Trine Naalsund AndreassenPharmacokinetic, pharmacodynamicand pharmacogenetic aspects ofoxycodone treatment in cancer pain

Doctoral theses at NTNU, 2011:167

Trine Naalsund Andreassen

Pharmacokinetic, pharmacodynamic and pharmacogenetic aspects of

oxycodone treatment in cancer pain

ISBN 978-82-471-2880-0 (printed ver.) ISBN 978-82-471-2881-7 (electronic ver.) ISSN 1503-8181

NTNU Norwegian University of Science and Technology Thesis for the degree of philosophiae doctor Faculty of Medicine Department of Circulation and Medical Imaging

Trine Naalsund Andreassen Doctoral theses at NTNU, 2011:167

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Farmakokinetiske,farmakodynamiskeogfarmakogenetiske aspektervedoksykodonibehandlingavkreftsmerter

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Farmakokinetiske,farmakodynamiskeogfarmakogenetiske aspektervedoksykodonibehandlingavkreftsmerter

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Cand.ScientTrineNaalsundAndreassen

Forskningsgruppe:Smerteogpalliasjon

Instituttforsirkulasjonogbildediagnostikk,DetMedisinskeFakultet,NTNU

Hovedveileder:ProfessorOlaDale

Biveiledere:ProfessorPålKlepstad,ProfessorSteinKaasaogPh.D.IngridEftedal

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Forskningsgruppe:Smerteogpalliasjon

Instituttforsirkulasjonogbildediagnostikk,DetMedisinskeFakultet,NTNU

Hovedveileder:ProfessorOlaDale

Biveiledere:ProfessorPålKlepstad,ProfessorSteinKaasaogPh.D.IngridEftedal

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Forskningsgruppe:Smerteogpalliasjon

Instituttforsirkulasjonogbildediagnostikk,DetMedisinskeFakultet,NTNU

Hovedveileder:ProfessorOlaDale

Biveiledere:ProfessorPålKlepstad,ProfessorSteinKaasaogPh.D.IngridEftedal

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Forskningsgruppe:Smerteogpalliasjon

Instituttforsirkulasjonogbildediagnostikk,DetMedisinskeFakultet,NTNU

Hovedveileder:ProfessorOlaDale

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Summary

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Summary

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Summary

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Summary

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TableofContents

Acknowledgements...1

Listofpapers...5

Abbreviations...6

Glossary...7

Introduction...11

Cancerpatients...11

Pain...12

CancerPain...12

WHO’sthreeͲstep"ladder"forcancerpainrelief...13

Opioidmechanismofaction...15

BloodͲBrainBarrier...16

InterͲindividualvariabilityinresponsetoanopioid...17

Adverseeffects...17

Oxycodoneversusmorphine...18

Oxycodone...19

ControlledͲrelease(CR)versusimmediateͲrelease(IR)oxycodone...20

Clinicalindications...21

Metabolismandpharmacokinetics...21

TheCYP3A4metabolicpathway...24

TheCYP2D6metabolicpathway...24

CYP2D6pharmacogenetics...24

TheCYP2D6Ͳgenotypeinfluenceonthepharmacokineticsandpharmacodynamicsofoxycodone.25 Assessmentofsymptoms...26

Rationaleforthisthesis...27

Studyobjectives...31

Materialandmethods...33

Patientcohort...33

TheEuropeanPharmacogeneticOpioidStudy,EPOS...33

SerumconcentrationanalysesbyliquidchromatographyͲtandemmassspectrometry...36

DeterminationoftheCYP2D6Ͳgenotypes...38

Briefpaininventory(BPI)...40

TableofContents

Listofpapers...5

Abbreviations...6

Glossary...7

Introduction...11

Cancerpatients...11

Pain...12

CancerPain...12

WHO’sthreeͲstep"ladder"forcancerpainrelief...13

Opioidmechanismofaction...15

BloodͲBrainBarrier...16

InterͲindividualvariabilityinresponsetoanopioid...17

Adverseeffects...17

Oxycodoneversusmorphine...18

Oxycodone...19

ControlledͲrelease(CR)versusimmediateͲrelease(IR)oxycodone...20

Clinicalindications...21

Metabolismandpharmacokinetics...21

TheCYP3A4metabolicpathway...24

TheCYP2D6metabolicpathway...24

CYP2D6pharmacogenetics...24

TheCYP2D6Ͳgenotypeinfluenceonthepharmacokineticsandpharmacodynamicsofoxycodone.25 Assessmentofsymptoms...26

Rationaleforthisthesis...27

Studyobjectives...31

Materialandmethods...33

Patientcohort...33

TheEuropeanPharmacogeneticOpioidStudy,EPOS...33

SerumconcentrationanalysesbyliquidchromatographyͲtandemmassspectrometry...36

DeterminationoftheCYP2D6Ͳgenotypes...38

Briefpaininventory(BPI)...40

TableofContents

Listofpapers...5

Abbreviations...6

Glossary...7

Introduction...11

Cancerpatients...11

Pain...12

CancerPain...12

WHO’sthreeͲstep"ladder"forcancerpainrelief...13

Opioidmechanismofaction...15

BloodͲBrainBarrier...16

InterͲindividualvariabilityinresponsetoanopioid...17

Adverseeffects...17

Oxycodoneversusmorphine...18

Oxycodone...19

ControlledͲrelease(CR)versusimmediateͲrelease(IR)oxycodone...20

Clinicalindications...21

Metabolismandpharmacokinetics...21

TheCYP3A4metabolicpathway...24

TheCYP2D6metabolicpathway...24

CYP2D6pharmacogenetics...24

TheCYP2D6Ͳgenotypeinfluenceonthepharmacokineticsandpharmacodynamicsofoxycodone.25 Assessmentofsymptoms...26

Rationaleforthisthesis...27

Studyobjectives...31

Materialandmethods...33

Patientcohort...33

TheEuropeanPharmacogeneticOpioidStudy,EPOS...33

SerumconcentrationanalysesbyliquidchromatographyͲtandemmassspectrometry...36

DeterminationoftheCYP2D6Ͳgenotypes...38

Briefpaininventory(BPI)...40

TableofContents

Listofpapers...5

Abbreviations...6

Glossary...7

Introduction...11

Cancerpatients...11

Pain...12

CancerPain...12

WHO’sthreeͲstep"ladder"forcancerpainrelief...13

Opioidmechanismofaction...15

BloodͲBrainBarrier...16

InterͲindividualvariabilityinresponsetoanopioid...17

Adverseeffects...17

Oxycodoneversusmorphine...18

Oxycodone...19

ControlledͲrelease(CR)versusimmediateͲrelease(IR)oxycodone...20

Clinicalindications...21

Metabolismandpharmacokinetics...21

TheCYP3A4metabolicpathway...24

TheCYP2D6metabolicpathway...24

CYP2D6pharmacogenetics...24

TheCYP2D6Ͳgenotypeinfluenceonthepharmacokineticsandpharmacodynamicsofoxycodone.25 Assessmentofsymptoms...26

Rationaleforthisthesis...27

Studyobjectives...31

Materialandmethods...33

Patientcohort...33

TheEuropeanPharmacogeneticOpioidStudy,EPOS...33

SerumconcentrationanalysesbyliquidchromatographyͲtandemmassspectrometry...36

DeterminationoftheCYP2D6Ͳgenotypes...38

Briefpaininventory(BPI)...40