Antibiotikastyringsprogram i sykehus

(1)

Prosjektoppgave:

Antibiotikastyringsprogram (ASP -‐ Antimicrobial Stewardship)

i sykehus

Prosjektoppgave ved det medisinsk fakultet UNIVERSITETET I OSLO

Veileder: Dag Berild, overlege og professor Infeksjonsmedisinsk avdeling, OUS Ullevål

Elias Myrstad Brodwall Kull H13

(2)

Innholdsfortegnelse

1 Abstract (Sammendrag) ... 3

2 Ordliste: Forkortelser og akronymer ... 4

3 Innledning ... 5

3.1 Hva er resistens og hvorfor er det et problem? ... 5

3.2 Antibiotikastyringsprogram (ASP) ... 5

3.3 Typer intervensjoner i ASP ... 6

3.4 Målet med ASP ... 6

3.5 Mål av effekt på ASP ... 6

4 Metode ... 8

5 Resultat ... 9

5.1 Forbruk av antibiotika ... 9

5.1.1 Behandlingstid ... 10

5.2 Resistens og insidens av infeksjoner med resistente bakterier ... 11

5.3 Liggetid ... 12

5.4 Kostnadseffektivitet ... 12

5.5 Ugunstige effekter ... 13

5.6 Optimalisering ... 13

5.7 Bærekraftighet ... 15

6 Diskusjon ... 17

6.1 Forbruk av antibiotika ... 17

6.2 Insidens av infeksjoner av resistente bakteriekolonier ... 18

6.3 Liggetid ... 18

6.4 Kostnadseffektivitet ... 18

6.5 Ugunstige effekter ... 19

6.6 Optimalisering ... 19

6.7 Bærekraftighet ... 20

7 Konklusjon ... 21

8 Litteraturhenvisninger ... 22

(3)

1 Abstract (Sammendrag)

Background: Antimicrobial Stewardship Programs (ASP) are an attempt to limit the continuing emergence of antimicrobial resistance through sensible use of antibiotics by guiding antibiotic choice, route, dosing and duration of treatment. The primary objective of antimicrobial stewardship is to ensure optimal clinical outcomes while minimizing

unintended consequences of antibiotic use. Secondary benefits may include improved susceptibility rates for antibiotics, as well as improved resource utilization. The aim of this review is to survey the many effects of Antimicrobial Stewardship Programs in hospitals.

Method: This is a non-‐systematic review done primarily by targeted research in PubMed and The Cochrane Library. 70 articles were selected for further reading based on title and

abstract. Additional relevant articles found in reference lists were also reviewed. Results of interest were any demonstrated effects of ASP in hospital, including changes in antibiotic usage, choice, duration of therapy, route, de-‐escalation, resistance and infection rates, length of stay, cost effectiveness and adverse effects, as well as optimization and sustainability of ASP.

Results: ASP were found to reduce total antibiotic use, use of broad-‐spectrum antibiotics, duration of treatment, and demonstrated a significant cost effectiveness. There were few or no adverse effects associated with ASP, and in some cases ASP even reduced length of stay, mortality, and resistance and infection rates, including reduced incidence of Clostridium difficile. The sustainability of ASP was, however, limited after removal of the program.

Results indicate that interventions such as enablement, restriction, feedback, focus on hand-‐

hygiene and limiting disease transmission, good communication and use of data-‐assisted decision-‐making systems all can be feasible contributions to a successful ASP, but that the design of an ASP will and should be adapted to the setting.

Conclusion: ASP successfully reduce and improve antibiotic usage and costs in general, without increasing mortality, and likely reducing length of stay, as well as resistance and infection rates. Many ASP interventions have demonstrated effectiveness. They should, however, be assessed and compared further in future research. The long-‐term effects of interventions decrease significantly after discontinuation of ASP, which highlights the importance of having an active ASP at any hospital. The need for increased compliance with antibiotic guidelines in outpatient settings in Norway speak for future implementation of ASP in this setting as well as in hospitals.

(4)

2 Ordliste: Forkortelser og akronymer

AMR Antimikrobiell resistens

ASP Antibiotikastyringsprogram (Antimicrobial/Antibiotic Stewardship Programs) DDD Definerte døgndoser (Defined Daily Dose)

ESBL Extended-‐spectrum b-‐lactamase

MRSA Meticillin-‐resistent Staphylococcus Aureus

RCT Randomisert, kontrollert studie (Randomized controlled trial)

(5)

3 Innledning

3.1 Hva er resistens og hvorfor er det et problem?

De siste årene har det blitt stadig mer fokus på et økende problem i helsevesenet:

Antimikrobiell resistens. Dette fenomenet beskriver mikrobers evne til å stå imot behandling som tidligere hadde evne til å utslette dem. Antimikrobielle midler omfatter stoffer som motkjemper en rekke typer infeksjoner, forårsaket av for eksempel bakterier (antibiotika), virus (antiviralia) eller sopp (antimykotika). Det er veletablert at alle typer mikrober har evne til å utvikle motstandsdyktighet mot midler som tidligere har tatt knekken på dem. Måten de gjør dette på varierer imidlertid stort, i likhet med hastigheten det skjer i. Spesielt bakteriers økende resistensevne mot antibiotika blir et stadig større problem, som vanskeliggjør behandlingen av infeksjoner. Foruten å føre til mer infeksjonssykdommer, kompliserer resistens blant annet kreftbehandling og alle operasjoner og inngrep med infeksjonsfare (1).

Det siste århundret med utvikling innen medisinen har brakt med seg revolusjonerende behandlinger og økende forventet levealder over nesten hele verden. Antimikrobiell resistens kan imidlertid bli det første store tilbakeskrittet for den moderne medisinen.

Tilstander og prosedyrer som i dag blir sett på som ufarlige, kan bli livstruende i fremtiden.

Allerede ved sin mottagelse av Nobelprisen i 1945, advarte Alexander Fleming om

potensielle utfordringer ved bruken av antibiotika: ”There may be a danger, though, in underdosage. It is not difficult to make microbes resistant to penicillin in the laboratory by exposing them to concentrations not sufficient to kill them,

and the same thing has occasionally happened in the body.” (2)

Problemet ved resistens har altså vært kjent siden antibiotikas tidlige dager, men relativt lite har vært gjort for å begrense det, med tanke på hvor mye vi har å tape. I stedet har

utbredelsen av disse potente midlene blitt stadig større, og bruken forblitt ukontrollert.

