) 174 (63) Etnisitet
Kaukasiere, n (%) 21 (75) 107 (59) i.a. 46 (82) Asiatere, n (%) 6 (21) 5 (3) i.a.
Sorte, n (%) 1 (4) 4 (2) i.a.
Alder ved symptomdebut (range)
14,7 (2-18)
14 (2-18)
12 (8-16)
11,7 (8,5-14,5)
13,5 (2-18) Intervall fra symptomdebut
til diagnose i måneder median (range)
1,5 (0,8-6,4)
2,1 (0-73)
20 (0-84)
4,2 (1,0-9,6)
3,0 (0-84)
20
Klinisk presentasjon
Vi har organisert symptomer og kliniske funn beskrevet ved diagnosetidspunkt i de fire inkluderte studiene etter organsystem (Tabell 5). I Tabell 5 beskriver vi i tillegg forekomst av utvalgte allmennsymptomer, mens Tabell 6 gir en oversikt ANCA-status og funn på røntgen og/eller CT thorax. Som det fremgår av tabellene er det variasjon mellom studiene i forhold til hvilke symptomer og funn som beskrives. Av denne grunn har vi i tabellene avgrenset innholdet til symptomer og funn som er beskrevet i minst to av de fire studiene. Under følger en mer detaljert beskrivelse av funnene som er gjengitt summarisk i tabellene.
Allmennsymptomer
Allmennsymptomer ble rapportert i 87% av pasientene og er dermed den hyppigst forekommende symptomgruppen i de fire studiene. Av de enkelte allmennsymptomene forekom oftest sykdomsfølelse eller fatigue som var til stede i 82% av barna. 56% av barna hadde feber og 45% av barna hadde vekttap.
Øre-nese-hals
I 76% av barna var øre-nese-hals-symptomer til stede ved presentasjon. Over halvparten (58%) av pasientene tilbakevennende neseblødninger, kruster, obstruksjon, utflod og/eller granulomer i nesen. Sinussykdom og/eller sinusitt var til stede i 43% av pasientene.
Sadelnese forekom bare i 9% av pasientene. I en av studiene var verken
neseseptumperforasjon eller sadelnese til stede ved presentasjon, men de beskriver at dette forekom senere i forløpet i henholdsvis 2 (22%) og 4 (44%) av pasientene (11). Et mindre antall pasienter hadde otitt/mastoiditt (18%) eller nedsatt hørsel (10%). To av studiene rapporterte at ingen pasienter presenterte med subglottisk stenose, dermed blir den totale forekomsten av subglottisk stenose/involvering ved presentasjon 11%. I 66 barn (24%) fant man orale ulcere eller granulomer.
Respirasjonsorganer
Symptomer og funn fra respirasjonsorganene rapporteres i 76% av pasientene. Hyppigst forekommende var hoste (55%) og hemoptyse eller alveolær blødning (38%). 15% av pasientene utviklet pleuritt, og 12% fikk respirasjonssvikt. Cabral et al. er de eneste som rapporterer om hvesing eller ekspiratorisk dyspne, som oppgis å være til stede i 8% (49).
Flertallet av pasientene som fikk utført røntgen eller CT thorax hadde funn, hvor knuter, fikserte infiltrater og/eller kaverner forekom oftest. James et al. beskriver at av de 23 (82%) av pasientene med lungesymptomer ved presentasjon hadde alle unormale funn ved
21
radiologisk undersøkelse av thorax (39). I 77% av tilfellene der lungebiopsi ble utført rapporterer Cabral et al. om histologifunn som enten bekreftet eller var forenelig med vaskulitt. Granulomatøs inflammasjon ble identifisert i lungebiopsiene hos 13% av pasientene (49).
Nyrer
Nyrene var affisert i 68-89% av barna med GPA. Flertallet av pasientene hadde hematuri (70%) og/eller proteinuri (71%). 47% av pasientene hadde glomerulonefritt, hvorav tre av studiene spesifiserte at denne var biopsipåvist. Ut ifra de tre studiene som inkluderte antallet biopserte fremkommer det at 52% av pasientene ble nyrebiopsert, og av disse fikk 88% påvist glomerulonefritt. Undersøkelse av nyrebiopsifunn fra Cabral et als kohort viste at 94% av pasientene hadde histopatologiske funn av glomerulonefritt forenelig med GPA og i 29% av tilfellene var det også vaskulitt-funn (49). To av studiene oppga forhøyet s-kreatinin, unormal protein:kreatinin-ratio eller redusert GFR, noe som var tilstede i 54% av pasientene i disse studiene. 21% av barna var hypertensive i de to studiene som tallfestet dette. 14% av barna hadde behov for dialyse ved presentasjon.