Det kreves et globalt initiativ for å få bukt med problemet, fordi vi i en stadig mindre verden sprer resistente mikrober raskere enn noen gang før. Det betyr at behandlingsresistens er en utfordring alle nasjoner står samlet ovenfor. Sånn sett kan det dras paralleller til

klimautfordringer, da dette ikke bare er et problem for ett eller få land, men hele

verdenssamfunnet. Det anslås at i 2050 vil det kunne dø mer enn 10 millioner mennesker årlig på grunn av AMR. Det er mer enn det til sammen dør av alle typer kreft per dags dato.

Allerede dør mer enn 700 000 mennesker årlig som en konsekvens av AMR (1).

Det høres kanskje paradoksalt ut, men bruk av antibiotika gir en høyere infeksjonsrisiko.

Dette er fordi en antibiotikakur vil kunne forstyrre den naturlige balansen av bakterier i kroppen, slik at sårbare, gunstige bakterier dør ut, mens resistente, patogene bakterier får mulighet til å florere. Dette er tilfellet blant annet ved infeksjon av Clostridium Difficile, hvor bruk av antibiotika er den største risikofaktoren (3).

3.2 Antibiotikastyringsprogram (ASP)

For å få bukt med resistensproblematikken, må det en rekke tiltak til på flere fronter. Ett av disse tiltakene er såkalte Antimicrobial/Antibiotic Stewardship Programs, eller

antibiotikastyringsprogram på norsk. Disse styringsprogrammene forsøker å begrense unødvendig antibiotikabruk ved å sette klare retningslinjer for riktig bruk og implementere

(6)

disse. Gjennom systematisk evaluering og koordinerte intervensjoner ønsker man å få til en mer optimal bruk av antimikrobiell behandling, ved å justere faktorer som preparatvalg, dosering, administrasjonsform og varighet av behandling. I denne oppgaven gjennomgås studier hvor effekten av ASP er diskutert.

3.3 Typer intervensjoner i ASP

De overordnede målene i alle ASP er grovt sett de samme, men det har vært brukt forskjellige metoder og teknikker for å nå disse målene. Man kan klassifisere ulike typer intervensjoner i et ASP på følgende måte (4):

1. Audit and feedback -‐ Tilsyn og tilbakemelding.

2. Kunnskapsbygging gjennom møter eller distribusjon av kunnskapsmateriale.

3. Utdanning ansikt til ansikt, eller gjennomgang av individuelle pasienter med anbefalte endringer i behandling.

4. Verbale, skriftlige eller andre lett synlige påminnelser, inkl. plakater i arbeidsrommet eller påminnelser på datamaskiner.

5. Strukturell: Påvirkning på antibiotikaforskrivning etter skiftet fra papir-‐ til

databaserte registre og innføringen av ny teknologi for rask mikrobiologisk testing eller måling av inflammatoriske markører.

Tilsvarende kan man inndele intervensjoner etter om de er restriktive eller myndiggjørende (enabling) (4):

1. Restriktiv: Bruk av regler for å redusere mulighet til å handle, for å oppnå en bestemt målsetting.

Eks: Selektiv rapportering fra laboratoriene, medikamentrestriksjoner (formulary restrictions), krav om preautorisasjon fra eksperter, og automatiske stoppordre.

2. Enablement/myndiggjørende: Økt mulighet til å øke egenskaper eller muligheter.

Eks: Audit and feedback (Tilsyn og tilbakemelding), kunnskapsbygging ved gjennomgang av pasienter med anbefalte behandlingsendringer, og aktuelle påminnelser rettet mot

behandlende leger.

3.4 Målet med ASP

Ved hjelp av ASP, er det særlig totalbruken og bruk av bredspektrede antibiotika man ønsker å få ned (5). Bredspektret antibiotika er mer resistensdrivende enn smalspektrede, fordi det virker på mange forskjellige bakterier. I tillegg er de gjerne dyre og forstyrrer kroppens normalflora, ikke bare bakteriene man ønsker å ramme. Regjeringens mål er at norske sykehus skal redusere sitt forbruk av antibiotika med 30% innen 2020, sammenlignet med nivået i 2012, målt i DDD/1000 innbyggere/døgn. Det er også mål om at Norge skal være blant de tre landene i Europa med lavest antibiotikaforbruk på mennesker, med målsetting om en gjennomsnittlig forskriving på 250 resepter per 1000 innbyggere årlig, mot 450 per 1000 innbyggere i 2015 (6).

3.5 Mål av effekt på ASP

Det er i prinsippet mange indikatorer man kan bruke som utfallsmål når man vurderer ASP.

Noen av de mest utbredte er endring i total forbruk av antibiotika, endring i forbruk av de mest bredspektrede antibiotikaklassene, endring i antall reinnleggelser og liggedøgn i

(7)

sykehus, endring i kostnader knyttet til infeksjoner og resistens, samt endring i utbredelse av resistens hos bakteriekolonier. Alle disse indikatorene kan være interessante, blant annet fordi de kan tenkes å være konfunderte. Eksempelvis vet man at redusert antibiotikabruk kan føre til en redusert resistensutvikling, og dermed kanskje også færre infeksjoner, kortere liggetid på sykehusene og mindre utgifter for helsevesenet.

Det er også viktig å vurdere effektene av ASP over lengre tid, om endringene er bærekraftige og fører til varig forbedring av praksis. Fordi målene i nasjonal strategi mot

antibiotikaresistens er definert ut fra et redusert antibiotikaforbruk, er studier som omhandler dette av særlig interesse (6).

(8)

4 Metode

Jeg har gjort en ikke-‐systematisk litteraturstudie basert på søk fra databasene PubMed, Cochrane Library, UpToDate og McMaster PLUS, for å finne frem til studier som tar for seg effektene av ASP, både fra Norge og utlandet. Oppgaven baserer seg på enkeltstudier med varierende design, samt oversiktsartikler og metaanalyser. Søket var avgrenset til artikler publisert på engelsk, norsk eller spansk, og ble avsluttet 3.8.17.

For å måle effektene av ASP, har jeg vært ute etter søk som gir et helhetsbilde. I utgangspunktet innebærer det studier som omhandler alt fra kostnadseffektivitet, forbruksendring av antibiotika, og da særlig bredspektret antibiotika, endring i liggetid, gjeninnleggelse og mortalitet, samt endring i insidens av infeksjoner med resistente

bakteriekolonier. Alle studier som omhandler eller diskuterer konsekvenser ved bruk av ASP i sykehus vil således kunne være av relevans, og har blitt inkludert. Om studier har vist seg relevante etter gjennomgang av tittel og sammendrag (abstract), har de blitt vurdert

nærmere for om de bidrar med informasjon av interesse for denne oppgaven. Jeg har filtrert bort dyrestudier. Artikler som utelukkende fokuserer på antimykotika og virusmidler har også blitt ekskludert.