Muskel-skjelett
I 62% av barna med GPA ble det registrert symptomer fra muskel-skjelettsystemet. Cabral et al. oppgir at 61% av barna hadde artralgi eller bekreftet artritt (49). I de tre andre studiene som oppga atralgi og artritt separat, var artralgi hyppigst og forekom i 53% av pasientene, artritt var til stede i 26%. Myalgi, muskelsvakhet eller bekreftet myositt rapporteres i 24% av barna.
Hud og slimhinner
I halvparten (50%) av pasientene var hud og slimhinner affisert. Purpura og/eller petekkier var den hyppigst forekommende lesjonen og var til stede i 26% av pasientene.
Gastrointestinaltraktus
32% av pasientene hadde plager fra gastrointestinaltraktus. Uspesifikke magesmerter var til stede i 23% av pasientene. GI blødninger rapporteres i <5%, 21% og 22% av pasientene i de tre studiene som inkluderte dette symptomet. James et al. vektlegger i GI-symptomer større grad enn de andre studiene, og spesifiserer at 75% av barna med GI-symptomer hadde hematochezi ved presentasjon. James et al. rapporterer også at av pasientene i deres studie med magetarmsymptomer hadde ¼ tidligere blitt diagnostisert med inflammatorisk
tarmsykdom. (39)
22 Andre systemer
Av de 276 barna var det 104 (38%) som hadde øyesymptomer. Uspesifisert rødt øye og konjunktivitt var til stede omtrent like hyppig og forekom i henholdsvis 14% og 12% av barna. Forekomsten av symptomer fra nervesystemet varierte fra 4-20%. Et fåtall av pasientene (<3% til 4%) presenterte med infarkt i sentralnervesystemet. I Cabral et al. sin studie var de hyppigste nevrologiske symptomene hodepine (11%) og svimmelhet (7%) (49).
Venetrombose forekom i 7% av pasientene i de tre studiene som oppga dette funnet.
ANCA
Av pasientene var 83-100% ANCA-positive. Flertallet var PR3-ANCA og/eller cANCA positive (54-67%), mens et mindre antall var MPO-ANCA og/eller pANCA-positive (26- 36%). Kosalka rapporterte at alle deres pasienter var ANCA-positive, men beskriver ikke hvilken type ANCA som var forhøyet (11).
Hematologi
Cabral et al. var den eneste studien som tok for seg flere hematologiske funn utover ANCA- positivitet og serum-kreatinin. De beskriver at >80% av pasientene (inkludert pasientene med MPA) var anemiske. Henholdsvis 70% og 85% hadde forhøyet SR og CRP ≥ 5. Halvparten av pasientene hadde forhøyede leukocytter og halvparten hadde forhøyede nøytrofile granulocytter. 69% av 59 testede pasienter hadde forhøyede nivåer av Von Willebrand- antigen. (49)
Annen bildediagnostikk
Bohm et al.spesifiserer ikke bruk av annen radiologisk diagnostikk enn CT og/eller røntgen thorax (50). Cabral et al.rapporterer å ha utført sinusbilder på 123 barn med GPA (67%) og i disse fant de unormale væskenivåer eller opasiteter (53%), bendestruksjon (6%), masseeffekt (5%) og andre uspesifiserte abnormaliteter (31%) (49). Sinusitt bekreftet med CT eller
røntgen rapporteres i 4 (44%) av Kosalka et als pasienter (11). James et al.rapporterer bruk av CT abdomen og pelvis samt endoskopiske teknikker for å utrede noen pasienter med
gastrointestinale manifestasjoner. To av deres pasienter ble i utgangspunktet diagnostisert med inflammatorisk tarmsykdom ettersom kolittsymptomene fremstod typisk for dette, men GPA ble senere vurdert å være årsaken da pasientene også utviklet ekstraintestinale
manifestasjoner (39).
23
Tabell 5: Kliniske trekk ved presentasjon. Bare trekk som er tallfestet i to eller flere av studiene er inkludert i oversikten. Blanke felt refererer til utilgjengelige data.
Symptomer og funn
N (%) James et
al (2017)
Cabral et al (2016)
Kosalka et al.
(2014)
Bohm et al.