Ved tilnærming til oppgaven ble det forsøkt en rekke forskjellige søkeord og kombinasjoner, med flere tusen treff, for å se hvilke begreper som tilsynelatende ga mest relevante

resultater. Det er et poeng å se på mer enn ett utfallsmål ved ASP, men det var allikevel nødvendig å spisse søkene noe for å få et håndterlig antall resultater. Av denne grunn har jeg lagt en del fokus på de systematiske oversiktene og metaanalysene, som utover at de

baseres på et stort datagrunnlag og dermed har større vitenskapelig gjennomslag, også tar for seg flere utfallsmål ved ASP enn mange av enkeltstudiene alene. Forskning fra Norge har blitt ekstra vektlagt. Referanselister i gjennomleste artikler har også blitt vurdert for relevant informasjon på en ikke-‐systematisk måte.

Følgende søkeord ble brukt som endelig grunnlag for litteraturstudiet, med fokus på treff med søkeordene i tittel og/eller sammendrag:

1. ”Antimicrobial Stewardship Program OR Antimicrobial Stewardship Programme AND effect” – 34 treff i PubMed

2. ”Antimicrobial Stewardship Program OR Antimicrobial Stewardship Programme AND cost” – 54 treff i PubMed

3. ”Antibiotic Stewardship Program OR Antimicrobial Stewardship Programme AND effect” – 9 treff i PubMed

4. ”Antibiotic Stewardship Program OR Antibiotic Stewardship Programme AND cost” – 13 treff i PubMed

Cochrane Library genererte 4 treff med ”Antimicrobial Stewardship” og ”Antibiotic Stewardship” som søkeord.

70 artikler ble til slutt gjennomlest og sortert etter resultatene de presenterte, for å i denne oppgaven kunne gi et omfattende bilde av hva man vet om effektene av ASP. Deretter ble det gjort ekstra søk på bærekraftighet (”Sustainability”) og behandlingstid av antibiotika, for å avdekke mer om disse temaene knyttet til ASP.

(9)

5 Resultat

5.1 Forbruk av antibiotika

I en systematisk oversikt publisert i 2011, kommer Kaki et al. frem til at ASP på

intensivavdelinger var assosiert med en reduksjon av antibiotikabruk på 11-‐38% DDD/1000 liggedøgn (7). Man fant både redusert total antibiotikabruk og redusert forbruk av

spesifikke, målfestede antibiotika, men imidlertid en kompensatorisk økning av andre antibiotika med samme bruksområde. Eksempelvis førte restriksjon av fluoroquinoloner til en parallell økning i cefepime eller aminoglykosider/makrolider. Dette fenomenet har blitt omtalt som ”squeezing the balloon”, fordi man ikke kutter totalbruken av resistensdrivende midler med så mye, bare endrer hvilke antibiotika som brukes mest. Med andre ord er det fortsatt like mye luft i ballongen, den bare flytter på seg.

I 2014 kom en systematisk oversiktsartikkel fra Wagner et al. (8), hvor man så på effektene av ASP i sykehus. De kommer frem til at ASP kan redusere uønsket forskrivning av

antibiotika, og øke riktig forskrivning. Evidensen for funnene var imidlertid lav, og forfatterne mener det kreves studier med bedre design for å kunne si noe med større sikkerhet. De fant imidlertid ingen negative effekter, som for eksempel økt mortalitet, ved implementeringen av ASP.

Tilsvarende funn som Wagner et al. 2014, kom en annen systematisk oversiktsartikkel (9) frem til året før. Filice et al. 2013 gjengir flere studier som viste forbedrede resultater i antibiotikaforskrivning etter implementering av ASP, uten samtidige negative effekter på pasientutfall. Forekomsten av dårlig praksis i antibiotikaforskrivning går ned, mens riktig antibiotikabruk øker. Behandlingstid med antibiotika går også ned, uten skadelige konsekvenser. Bevisstyrken på funnene var imidlertid lav, som i tilfellet ved

oversiktsartikkelen av Wagner et al. 2014. Det kan forøvrig nevnes at Wagner og Filice er medforfattere på hverandres systematiske oversiktsartikler, og at det derfor er naturlig at de kommer til mange av de samme konklusjonene i sine artikler, publisert i to påfølgende år.

I en metaanalyse senest oppdatert i februar 2017, studerte Davey et al. (4) hvilke

konsekvenser intervensjon for å fremme forskriftsmessig antibiotikabruk har for effektiv behandling og antall forskrivelser av antibiotika. Med forskriftsmessig antibiotikabruk menes i denne sammenhengen antibiotikaforskrivning i henhold til ASP. Målet med ASP vil

naturligvis være at effektiv behandling opprettholdes eller forbedres, mens antall

unødvendige forskrivninger av antibiotika reduseres. Denne metaanalysen tar for seg 221 studier, hvorav 58 var RCTer.

Resultatet fra nevnte metaanalyse viser at intervensjoner for å bedre korrekt

antibiotikaforskrivning, deriblant ASP, med høy sikkerhet fører til at flere pasienter mottar korrekt behandling for deres tilstand (4). Riktig behandling omfatter både riktig type medikamenter, riktig dose, riktig behandlingslengde og riktig administrasjonsform. Videre skriver forfatterne at slike intervensjoner fører til en trygg reduksjon av unødvendig antibiotikaforbruk.

RCTene fra denne metaanalysen viser at intervensjoner av typen ASP øker riktig praksis ved antibiotikaforskrivning i henhold til retningslinjer med 15%. Imidlertid går tallene for

antibiotikaforskrivning i henhold til retningslinjer fra 43% uten intervensjon, til 58% med

(10)

intervensjoner av typen ASP, som fortsatt etterlater mye rom for forbedring. Her peker forfatterne på at det kan tas i bruk mer effektive teknikker enn det som ble gjort i flertallet av studiene gjennomgått i denne metaanalysen, for å forbedre forskrivningsmønstre ytterligere. ASP fører altså til en reduksjon av unødvendig antibiotikabruk, men programmene bør optimaliseres i utformingen for å gi så gode resultater som mulig.

Metaanalysen (4) konkluderer med at det ikke trengs mer forskning for å vurdere om ASP reduserer antibiotikabruk, fordi evidensen på dette punktet allerede er klar: det gjør det.

Spørsmålet er nå heller hvilke uventede og/eller uønskede konsekvenser restriksjon av antibiotikabruk kan ha, for eksempel vedrørende liggetid på sykehus eller insidens av infeksjoner med resistente bakteriekolonier.