(2014)
Snitt for studiene
(%)
Allmennsymptomer 22 (79) 160 (88) 8 (89) 50 (89) 240 (87)
Feber 17 (61) 97 (53) 5 (56) 35 (62) 56
Sykdomsfølelse/fatigue 21 (75) 152 (83) 45/55 (82) (82)
Vekttap 7 (25) 80 (44) 5 (56) 30/52 (58) (45)
Øre-nese-hals 26 (93) 128 (70) 5 (56) 51 (91) 210 (76) Sinussykdom og/eller sinusitt 19 (68) 71 (39) 4 (44) (43) Repeterte neseblødninger/
kruster/obstruksjon 19 (68) 98 (53) 2 (22) 41 (73) (58) Neseseptumperforasjon eller
nasal kollaps eller sadelnese 1 (4) 15 (8) 0 (0) 9 (16) (9)
Nedsatt hørsel 2 (7) 19 (10) 1 (11) 6/54 (11) (10)
Otitt/mastoiditt 5 (18) 31 (17) 1 (11) 12/55 (22) (18) Subglottisk stenose/
involvering 0 (0) 19 (10) 0 (0) 11 (20) (11)
Orale ulcere/granulomer 9 (32) 27 (15) 2 (22) 28 (50) (24) Respirasjonsorganer 23 (82) 136 (74) 7 (78) 44 (79) 210 (76)
Hoste 16 (57) 99 (54) (55)
Hemoptyse 12 (43) 76 (42) 3 (33) 14/55 (25) (38)
Pleuritt 7 (25) 25 (14) 2 (22) 7 (13) (15)
Respirasjonssvikt 4 (14) 22 (12) 0 (0) (12)
Nyrer 20 (71) 151 (83) 8 (89) 38 (68) 217 (77)
Hypertensjon 39 (21) 1 (11) (21)
Unormal nyrefunksjon1 14 (50) 99 (54) (54)
Hematuri2 19 (68) 132 (72) 8 (89) 35 (63) (70)
Proteinuri 16 (57) 132 (72) 9 (100) (71)
Biopsipåvist glomerulonefritt 1/5 (20) 101/108
(94) 8 (89) 21/26 (82) (47)
Behov for dialyse 4 (14) 24 (13) 2 (22) (14)
Muskel-skjelett 17 (61) 118 (65) 2 (22) 33 (59) 170 (62)
Artralgi 17 (61) 3 (33) 29 (52) (53)
Artritt 6 (21) 2 (22) 16/55 (29) (26)
Atralgi eller bekreftet artitt 112 (61) (61)
Myalgi, muskelsvakhet eller
bekreftet myositt 24 (14) 33 (59) (24)
24
Hud og slimhinner 11 (33) 86 (48) 4 (44) 36 (64) 137 (50)
Purpura/petekkier 5 (18) 49 (27) 4 (44) (26)
Gastrointestinaltraktus 8 (28) 66 (36) 5 (56) 9 (16) 88 (32)
Uspesifikke magesmerter 4 (14) 41 (22) 5 (56) (23)
Diare 7 (25) (<5)
GI blødning 6 (21) (<5) 2 (22)
Øye 6 (21) 78 (43) 1 (11) 19 (34) 104 (38)
Uspesifisert rødt øye 19 (10) 14/55 (25) (14)
Proptose eller retroorbital
masse 1 (4) 3 (2) 0 (0) (2)
Konjunktivitt 5 (18) 21 (11) 1 (11) (12)
Episkleritt 2 (7) 15 (8) 0 (0) (8)
Nervesystemet 1 (4) 36 (20) 1 (11) 8 (14) 46 (17)
CNS infarkt 1 (4) (<3)
Kardiovaskulært 10 (5) (5)
Venetrombose 3 (11) 3 (2) 1 (11) (7)
1 Unormal nyrefunksjon definert som forhøyet s-kreatinin eller unormal protein:kreatinin-ratio eller redusert GFR)
2 Erytrocytter ≥1+ på urinstix eller ≥10 RBC/hpf) eller røde cellesylindre)
Tabell 6. Funn på røntgen og/eller CT thorax og ANCA-status.
Funn
N (%) James et
al (2017)
Cabral et al (2016)
Kosalka et al.
(2014)
Bohm et al.
(2014)
Snitt for studiene
(%)
Funn på rtg. og/eller CT thorax
2 3 (82) 121/168 (89)
7 (78)
Knuter 97 (54) 3 (33)
Fikserte infiltrater 64 (36) 2 (22) 26/55 (47)
Kaverner 38 (21)
Fikserte infiltrater eller knuter 23 (82)
Knuter eller kaverner 17 (30)
ANCA-positive 27 (96) (95) 9 (100) (83) Positiv PR3-ANCA og/eller
cANCA 15 (54) (67) 34/51 (67)
Positiv MPO-ANCA og/eller
pANCA 10 (36) (26) 13/50 (26)
25
Metodediskusjon
Vi utførte dette litteraturstudiet for å gjøre en dybdestudie på den kliniske presentasjonen av granulomatose med polyangiitt i barn og ungdom. Etter gjennomgang av søket og eksklusjon av ikke-relevante artikler gjenstod 4 studier med totalt 276 pasienter. Alle pasientene var klassifisert med enten EULAR/PRINTO/PRES- eller ACR-kriteriene. Dette styrker studien i form av at det gir et likere grunnlag for sammenligning av pasienter på tvers av studier, men bruken av kriteriene kan samtidig gjøre at barn med en initialt mer begrenset form for sykdommen har blitt ekskludert (50).