Det er også gjort forskning på dette området i Norge. Berild et al. 2001 fant at retningslinjer for antibiotikabruk på sykehus reduserte både antibiotikabruk og kostnader på Aker sykehus (10). På 2 år var det et fall på total antibiotikabruk på 11%, med 23% reduksjon i forbruk av bredspektrede antibiotika. Det poengteres at en betydelig andel av forbruksreduksjonen antageligvis kom som et resultat av kortere og mindre bruk av profylaktisk antibiotika. Det støttes av andre studier (11).

En annen norsk studie fra 2005, så på om resultat av blodkultur førte til endringer i

antibiotikabruk og kostnader (12). I denne studien konkluderer forfatterne med at justering av antibiotika etter svar på blodkulturene bidro til å senke totalt antibiotikaforbruk med 22%, og ga en smalere, mer målrettet behandling med mindre bruk av bredspektret antibiotika.

En stor rekke andre enkeltstudier demonstrerte samme effekt av ASP som beskrevet over, med redusert eller markant endret profil i forbruket av antimikrobiell behandling (11, 13-‐

47). Endringen i forbruket var oppgitt som enten redusert totalt forbruk, mindre profylaktisk antibiotikabruk, mindre bredspektret antibiotikabruk, deeskalering av antibiotika enten ved bytte til mindre resistensdrivende preparater eller seponering av behandlingen, eller en kombinasjon av flere eller alle av disse.

5.1.1 Behandlingstid

Kortere behandlingstid er en av faktorene som fører til mindre antibiotikaforbruk ved ASP.

Davey et al. skriver at intervensjoner som sikter på kortere behandlingstid med antibiotika leder til kortere liggetider, i likhet med intervensjoner som fokuserer på riktig valg av type antibiotika (4). Kaki et al. trekker frem en rekke intervensjoner som ledet til kortere behandlingstid, deriblant konsultasjon med infeksjonsmedisiner, formell tilbakemelding (feedback) på dag 14 av behandling, formelle daglige retningslinjer og retningslinjer for revurdering av behandling etter 3 dager (7). Overtalende og restriktive intervensjoner er assosiert med forbedret forskrivningsutfall, deriblant kortere behandlingstid (9). Fem studier på intervensjoner av typen tilsyn og tilbakemelding (audit and feedback) har vist forbedret varighet av behandling etter intervensjon (8). Tilsvarende har en studie vist kortere varighet av behandling for restriktive tiltak av typen medikamentrestriksjoner og preautorisasjon.

Retningslinjer med tilbakemeldinger har gitt uendrede behandlingstider i to studier, mens retningslinjer uten tilbakemeldinger ga kortere behandlingstider i én studie, men uendret i en annen. Innføring av protokoller har gitt redusert varighet av intravenøs

(11)

behandlingsvarighet (8). Lengre behandlingstider uten klare infeksjonstegn har ingen fordeler for pasientene, men alvorlige bieffekter som lengre liggetid, flere bivirkninger og i noen tilfeller muligens økt mortalitet (9).

En enkeltstudie viste effektiv reduksjon i behandlingslengde på 1,28 dager ved ASP, uten endring i mortalitet (17). En annen viste 3 dager kortere behandlingstid etter

implementering av ASP (24), mens en tredje studie fikk seponert nesten 90% av

behandlingen innen 14 dagers behandlingstid etter innføring av intervensjon, med samtidig lavere resistensrater (48). Andre studier har kommet til lignende resultater. For å tilnærme seg en ideell behandlingslengde ved ventilatorassosierte pneumonier, randomiserte man i en studie pasienter til antibiotikabehandling med varighet i enten 8 eller 15 dager. Det var ingen signifikante forskjeller i pasientutfall, med dødelighet, antall tilbakevendende infeksjoner, antall dager av ventilator, antall dager uten organsvikt og liggetid på samme nivå mellom de to gruppene. Pasienter med Gram-‐negative staver, som Pseudomonas aeruginosa, hadde imidlertid en noe høyere reinfeksjonsrisiko ved behandling i 8 dager kontra 15. Ellers tyder funnene på at behandlingstiden kan bortimot halveres for disse pasientene uten noen negativ endring i pasientutfall. Ved reinfeksjon var det hyppigere multiresistente bakterier ved de som hadde fått 15 dagers behandling (49).

I Sverige ble det gjort en dobbelt-‐blind RCT som sammenlignet bruk av oral ciprofloxacin i 7 og 14 dager hos kvinner med akutt pyelonefritt (50). Begge gruppene svarte tilfredsstillende og like godt på behandlingen, da henholdsvis 97% og 96% ble kurert i løpet av kort tid og hadde like gode resultater også ved senere oppfølging. I gruppen med lengst behandlingstid oppstod 5 tilfeller av candidainfeksjon, mens det var ingen slike tilfeller i gruppen med kortest behandlingstid. Dette viser at man kan forkorte behandlingstiden ved pyelonefritt uten dårligere utfall på pasientsikkerheten. Ved kortere behandlingstider vil man kunne forebygge både resistensutvikling og bivirkninger fra antibiotikaene, som illustrert ved candidainfeksjon i denne studien.

5.2 Resistens og insidens av infeksjoner med resistente bakterier

Baur et al. 2017 (51) har gjort en metaanalyse hvor de sammenligner insidens av infeksjon og kolonisering av antibiotikaresistente bakterier og Clostridium difficile før og etter

implementering av ASP. Her gjennomgås 32 studier, og de samlede funnene taler tydelig for at ASP reduserer insidensen av infeksjoner og koloniseringer av resistente bakterier og C.

difficile hos innlagte pasienter. ASP førte til redusert insidens av multiresistente Gram-‐

negative bakterier med 51%, ESBL-‐produserende Gram-‐negative bakterier med 48%, MRSA med 37% og C. difficile med 32%. ASP hadde imidlertid ingen påvisbar effekt når det gjaldt insidensratioen av vancomycinresistente enterokokker og quinolon-‐ og

aminoglykosidresistente Gram-‐negative bakterier. ASP hadde størst effekt i de tilfellene der man også implementerte andre tiltak for å begrense smitte, særlig økt fokus på

håndhygiene. ASP reduserte insidensen av infeksjoner og kolonisering med resistente bakterier mest på hematologi-‐ og onkologiavdelinger, der infeksjonsrisikoen ofte er høy i utgangspunktet.

Også Davey et al. 2017 kom frem til at ASP var assosiert med redusert forekomst av C.

difficile i sin metaanalyse (4). Effekten av ASP på andre resistente bakterier var inkonsistent mellom de inkluderte studiene, og man kunne derfor ikke konkludere med en sikker effekt

(12)

når det gjaldt disse. Wagner et al. 2014 (8) kommer til mer eller mindre samme konklusjon, hvor de finner bevis for at ASP kan gi gunstigere resistensprofil blant mikrober, deriblant C.

difficile, men konkretiserer funnene i liten grad utover det.