En svakhet i studien er også at materialet er relativt lite, og oppgaven kunne derfor ha blitt styrket ved f.eks. gjennomgang av studier i referanselisten til de utvalgte artiklene for å hente ut ytterligere data. Samtidig er GPA en sjelden diagnose i seg selv, og under 10% av
pasientene har juvenil debut. Dessuten har mange av de største studiene på juvenil vaskulitt gruppert sammen MPA og/eller GPA og/eller EGPA slik at man ikke enkelt kan
sammenligne funnene (15). Antallet pasienter vi har inkludert er også på nivå med Iudici sin studie med 294 pasienter (42). Litteraturstudien vår kunne videre ha blitt styrket gjennom benyttelse av scoringsverktøy for å vurdere kvaliteten på studiene som ble inkludert.
En annen potensiell svakhet i oppgaven er at alle studiene var enten fra pediatriske avdelinger eller pediatriske revmatologiske avdelinger. Dette kan muligens gi et bias mot de med et bredere symptombilde. Vi kan ikke utelukke muligheten for at noen pasienter, og da spesielt eldre ungdommer med f.eks. hovedsakelig lungeaffeksjon eller nyreaffeksjon kan bli
behandlet på hhv. lungeavdelinger eller nyreavdelinger og derfor ikke har blitt inkludert i studiepopulasjonene.
26
Resultatdiskusjon
Ideelt sett hadde vi sammenlignet data fra litteratursøket med data fra Helse Sør-Øst sine egne pasienter med juvenil GPA i samme tidsperiode, men grunnet den pågående Covid-19- pandemien ble ikke dette mulig. Vi har derfor gjort en tilnærming ved å sammenligne frekvensene av symptomer og funn vi fant i de juvenile GPA populasjonene i litteratursøket med frekvenser som er beskrevet av forfatterne Chung og Monach i den anerkjente
læreboken Kelley and Firestein’s Textbook of Rheumatology (2017) sitt kapittel om GPA hos voksne. Deres kapittel omhandler ikke pediatrisk GPA, men de beskriver at frekvensen av involvering av ulike organsystemer hos barn og unge ofte er på samme nivå som i
voksenpopulasjoner. Deres angitte frekvenser hos voksne er basert på akkumulerte kliniske manifestasjoner over tid, noe som til en viss grad svekker sammenligningsgrunnlaget med vår studie som er basert på klinisk presentasjon (15).
Det er verdt å merke at definisjonen av klinisk presentasjon varierer noe mellom de juvenile GPA studiene. James et al. definerer klinisk presentasjon som opptil diagnosetidspunkt og inntil 6 uker etter dette, Kosalka et al. som opptil diagnosetidspunkt og Bohm et al. som opptil diagnosetidspunkt og inntil 3 måneder etter dette. Tid fra symptomdebut til diagnosetidspunkt varierte dessuten stort (fra 0 til 84 måneder). Konklusjonene våre må vurderes med dette utgangspunktet i forbehold. (11;39;50)
Demografi
Det finnes ingen befolkningsbasert epidemiologistudie på juvenil GPA. Også de fire artiklene i vår studie blir tilnærminger i form av sammensatte kohorter som ikke gir en samlet oversikt over demografi i et enkelt geografisk område. Chung og Monach skriver i læreboken at det for AAV er omkring 75% menn som affiseres, noe som ikke samsvarer med vårt funn av 63% jenter. Overvekten av jenter har tidligere blitt rapportert i pediatriske studier, og vi bekrefter dermed også i vår studie at kjønnsforskjellen er ulik i pediatriske populasjoner sammenlignet med voksne. De tre største studiene vi undersøkte oppgir etnisiteten til pasientene. Totalt var 65% av pasientene kaukasiere, noe som samsvarer med Chung og Monach som oppgir at flertallet av AAV-pasienter er av Europeisk opphav (15;42). Vi finner også at medianalderen for debut av juvenil GPA er 13,5 år, som samsvarer med
medianalderen på ca. 12-14 år beskrevet i en mye sitert oversiktsartikkel fra 2004 (5).
27
Klinisk presentasjon
Allmennsymptomer
Allmennsymptomer rapporteres å være til stede i flertallet (over 58%) av pasientene med GPA ifølge Chung og Monach, noe som samsvarer med at vi finner dette i 87% av pasientene i studiene vi undersøkte. En svakhet ved vårt tall er at Kosalka et al. regnet atralgi som et allmennsymptom, mens de tre andre studiene regnet atralgi som et muskel-skjelett-symptom.
Dette fører til at rapportert symptomforekomst i de to nevnte symptomkategoriene ikke samsvarer helt og at Kosalka et al. sitt funn av 89% tilstedeværelse av allmennsymptomer muligens er litt høyere enn det ellers ville vært. Samtidig har Kosalka et al. bare 9 pasienter i sin studie, så den eventuelle forskjellen på våre data vil være forholdsvis liten. (11;15) Øre-nese-hals
I 76% av barna i vår studie finner vi øre-nese-halssymptomer. Dette er noe lavere enn Chung og Monach som angir at dette er til stede i 83-99% av GPA-pasienter. De beskriver at
tilbakevennende neseblødning og utflod fra nesen er vanlig, noe vi kan bekrefte ettersom at vi finner dette i 58% av våre pasienter.
Chung og Monach oppgir en forekomst av subglottisk inflammasjon i omtrent 15% av GPA- pasienter, og høyere i barn og ungdom, noe som sekundært kan føre til arrdannelse og/eller potensielt livstruende obstruksjon. Vi fant at subglottisk stenose eller annen subglottisk involvering var rapportert i 11% av barna med GPA. I tidligere juvenil GPA studier er studier ant 9% tilstedeværelse av subglottisk stenose i juvenil GPA ved presentasjon noe som er nært vårt funn. Frekvensen av sadelnese er ikke oppgitt i læreboken, men de beskriver symptomet som karakteristisk. Det er i andre studier funnet høyere risiko for sadelnese i barn, men årsaken til denne økte forekomsten er fortsatt ukjent. Vi fant at sadelnese/nasal kollaps eller neseseptumperforasjon var beskrevet hos 9% av pasienter. (15;28;42)
Respirasjonsorganer
Symptomer fra respirasjonsorganene ble rapportert i 76% av pasientene i våre data, mot 66- 85% i Kelley og Firesteins lærebok. Tre av studiene oppga antallet pasienter som hadde fått utført røntgen eller CT thorax (232 av 248, dvs. 94%), men James et al. oppga alene antallet med funn. Totalt 177 (64%) av barna hadde funn på røntgen eller CT thorax. Knuter, fikserte infiltrater og kaverner er hyppigst beskrevet, men ulik gruppering av funnene vanskeliggjør sammenligning på tvers av studiene og burde være et mål for videre forskning. I de tre studiene som oppga respirasjonssvikt ved presentasjon utviklet 12% av barna dette. Cabral et
28
al. oppgir at grunnet respirasjonssvikt eller truende respirasjonssvikt ble 36% av deres pasienter sendt til intensivavdeling og kan være et uttrykk for det potensielt livstruende forløpet av manifestasjoner i respirasjonsorganer ved GPA. (15;39;49)
Nyrer
Når vi sammenligner vårt funn av nyreaffeksjon i flertallet (77%) av barna, med 66-77% i en voksen pasientgruppe ifølge Chung og Monach, er vårt funn i den høyeste enden av
rapporterte områder. Vi finner likevel flere indikasjoner på at tallet vårt er uventet høyt. For det første angir Chung og Monach at juvenile AAV-pasienter har en lavere insidens av renal involvering enn voksne pasienter. For det andre er nyresykdom i tillegg blitt rapportert å være sjeldnere til stede ved presentasjon (17%) hos voksne, og heller noe som utvikles i løpet av sykdomsforløpet. Basert på disse faktorene fremstår 77% nyreaffeksjon i barna i våre data å være høyere enn man ville antatt. (15;42)
Kosalka et al. beskriver glomerulonefritt hos 89% av sine pasienter, men oppgir ikke om dette er biopsipåvist eller ikke (11). I de gjenværende tre artiklene ble 139 barn nyrebiopsert hvorav 123 (88%) fikk påvist glomerulonefritt. Det utgjør 46% av det totale antallet pasienter om man ser bort ifra de 9 i studien av Kosalka et al. At 14% av barna hadde behov for dialyse ved presentasjon viser hvor alvorlig nyresykdommen kan være i barn med GPA.
Muskel-skjelett
I 62% av barna med GPA fant vi i vår studie registrert symptomer fra muskel-
skjelettsystemet. Igjen blir tallene noe påvirket av at Kosalka et al. kategoriserer atralgi som et allmennsymptom. Kosalka et al. rapporterer om muskel-skjelettsymptomer i 2 av sine pasienter, mens atralgi er til stede i 3 pasienter (11). Vi valgte å forholde oss til det
rapporterte antallet pasienter i hver av de to gruppene ettersom det ikke angis hvor mange av de med muskel-skjelettsymptomer som også hadde atralgi, og vi dermed ikke kan
sammenfatte tallene, samt at det lave antallet pasienter i deres studie gjør at utslaget på våre samlede tall blir relativt lite. 62% tilstedeværelse av muskel-skjelett-symptomer stemmer dessuten overens med 59-77% som rapportert av Chung og Monach. Vi finner dermed også, som beskrevet av Chung og Monach, at atralgi er hyppigere forekommende (53%) enn artritt (26%). (15)
Hud og slimhinner
Chung og Monach rapporterer tilstedeværelse av hudsymptomer i 33-46% av pasientene.
Vårt funn av 50% hud- og slimhinneaffeksjon blir dermed bare så vidt høyere. James et al.