Kaki et al. 2011 fant også lavere resistens blant mikrober etter bruk av ASP i over seks måneder (7). Dette gjelder først og fremst resistensen mot antibiotika som ved målrettede ASP har hatt redusert forbruk. Andre antibiotika, uten konkrete restriksjoner i de aktuelle ASP, har i noen studier hatt en kompensatorisk høyere forskrivning, som rapportert under avsnitt 5.1, jf. ”Squeezing the balloon”. Dette har således ført til en høyere resistens blant mikrober for de antibiotikaene som har blitt brukt mer.

En rekke enkeltstudier har vist redusert resistens og insidens av infeksjoner med C. difficile-‐

assosiert diaré ved implementering av ASP (34, 46, 52-‐58). Det er også antydet redusert resistensevne eller reduserte insidensrater av andre resistente mikrober, deriblant Gram-‐

negative staver (21, 27, 28, 43, 59, 60), MRSA (27, 58) og vancomycinresistente enterokokker (52, 58) etter implementering av ASP.

5.3 Liggetid

Kaki et al. 2011 finner ingen studier som viser økt gjennomsnittlig liggetid ved bruk av ASP (7). En rekke av studiene inkludert i denne systematiske oversikten viser ingen endring i liggetid, mens 6 av de totalt 24 artiklene viser at ASP fører til redusert liggetid.

Filice et al. 2013 finner ingen økt gjennomsnittlig liggetid på sykehus ved implementering av ASP, men heller ikke overveldende bevis for at ASP forkorter liggetiden (9).

Davey et al. 2017 finner i sin metaanalyse evidens som med moderat sikkerhet tyder på at intervensjoner av typen ASP reduserer liggetiden på sykehus, uten at dødeligheten øker (4).

De sier mekanismen bak denne endringen ikke er klarlagt, men at resultatet taler for en bred implementering av ASP, ettersom redusert gjennomsnittlig liggetid er ønskelig for de fleste sykehus.

Fem av de gjennomleste enkeltstudiene antydet reduserte liggetider etter

implementeringen av ASP (24, 26, 33, 35, 45). Ingen av artiklene viste signifikant økt liggetid assosiert med ASP, mens flertallet kunne ikke påvise noen signifikant endret liggetid i det hele tatt.

5.4 Kostnadseffektivitet

ASP vil føre med seg kostnadsreduksjoner på 5-‐10 USD/liggedøgn pga. redusert

medikamentbruk (7). I tillegg har ASP vært assosiert med redusert antall infeksjoner av resistente mikrober og C. difficile, samt redusert gjennomsnittlig liggetid på sykehus, som alt sammen vil kunne bidra til ytterligere besparinger for sykehusene.

Filice et al. 2013 kommer i sin systematiske oversiktsartikkel til konklusjonen at ASP kan bidra til å senke kostnader, uten å gå utover pasientsikkerheten, men skriver at graden av bevis er svak (9).

Berild et al. 2001 sin studie fra Aker sykehus, viste en reduksjon i kostnader som følge av innføring av retningslinjer for antibiotikabruk (10). Det var en reduksjon av kostnader på

(13)

antibiotika med 27% året etter retningslinjene ble innført, mens en reduksjon på 32% var resultatet etter to år. Dette ga den gang besparelser på henholdsvis US$ 319 300 og US$ 380 000, basert på redusert antibiotikabruk alene. Tidligere overgang fra parenteral til oral antibiotika vil kunne bidra til kostnadsreduksjon uten å kompromittere pasientsikkerheten.

Berild et al. 2005 finner at bruk av blodkultursvar til justering av behandling vil kunne bidra til redusert resistensdrivende antibiotikaforbruk, samt ha betydelige kostnadssparende effekter (12). Kostnadene etter 7 dagers justert antibiotikaforskrivning i 146 kasus var 19 800

€ (23%) mindre enn kostnadene ved bruk av empirisk behandling hadde vært. Denne innsparingen overgår utgiftene knyttet til innføringen av retningslinjene, og gir dermed en netto innsparing. Man så kun på forskjeller i kostnader av selve antibiotikabruken.

Ytterligere 24 av de gjennomleste artiklene presenterte reduserte kostnader assosiert med ASP (13-‐15, 21, 26, 28-‐32, 34, 35, 38, 40-‐42, 44, 45, 58, 61-‐64). Artiklene baserer seg utelukkende på reduserte kostnader av antibiotika, med unntak av Liew et al. 2015. Denne studien tar i tillegg hensyn for endringer i gjeninnleggelsesrate, 14-‐dagers reinfeksjonsrate og liggetid ved bruk av ASP (31).

5.5 Ugunstige effekter

Endring i liggetid er omtalt i eget avsnitt: 5.3.

Filice et al. 2013 vurderte uønskede effekter av ASP som en av sine nøkkelspørsmål, men kom frem til svært lite som taler for betydelige ugunstige konsekvenser assosiert med ASP, om noe i det hele tatt. Kun 2 av de 35 inkluderte omtalte negative hendelser som mulige konsekvenser av ASP, men beskrev disse hendelsene kun med anekdotiske bevis (9).

Wagner et al. 2014 kunne ikke påvise noen ugunstige effekter av ASP (8). Davey et al. 2017 nevner at noen studier tyder på at restriktive ASP kan lede til forsinkelser ved igangsetting av behandling og skape en negativ profesjonell kultur (4). Evidensen for dette er imidlertid lav, og mortaliteten forble uendret ved bruk av også restriktive ASP.

Kaki et al. 2011 (7) beskriver derimot en studie som ga redusert mortalitet ved nosokomiale infeksjoner under regime av et ASP (48), som tyder på at en eventuell behandlingsforsinkelse enten ikke eksisterer eller har begrensede konsekvenser.

Heller ingen av enkeltstudiene i denne oppgaven viser signifikant økt endring i mortalitet, gjeninnleggelsesrate, forsinkelse i behandling eller andre mål på pasientsikkerhet assosiert med ASP. Det finnes derimot to studier som beskriver redusert dødelighet assosiert med ASP (37, 65) og én som viser lavere gjeninnleggelsesrate (41). Det er dermed grunn til å påstå at ASP i hvert fall i noen tilfeller kan ha en gunstig effekt på pasientsikkerhet, spesielt for utsatte risikogrupper, eller i settinger der det i utgangspunktet er mye rom for forbedring på innføringstidpunktet av ASP.

5.6 Optimalisering

Et av nøkkelspørsmålene i en systematisk oversiktsartikkel fra 2013, var hvilke

intervensjonsteknikker som var assosiert med best effekt av ASP (9). I den studien kom forfatterne frem til at faktorer som jevnlig og bestemt innsats fra kvalifisert personell, gode

(14)

kommunikasjonsevner, støtte fra elektroniske datasystemer og dataassistert hjelp til beslutningstaking alle kan bidra til utformingen av mer effektive ASP.

Et annet av nøkkelspørsmålene i samme artikkel (9), var hvilke barrierer som står i veien for effektiv implementering av ASP. Her peker Filice et al. 2013 på deltakelse fra klinikere og andre involverte i utformingen av programmene, samtidig bruk av ”quality improvement cycles”, dvs. en modell for å planlegge, handle, kontrollere og justere tiltakene som innføres, forståelse av forskrivningskulturen, samt samarbeid mellom leger og farmasøyter som viktige elementer for god effekt av et ASP.

Davey et al. 2017 påpeker i sin metaanalyse at enablement, dvs myndiggjøring knyttet til antibiotikaforskrivning (for eksempel ved å sikre økt kunnskap blant klinikerne, eller økt tverrfaglig samarbeid og kommunikasjon), feedback, dvs. fortløpende tilbakemeldinger til klinikerne, samt konkrete målsettinger og handlingsplaner er typer tiltak som vil kunne forbedre effektene av ASP ytterligere (4). Myndiggjørende tiltak av typen tilsyn og tilbakemelding (audit/review and feedback) har vist seg mer effektivt i direkte sammenligning med et restriktivt tiltak av typen preautorisasjon ved mål av

behandlingslengder (66). En annen studie fant imidlertid resultater i motsatt favør, der innføring av tilsyn etter en periode med preautorisasjon førte til økt totalt

antibiotikaforbruk, og økt forbruk av tre bredspektrede antibiotika (67). Det har også vært rapportert om negative effekter på den profesjonelle kulturen i forbindelse med restriktive intervensjoner, preget av dårligere tillit og kommunikasjon (4).

Baur et al. 2017 fant i sin gjennomgang klare beviser på at samtidig implementering av nøye hygienetiltak, spesielt rundt håndhygiene, vil gi økt effekt av ASP (51). Fokus på god

håndhygiene kombinert med ASP og andre tiltak for å bedre infeksjonskontrollen reduserte resistensratene med hele 2/3 av den opprinnelige raten. ASP alene reduserte insidensen med rundt 20%, mens ASP og tiltak for smittevern uten spesielt fokus på håndhygiene reduserte med rundt 30%.

Samme studie (51) peker også på andre faktorer som har bidratt til økt suksess ved ASP: høy grad av oppfølging av ASP hos klinikerne, kunnskapsbyggende effekt av feedback, økt

samarbeid mellom klinikerne og mikrobiologene, audits/tilsyn av at ASP følges, og endret og forbedret handlingsmønster blant klinikerne som følge av flere elektroniske

overvåkningssystemer (The Hawthorne effect).

Punktprevalensstudier trekkes frem som en nyttig metode for å sikre tilbakemelding på, og oppfølging av, retningslinjene for antibiotikabruk (10). Samarbeid mellom de ulike

yrkesdisiplinene fremheves som en viktig faktor til suksess, blant annet ved å gi klinikerne en mulighet til å konferere direkte med mikrobiologene ved valg av behandling.

I en kvalitativ studie gjort i Norge, så Skodvin et al. 2015 på hvilke faktorer som påvirker legers forskrivningspraksis av antimikrobielle midler. Der fremheves en etablert praksis for å søke råd fra kolleger, særlig infeksjonsmedisinere, mikrobiologer og kliniske farmasøyter, god logistikk på mikrobielle prøvesvar, formelt lederskap og systematisk trening på varsomhet rundt preparatbruk som vesentlige faktorer ved utformingen av ASP (68).

(15)

I en ny kvalitativ studie to år senere, undersøkte Skodvin et al. nærmere hvordan

kommunikasjonen mellom kliniske avdelinger og mikrobiologiske laboratorier kan bli bedre.

De konkluderte med at evaluering av praksis rundt prøvetaking, opplæringsprogrammer for økt innsikt i hverandres spesialiteter, evaluering av arbeidsfordeling og en økt utbredelse av bedside testing, dvs. raske tester som kan utføres lokalt på de kliniske avdelingene, kan være metoder å forbedre behandlingsresultater på, og at disse tiltakene kan være virkningsfulle å innføre i sammenheng med ASP (69). Viktigheten av etablerte systemer for god

kommunikasjon av klinisk relevant pasientinformasjon i et ASP poengteres også i andre studier (70), for å sikre at beslutninger ikke blir tatt med feilinformasjon som grunnlag.

Virkningen av dataassistert beslutningstaking i forbindelse med ASP, ble undersøkt nærmere i en studie av Evans et al. 2015. Slike datasystemer kan være til hjelp for klinikerne ved å tilby effektiv støtte til, og tilbakemelding på, behandlingsvalg (23). De kan også bidra til en kontinuerlig overvåkning av utfallsmålene i et ASP, som kan gjøre det lettere å identifisere nødvendige prioriteringsområder. Andre studier støtter disse funnene (9, 23, 51, 71, 72).

Kompleksiteten i et ASP kan være stor. Derfor ønsket en gruppe å undersøke om selv de enkleste og billigste tiltakene i et ASP kan ha effekt (63). Slike tiltak innebærer blant annet bytte fra parenteral til oral behandling, antimikrobiell batching, dvs. innkjøp og bruk av mer fornuftige pakningsstørrelser for å forhindre avfall av antibiotika til overs, krav om visse oppfylte kriterier før oppstart av bredspektret antibiotika, regelmessig revurdering av behandling og justering til mindre resistensdrivende preparater der mulig. Det viser seg at disse tiltakene kan lede til betydelige innsparinger, og kan utføres selv med begrensede ressurser og i en rekke settinger.

Det er også noen intervensjoner som har vist seg mindre effektive. Opplæring av klinikerne har best effekt i smågrupper i forhold til interaktive seminarer, mailkampanjer, oppsøkende opplæringsbesøk (educational outreach) og distribusjon av retningslinjer. Slike tiltak har først og fremst effekt over kort tid, men bør implementeres i tråd med andre intervensjoner, som tilsyn og tilbakemelding og preautorisasjon, for å være bærekraftige (73, 74).

5.7 Bærekraftighet

Davey et al. undersøkte bærekraftighet i sin artikkel, og kom frem til at

intervensjonseffekten var vedlikeholdt i 86% minst 12 måneder etter innføring (4). De restriktive tiltakene hadde mindre varig effekt hvis de ikke også ble akkompagnert av myndiggjørende intervensjoner (enablement), med 62% alene mot 92% sammen. Man fant også tydelige tegn på at effektene av tiltak forsvant om man fjernet intervensjonene igjen, med økt forskrivning av de utvalgte antibiotikaklassene etter perioder med redusert forbruk under intervensjonene. Dette gjaldt både for restriktive og myndiggjørende intervensjoner.