29
regnet orale ulcere som mukokutan affeksjon, i motsetning til de andre studiene som regnet dette som en øre-nese-hals-affeksjon. Dette økte James et al. sin forekomst av hud- og slimhinneaffeksjon og kan være en mulig forklaring på at vi finner et litt høyere tall enn Chung og Monach (15;39).
Gastrointestinaltraktus
Gastrointestinalsymptomer var til stede i 32% pasientene vi så på i vår studie. Dette er betydelig høyere enn 6-13% om oppgis i Chung og Monachs kapittel i læreboken. Forekomst av gastrointestinalsymptomer har i tidligere studier på barn blitt beskrevet med en frekvens på 12-42%, men det er stor variasjon på hva som i disse studiene ble definert som
gastrointestinal involvering, likevel samsvarer dette bedre med vårt funn, og kan tyde på at gastrointestinalsymptomer er hyppigere forekommende i juvenil GPA enn adult. Det anbefales at ved utvikling av ekstraintestinale manifestasjoner i barn med inflammatorisk tarmsykdom burde man vurdere om sykdomsbildet kan skyldes GPA eller en annen AAV.
(15;39)
Andre systemer
Chung og Monach angir at 34-61% av GPA-pasienter vil ha øyesymptomer over tid, noe som passer med at vi fant dette i 38% av de 276 barna i studiene vi undersøkte. De oppgir også konjunktivitt og episkleritt som de hyppigst forekommende øyemanifestasjonene, noe vi finner etter forekomsten av uspesifisert rødt øye (14%). Studiene våre rapporterer om symptomer fra nervesystemet i 17% av pasientene. Chung og Monach oppgir at 15-40% har affeksjon av det perifere nervesystem, men angir ikke tall på affeksjon av nervesystemet generelt, noe som vanskeliggjør sammenligning av tallene.
Bare én av studiene våre oppgir antallet pasienter med kardiovaskulære symptomer, og dette oppgis å være 10 pasienter, dermed 5%. Derimot oppgir tre av studiene antallet pasienter som fikk venetrombose, noe som affiserte 7% av barna i disse studiene. Forekomsten av
kardiovaskulær affeksjon fremstår ut ifra dette å muligens være høyere enn 5%. Chung og Monach oppgir tilstedeværelse av hjertemanifestasjoner i 8-25% av GPA-pasienter, men lite data fra våre studier gjør sammenligning vanskelig. (15)
ANCA
83-100% av pasientene i de fire studiene vi undersøkte var ANCA-positive. En svakhet ved dette tallet er at tre av studiene ikke oppga antallet pasienter som ble testet, noe som gjorde det vanskelig å sammenfatte tallene. Cabral et al. oppga at tre av pasientene ikke ble testet for
30
ANCA, men de oppgir ikke om disse tre hadde GPA eller MPA. Ettersom tre pasienter utgjør under 2% av pasientene deres valgte vi å gå ut ifra at alle med GPA ble testet, dog svekker dette validiteten noe (49). Chung og Monach oppgir at over 90% av pasientene med
systemisk vaskulitt var ANCA-positive, men bare 60-70% av pasienter med GPA begrenset til øvre luftveier var det samme (15). Ettersom ACR-kriteriene og EULAR/PRINTO/PRES- kriteriene i vår studie muligens vil ekskludere pasienter med begrenset sykdom (50), valgte vi å sammenligne med den rapporterte forekomsten i pasienter med mer systemisk sykdom, og vi finner da en relativt samsvarende forekomst.
På tvers av de tre studiene som oppga antallet ANCA-positive finner vi videre at 54-67%
hadde forhøyet PR3-ANCA og/eller cANCA, og 26-36% hadde forhøyet MPO-ANCA
og/eller pANCA. Diagnostikk av mer «lokalisert» eller «begrensete» former for GPA har blitt gjort enklere takket være utviklingen av ANCA-testing ifølge Chung og Monach. De
beskriver også at ved visse kliniske situasjoner kan positiv test for PR3- eller MPO-ANCA være diagnostisk for GPA eller MPA i voksne pasienter. (15)
Hematologi
Cabral et al. rapporterer ytterligere detaljer om hematologisk status på barna med GPA.
Flertallet av pasientene var anemiske (>80%) og/eller hadde forhøyet SR (70%) og/eller CRP (85%) (49). Verken de tre andre studiene eller Chung og Monach beskriver tilsvarende hematologiske funn til diagnostisk bruk.