Et sykehus med ASP implementert over 7 år, økte forbruket av antibiotika med 5,2% ila. de 2 årene etter ASP ble avsluttet, mens i årene med ASP hadde kostnader og forbruk av

antibiotika gått jevnt nedover (44). Det var ingen endring i mortalitet, liggetid eller gjeninnleggelser. Det opplyses imidlertid at programmet ble avsluttet for å finansiere ansettelse av flere infeksjonsmedisinere, noe som kan ha påvirket resultatene. ASP ble senere justert og gjeninnført pga. bevist kostnadseffektivitet.

(16)

I en enkeltstudie fra et barnesykehus i Russland, så man på bærekraftigheten av retningslinjer for antibiotikabehandling (75). Det ble i 2003 innført retningslinjer på 2 avdelinger for diagnostisering og behandling av infeksjoner, mens 2 kontrollavdelinger for tilsvarende tilstander fortsatte uten de nye retningslinjene. Ved den ene avdelingen med intervensjoner i bruk, falt andelen av pasienter som fikk antibiotika fra 94% i 2002 til 41% i 2003, men gikk opp igjen til 73% i 2004. I den andre avdelingen med bruk av intervensjoner, ble det gitt antibiotika til 90% i 2002, 53% i 2003, og 83% i 2004. Andelen som mottok antibiotika i 2004 var fortsatt mindre enn i 2002, men effekten av intervensjonene hadde altså endret seg betraktelig på 1 år. Det var ingen forskjeller i pasientutfall mellom kontroll-‐

og intervensjonsgruppene, som tyder på at antibiotikabruken trygt kunne halveres uten dårligere pasientsikkerhet. Det kreves imidlertid strategier for å opprettholde den forbrukssenkende effekten av intervensjonene.

En annen enkeltstudie presenterte de kostnadseffektive aspektene av et ASP aktivt i over 11 år, og fant at det ga en betydelig og vedvart innsparing over denne perioden (61).

Kostnadseffektiviteten gjenspeiler til en viss grad effekten av de andre utfallsmålene, og resultatet taler derfor for at ASP opprettholder sin effekt så lenge det faktisk er i bruk. Andre studier viser lignende resultater, med vedvarende gode effekter på utfallsmål ved

kontinuerlig bruk av ASP over flere år (11, 15, 28, 42, 52, 53).

(17)

6 Diskusjon

6.1 Forbruk av antibiotika

Kaki et al. 2011 (7) peker på et problem ved målsetting om å få ned forbruken av konkrete antibiotika ved ASP, nemlig at forbruket i stedet bare forskyver seg til andre, ofte like resistensdrivende og ugunstige midler. Derfor vil endring i bruk av utvalgte typer antibiotika ofte være dårlige utfallsmål på effekten av ASP, om utfallsmålene ikke inkluderer alle de mest resistensdrivende midlene.

Selv om tallrike studier viser at ASP kan gi lavere forbruk av antibiotika, kommenterer flere systematiske oversiktsartikler (8, 9) usikkerheten rundt resultatene. Graden av evidens er som regel lav, og det kan være vanskelig å generalisere konklusjoner fra studiene på grunn av ulike rammeforhold og begrensede muligheter til å kontrollere for konfunderende faktorer. Derfor mener disse artiklene man foreløpig først og fremst bør snakke om en assosiasjon mellom ASP og effektene, i stedet for en direkte årsak-‐virkning. Mindre og riktigere totalforbruk av antibiotika er imidlertid et av utfallsmålene man finner størst sikkerhet for blant tilgjengelig litteratur.

6.1.1 Behandlingstid

Det har lenge vært et ubestridt dogme i medisinen at man skal fullføre en antibiotikakur på tross av om det oppstår bedring før kuren er omme. Dette budskapet bør droppes på grunn av manglende bevis for at å ikke fullføre en kur bidrar til resistensutvikling, ifølge Llewelyn et al (76). Man vet derimot at forlenget antibiotikabruk fører til resistens. Det finnes noen infeksjoner som krever kombinasjonsterapi for å hindre resistensutvikling, deriblant tuberkulose, HIV, gonoré og malaria, men det er ikke disse som utgjør den største kliniske trusselen. Det er det i stedet opportunistiske bakterier som gjør. Disse er som regel uskyldige deler av vår normalflora, men i stand til å gi infeksjoner i bestemte situasjoner, som ved bruk av antibiotika. Eksempler er gule stafylokokker, E. coli, Enterococcus faecium og Klebsiella pneumoniae. Jo lenger disse bakteriene er utsatt for antibiotikabehandling, jo større sjanse har de for å utvikle resistensevne.

Derfor har det vært gjort studier på optimal behandlingslengde for en rekke tilstander, og man har funnet betydelig lavere nødvendig varighet av behandling enn det som har vært praksis i standardkurer. Det vil si at resultatet av den kortere behandlingen har vært minst like god som med en standard kur. Dette gjelder blant annet for streptokokkfaryngitt, pneumonier, cellulitt, pyelonefritt og intraabdominal sepsis (76).

Standardkurer tar ikke hensyn til pasienten som individ. I likhet med resten av medisinen vil nok antibiotikabehandling gå i en enda mer individbasert og -‐tilpasset retning fremover.

Tradisjonelt sett har frykten for underbehandling preget valget av behandlingslengde, men nå tyder forskningen på at den resistensdrivende overbehandlingen er mye mer

problematisk. Mer ideelle behandlingstider vil kunne veiledes i større grad av kliniske tegn og biomarkører som procalcitonin i fremtiden, men det kreves også mer konkret forskning på optimal behandlingslengde ved ulike tilstander.

(18)

6.2 Insidens av infeksjoner av resistente bakteriekolonier

At insidensen av infeksjoner og kolonisering av resistente bakterier går ned ved bruk av ASP, er ett av de klareste indikasjonene på at slike tiltak faktisk har en ønsket effekt. Funnene fra Baur et al. 2017 tyder på at ASP kan ha en betydelig forebyggende effekt, og således bør benyttes i utstrakt grad for å hindre spredning av resistente infeksjoner, spesielt blant inneliggende på sykehus (51).

Kaki et al. sine funn illustrerer hvor essensielt det er å lage et godt design for ASP. De fant, i likhet med Baur et al., generelt mindre resistens mot de antibiotikaene som i restriktive ASP ble forskrevet mindre (7). Det ble imidlertid økt forekomst av resistens mot noen av de antibiotikatypene som fikk kompensatorisk økt forbruk under ASP, jf. ”Squeezing the

balloon”. Det er dermed viktig å sikre seg at man ikke bytter én type resistens mot en annen gjennom implementering av ASP, men at programmene i stedet sikrer en generell reduksjon av resistensutvikling, spesielt mot de mest bredspektrede formene for antibiotika.

Kaki et al. 2011 sier at aktive og interaktive intervensjoner vil kunne gi mer ønskelige resultater enn passive restriksjoner i denne sammenheng (7). Generelt økt kunnskap om antibiotikabruk hos klinikere vil kunne være mer gunstig enn simpel restriksjon på bruken av visse typer antibiotika. Tiltak som eksempelvis nærmere samarbeid mellom mikrobiologisk avdeling og klinikerne, samt nærmere oppfølging og tilbakemelding på antibiotikabruk fra infeksjonsmedisinere til andre spesialister, vil kunne ha en tilsvarende gunstig effekt.

6.3 Liggetid

Mange av de eksisterende studiene kan tenkes å være for dårlig designet til å plukke opp endringer i liggetid, for eksempel fordi de går over for kort tid. Det finnes allikevel stadig flere studier som beskriver forkortet liggetid assosiert med ASP, men det kreves mer forskning på området for å verifisere en klar årsak-‐virkning. Forkortet liggetid kan eksempelvis tenkes å være et resultat av kortere antimikrobiell behandlingstid eller en konsekvens av mindre infeksjoner med resistente bakterier etter implementering av ASP.

Kortere liggetid vil igjen lede til raskere sirkulering av pasientpopulasjonen, og besparinger for helsevesenet. ASP vil således kunne være et tiltak for å motvirke voksende sykehuskøer.

6.4 Kostnadseffektivitet

Selv om det er en påvisbar kostnadsreduksjon i forbindelse med mindre forskrivning av antibiotika ved bruk av ASP (7), kreves mer forskning der man også ser på andre utgifter og besparelser ved bruk av ASP. Ved å i tillegg ta hensyn til økonomiske kalkyler knyttet til utfallsmål som blant annet endring i gjennomsnittlig liggetid, og endring i forekomst av infeksjoner med resistente bakterier og C. difficile, vil man kunne vurdere total

kostnadseffektivitet av ASP. Kun én av artiklene gjennomlest tok hensyn til noen av de andre faktorene enn kun reduserte utgifter av antibiotika ved sin kostnadsanalyse (31). Allikevel er ikke alle de samfunnsøkonomiske innsparingene knyttet til ASP tatt hensyn til i denne studien heller. For eksempel kunne man ikke beregne den økonomiske gevinsten av at pasienter kom raskere tilbake i arbeid pga kortere liggetid.

Det er grunn til å tro at innsparingene vil være betydelig større enn når man ser på endring i kostnad av legemidler alene, fordi mange studier dokumenterer kortere gjennomsnittlig liggetid, samt mindre forekomst av resistente bakterier og C. difficile, som vil kunne bidra til

(19)

en stor kostnadsgevinst ved implementering av ASP, særlig over tid. I tillegg må man ta hensyn til ekstra utgifter knyttet til økt resistens, deriblant mer prøvetaking, økt forbruk av engangsutstyr, nødvendig isolering av pasienter, samt mindre effekt av

sekundærmedikamenter på målmikroben når førstevalget ikke lenger er effektivt.

Eksempelvis er vankomycin mindre effektivt mot gule stafylokokker enn kloksacillin. Økt resistens vil dermed lede med seg økte utgifter i tillegg til å vanskeliggjøre behandling.

Besparingene overgår i stor grad kostnadene ved implementering av ASP, selv når man kun tar i betraktning innsparingen fra endret antibiotikaforbruk og ikke de andre utfallsmålene.

Man har dermed godt grunnlag for å påstå at ASP er svært kostnadseffektivt, men det kreves mer forskning for å estimere de samfunnsmessige innsparingene mer nøyaktig.

6.5 Ugunstige effekter

Davey et al. 2017 kom frem til at restriktive intervensjoner i ASP muligens er assosiert med forsinkelser i essensiell behandling, men har begrenset bevis for dette (4). Det kreves derfor flere studier med presise utfallsmål for pasientsikkerhet knyttet til ASP. Det må dog

bemerkes at ingen studier undersøkt i denne oppgaven har vist signifikant økt mortalitet ved ASP, som man ville forventet ved alvorlige behandlingsforsinkelser. Imidlertid finnes artikler som viser redusert dødelighet etter implementering av ASP (7, 37, 48, 65). En mulig

forklaringsmodell på lavere mortalitet, er at ASP gir mindre behandlingsresistente infeksjoner, som igjen gjør de lettere å behandle og fører til lavere dødelighet (7).

Ytterligere sammenligning mellom effektene av restriktive og aktive, interaktive eller myndiggjørende intervensjoner kan være interessant for å bidra til å optimalisere utformingen av ASP, og forhindre slike eventuelle forsinkelser i behandlingen. Selv om bevismaterialet er tynt kan funnene tyde på at myndiggjørende tiltak av typen økt kunnskap rundt antibiotikabruk hos klinikere, og økt samarbeid mellom mikrobiologer,

infeksjonsmedisinere og andre klinikere, er mer gunstig enn restriktive tiltak (4). Dette vil i så fall være et viktig poeng i utformingen av fremtidige ASP.

6.6 Optimalisering

Davey et al. 2017 et konkluderer med at forbedring i utformingen og design av ASP bør være en prioritet fremover. Enablement, feedback, audit/tilsyn, konkrete målsettinger og

handlingsplaner viktige faktorer for å lage optimale ASP (4). Her er rollen til

infeksjonsmedisinere sentral, som klinikerne med mest kompetanse på feltet. Studier som sammenligner restriktive og myndiggjørende intervensjoner kommer til forskjellige

konklusjoner. Det kreves mer forskning for å avklare definitivt hvilke tiltak som har best effekt. Det er en mulighet at forskjellige tiltak egner seg best i ulike settinger.

Baur et al. 2017 kom frem til at tiltak for å øke smittevernet, spesielt fokus på god

håndhygiene, er essensielt for at ASP skal redusere insidensen av infeksjoner med resistente bakterier (51). Dette er i utgangspunktet tiltak som er relativt rimelige og enkle å innføre, og siden den synergistiske effekten med ASP er stor, vil det være naturlig at ASP og slike tiltak går hånd i hånd i fremtiden.

Resultatene fra Kaki et al. 2011 viser hvor viktig det er med et godt design på ASP, med reduksjon på forbruket av samtlige bredspektrede antibiotika. Alternativet er ASP som kun