Annen bildediagnostikk
Tre av de fire studiene rapporterer bruk av radiologiske metoder utover røntgen og/eller CT thorax. Cabral et al. og Kosalka et al. utførte sinusbilder på hhv. 67% og 44% av sine pasienter, mens James et al. beskriver bruk endoskopi og CT for utredning av
gastrointestinale symptomer. Læreboken beskriver enkelte kliniske situasjoner hvor PR3- eller MPO-ANCA sammen med billeddiagnostikk kan brukes diagnostisk for GPA. Generelt beskriver Chung og Monach at ut ifra klinisk situasjon vil rollen til ulike prøver variere, noe som muligens forklarer at billeddiagnostikken og andre prøver som beskrives varierer i de ulike studiene. (11;15;39;49)
31
Konklusjon
Vi bekrefter i vår studie at juvenil GPA hyppigere rammer jenter enn gutter. Gjennomsnittlig medianalder for debut var 13,5 år og flertallet var kaukasiere. Når vi sammenlignet våre data på klinisk presentasjon av juvenil GPA fant vi relativt lik forekomst av affeksjon av
respirasjonsorganer, nyrer, hud, muskel-skjelett-systemet og øyne som rapportert i voksne over tid i et læreverk. Andelen med nyreaffeksjon var likevel uventet høy (77%) for juvenil GPA ettersom det rapporteres at juvenile AAV-pasienter har en lavere insidens av renal involvering enn voksne og at voksne sjeldent har dette ved presentasjon. Symptomer fra øre- nese-hals var sjeldnere til stede i pediatriske pasienter (76%) enn i voksne (83-99%).
Karakteristiske kliniske funn som sadelnese og/eller subglottisk stenose forekom bare i omkring 10% av pasientene med juvenil GPA, derimot var uspesifikke allmennsymptomer som feber, sykdomsfølelse, fatigue og vekttap det hyppigst rapporterte (87%). Vi fant også hyppigere beskrevet symptomer fra gastrointestinaltraktus (32%) enn forventet, ettersom dette bare rapporteres i 6-13% av voksne. Som hos voksne var flertallet (83-100%) av pasientene i studiene vi undersøkte ANCA-positive. (15)
Selv om klinisk presentasjon av juvenil GPA har blitt bedre beskrevet, er det fremdeles behov for ytterligere studier for å bedre kunne vurdere forekomst av enkeltsymptomer i pediatriske pasienter. Det fremstår også å være forskningsbehov for å vurdere billeddiagnostikk og andre diagnostiske verktøy utover ANCA-testing, urinprøver og røntgen og/eller CT thorax.
32
Litteratur
1. Jennette JC, Falk RJ, Bacon PA, Basu N, Cid MC, Ferrario F, et al. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides.
Arthritis Rheum 2013;65(1):1-11.
2. Hoffman GS, Calabrese LH. Vasculitis: determinants of disease patterns. Nature Reviews Rheumatology 2014;10(8):454-62.
3. McKinney EF, Willcocks LC, Broecker V, Smith KGC. The immunopathology of ANCA- associated vasculitis. Semin Immunopathol 2014;36(4):461-78.
4. Knight A, Sandin S, Askling J. Risks and relative risks of Wegener's granulomatosis among close relatives of patients with the disease. Arthritis Rheum 2008;58(1):302-7.
5. Jariwala MP, Laxer RM. Primary Vasculitis in Childhood: GPA and MPA in Childhood.
Front Pediatr 2018;6:226-.
6. Lyons PA, Rayner TF, Trivedi S, Holle JU, Watts RA, Jayne DRW, et al. Genetically Distinct Subsets within ANCA-Associated Vasculitis. N Engl J Med
2012;367(3):214-23.
7. Mahr AD, Neogi T, Merkel PA. Epidemiology of Wegener's granulomatosis: Lessons from descriptive studies and analyses of genetic and environmental risk determinants. Clin Exp Rheumatol 2006;24(2 Suppl 41):S82-S91.
8. Kumar V, Abbas AK, Aster JC, Perkins JA. Robbins basic pathology. 10th ed. utg.
Philadelphia: Elsevier; 2018.
9. Söderberg D, Segelmark M. Neutrophil extracellular traps in vasculitis, friend or foe? Curr Opin Rheumatol 2018;30(1):16-23.
10. Brenner & Rector's the kidney : 1. 9th ed. utg. Philadelphia: Saunders / Elsevier; 2008.
11. Kosalka J, Bazan-Socha S, Ignacak M, Zugaj A, Zachwieja K, Glodzik I, et al. Clinical manifestation of pediatric granulomatosis with polyangiitis - the experience of two regions in Poland. Folia Med Cracov 2014;54(1):5-12.
12. Ruperto N. Classification Criteria and Diagnostic Tests for Vasculitides. The Journal of Rheumatology 2012;39(8):1503.
13. Frosch M, Foell D. Wegener granulomatosis in childhood and adolescence. Eur J Pediatr 2004;163:425-34.
14. Ozen S, Pistorio A, Iusan SM, Bakkaloglu A, Herlin T, Brik R, et al.
EULAR/PRINTO/PRES criteria for Henoch–Schönlein purpura, childhood polyarteritis nodosa, childhood Wegener granulomatosis and childhood Takayasu arteritis: Ankara 2008. Part II: Final classification criteria. Ann Rheum Dis 2010;69(5):798.
15. Chung S, Monach PA. Chapter 89 - Anti-neutrophil Cytoplasmic Antibody–Associated Vasculitis. I: Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE, McInnes IB, O'Dell JR, red. Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology (Tenth Edition): Elsevier; 2017. s. 1541- 58.e4. Tilgjengelig fra:
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323316965000899 16. Craven A, Robson J, Ponte C, Grayson PC, Suppiah R, Judge A, et al. ACR/EULAR-
endorsed study to develop Diagnostic and Classification Criteria for Vasculitis (DCVAS). Clin Exp Nephrol 2013;17(5):619-21.
17. Leavitt RY, Fauci AS, Bloch DA, Michel BA, Hunder GG, Arend WP, et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of wegener's granulomatosis. Arthritis Rheum 1990;33(8):1101-7.
18. Cabral DA, Canter DL, Muscal E, Nanda K, Wahezi DM, Spalding SJ, et al. Comparing Presenting Clinical Features in 48 Children With Microscopic Polyangiitis to 183
33
Children Who Have Granulomatosis With Polyangiitis (Wegener's): An ARChiVe Cohort Study. Arthritis Rheumatol 2016;68(10):2514-26.
19. Brogan PA. Polyarteritis Nodosa, Granulomatosis with Polyangiitis and Microscopic Polyangiitis. Harper's Textbook of Pediatric Dermatology 2019:1918-32.
20. Akikusa JD, Schneider R, Harvey EA, Hebert D, Thorner PS, Laxer RM, et al. Clinical features and outcome of pediatric Wegener's granulomatosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2007;57(5):837-44.
21. Roberti I, Reisman L, Churg J. Vasculitis in childhood. Pediatr Nephrol 1993;7(4):479- 89.
22. Belostotsky VM, Shah V, Dillon MJ. Clinical features in 17 paediatric patients with Wegener granulomatosis. Pediatr Nephrol 2002;17(9):754-61.
23. Stegmayr BG, Gothefors L, Malmer B, Müller DE, Nilsson K, Sundelin B. Wegener granulomatosis in children and young adults. Pediatr Nephrol 2000;14(3):208-13.
24. Koldingsnes W, Nossent H. Epidemiology of Wegener's granulomatosis in northern Norway. Arthritis Rheum 2000;43(11):2481-7.
25. Mohammad AJ. An update on the epidemiology of ANCA-associated vasculitis.
Rheumatology (Oxford) 2020;59(Suppl 3):iii42-iii50.
26. Comarmond C, Cacoub P. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener): clinical aspects and treatment. Autoimmun Rev 2014;13(11):1121-5.
27. Panupattanapong S, Stwalley DL, White AJ, Olsen MA, French AR, Hartman ME.
Epidemiology and Outcomes of Granulomatosis With Polyangiitis in Pediatric and Working-Age Adult Populations In the United States: Analysis of a Large National Claims Database. Arthritis Rheumatol 2018;70(12):2067-76.
28. Calatroni M, Oliva E, Gianfreda D, Gregorini G, Allinovi M, Ramirez GA, et al. ANCA- associated vasculitis in childhood: recent advances. Ital J Pediatr 2017;43(1):46-.
29. Bohm M, Gonzalez Fernandez MI, Ozen S, Pistorio A, Dolezalova P, Brogan P, et al.
Clinical features of childhood granulomatosis with polyangiitis (wegener’s granulomatosis). Pediatric Rheumatology 2014;12(1):18.
30. Plumb LA, Oni L, Marks SD, Tullus K. Paediatric anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis: an update on renal management. Pediatric nephrology (Berlin, Germany) 2018;33(1):25-39.
31. De Groot K, Rasmussen N, Bacon PA, Tervaert JWC, Feighery C, Gregorini G, et al.
Randomized trial of cyclophosphamide versus methotrexate for induction of
remission in early systemic antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis.
Arthritis Rheum 2005;52(8):2461-9.
32. National Institute for Health and Care Excellence. Rituximab in combination with
glucocorticoids for treating anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis [Nettdokument]. London: NICE [oppdatert 26. Mai 2017; lest 23. januar 2020].
Tilgjengelig fra: https://www.nice.org.uk/guidance/ta308
33. Langford CA. Update on the Treatment of Granulomatosis with Polyangiitis (Wegener’s).
Curr Treat Options Cardiovasc Med 2012;14(2):164-76.
34. Rituksimab (MabThera) til behandling av granulomatøs polyangitt (Wegeners granulomatose, GPA) og mikroskopisk polyangitt (MPA) hos barn (2-18 år) [Database]. Oslo: MedNytt [oppdatert 25. april 2019; lest 23. januar 2020].
Tilgjengelig fra: www.mednytt.no
35. Walsh M, Merkel PA, Mahr A, Jayne D. Effects of duration of glucocorticoid therapy on relapse rate in antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A meta- analysis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62(8):1166-73.
