Genfeil i kreftsvulster – nøkkelen til en mer persontilpasset
behandling?
Hege G. Russnes
Forsker ved Avd. For Genetikk, Institutt for Kreftforskning og overlege ved Avd. For Patologi
Oslo Universitetssykehus
K. G. Jebsen Senteret for Brystkreft Forskning, UiO
Genfeil og betydningen for kreft
“I helsetjenesten beskriver begrepet persontilpasset
medisin en medisinsk modell der helsetilbudet tilpasses eller skreddersys individet i diagnostikk, behandling og forebygging.
Målsettingen er å kunne tilby den enkelte en bedre
behandling med færre bivirkninger, bygget på pasientens særegne biologiske egenskaper“
Fra rapporten “Persontilpasset medisin i helsetjenesten”, Okt. 2014
Helse og Omsorgsdepartementet
1: Hva er det? 3: Betydning
Genfeil og betydningen for kreft
2: Hva forekommer?
Vev, celler og proteiner
•
Vi har 100,000,000,000,000 celler
•
200 ulike celletyper
•
Vev: flere celletype organisert sammen
•
Organer: vev som har en spesiell funksjon
De forskjellige celletypene har samme DNA
men ulike proteinsammensetning
Hva er DNA?
DNA er arvematerialet, det ligger ordnet som 23 kromosompar i hver eneste cellekjerne i kroppen Celle
Hva er gener?
• DNA er en dobbelt tråd
• DNA har bare fire ulike komponenter (baser), disse har symbolene A T C G. Rekkefølgen er
avgjørende!
• Det er totalt 30 milliarder baser i menneskets genom
• I ca. 20 000 områder er DNA tråden “oppskriften” til proteiner, disse områdene kalles gener
• Proteiner er byggestenene i alle celler, hvilke proteiner en celle har er avgjørende for cellens egenskaper
Celle
DNA -den store kokeboka...
1: En bit av DNA kopieres - RNA
2: RNA strengen transporteres
3: Ribosomer “leser” RNA strengen, henter inn riktige aminosyrer som bygges sammen til proteinet
Proteinet transporteres til rett sted i cellen
Når en celle trenger å lage et protein:
DNA -den store kokeboka...
Fra normal celle til kreft celle
• Hva er forskjellen på normale celler og kreftceller?
Dårligere kontroll av:
• Modning
• Celledeling
• Celledød Evne til:
• Vokse inn annet vev
• Spre seg til andre områder
Kreftceller Normale celler
Mutasjon = endring av DNA:
- base endring
- brudd/strukturelle endringer (translokasjoner, tap, ekstra kopier)
Mutasjonen kan gi feil eller manglende protein og
dermed endre cellens funksjon
DNA
DNA skade kan resultere i defekte proteiner
…og defekte proteiner som gir cellen
visse egenskaper: kreftcelle
Sekvensering: å lese DNA koden
• Bare mindre områder av gangen
• Visuell avlesning
• Små datafiler. Informasjon om biter av et gen
• Kan tilpasses; analysere hele
genomet eller mindre områder av gangen
• Avhengig av automatisert avlesning
• STORE datafiler. Mye informasjon om mange gener
Tradisjonell
Sekvensering, en bit leses av gangen:
Massiv parallell Sekvensering, millioner av biter leses samtidig:
… A T C A T T G …
… A T C A T T G …
… C A T T G A C C G …
… G A C C G C A G T …
Detaljert kunnskap om enkelte gener, begynnende kunnskap om veldig mange
Cirielli et al. Nature Gen 2013
Cirielli et al. Nature Gen 2013
Store satsninger for å kartlegge de vanligste forandringene
TCGA: http://cancergenome.nih.gov ICGC: https://icgc.org
NCGC: https://kreftgenomikk.no
Ulike krefttyper har karakteristiske “feil”
Kartlegging av “feil” i den enkelte pasient sin svulst er grunnlaget for
Molekylær diagnostikk
Eksempel, diagnostikk brystkreft
Hos pasienter med øket mengde HER2 protein:
Målrettet behandling med HER2 blokkering gir øket overlevelse Men ikke hos alle…
Kartlegging av “feil” i den enkelte pasient sin svulst er grunnlaget for
Persontilpasset Kreftbehandling
PIK3CA KRAS
RAF AKT
MEK/ERK mTOR
Økt celledeling (=vekst) Udødelighet CTNNB1
TCF/c-myc
Økt celledeling (=vekst)
Signalveier
Proteiner er viktige deltagere i signalveier som styrer cellers funksjoner
Kjernen
Signalmolekyl
Målrettet behandling mot HER2 proteinet
HER2
PIK3CA KRAS
RAF AKT
MEK/ERK mTOR
Økt celledeling (=vekst) Udødelighet CTNNB1
TCF/c-myc
Økt celledeling (=vekst)
Signalveier
Skader i genet HER2 kan gi økt proteinmengde:
- cellene vokser uhemmet - kan motstå behandling
Kjernen
Signalmolekyl
HER2
PIK3CA KRAS
RAF AKT
MEK/ERK mTOR
Økt celledeling (=vekst) Udødelighet CTNNB1
TCF/c-myc
Økt celledeling (=vekst)
Andre signalveier kan være skadet i tillegg…
Kjernen
Signalmolekyl
Anti-HER2 behandling
HER2
PIK3CA KRAS
RAF AKT
MEK/ERK mTOR
Økt celledeling (=vekst) Udødelighet CTNNB1
TCF/c-myc
Økt celledeling (=vekst)
Andre signalveier kan være skadet i tillegg…
Kjernen
Signalmolekyl
Anti-HER2 behandling
Tilleggsbehandling
HER2
HER2
PIK3CA KRAS
RAF AKT
MEK/ERK mTOR
Økt celledeling (=vekst) Udødelighet CTNNB1
TCF/c-myc
Økt celledeling (=vekst)
Andre signalveier kan være skadet i tillegg…
Kjernen
Signalmolekyl
Anti-HER2 behandling
Tilleggsbehandling
Målrettet medikamentell kreftbehandling
• Medikamenter som er rettet mot en “molekylær skade” i kreftcellene
• Mange gener/signalveier undersøkes
• Tilleggs behandling kan dermed skreddersyes
Målrettet medikamentell kreftbehandling
Men…
• Alle genfeil gir ikke nødvendigvis feil i proteinet
• Det kan være mange genfeil tilstede i samme svulst
• Kombinasjon av medikamenter kan ha flere bivirkninger. Noen genfeil er det ikke utviklet medikament for
• Kliniske studier er mer utfordrende; antall
deltagere kan raskt bli N=1
Eksempel, diagnostikk brystkreft
Analyse av noen få gener;
finner grupper av pasienter som behandles likt
Vet dermed at:
- noen kan få behandling som de ikke trenger
- noen burde kanskje hatt annen behandling I tillegg.
Men HVEM det gjelder vet
man ikke
Analyse av 50 gener; MetAction – en klinisk studie med pasient tilpasset
behandling
MolPat (validering) Data analyse
FISH
Konklusjon Tverrfaglig
beslutningsmøte
(uke 2 - 2.5)
Celle
undersøkelser
Tverrfaglig diskusjons møte
Sekvensering
Pasient med spredning
Molekylær diagnostikk
Undersøkelser Behandling Oppfølgning
Pasienttilpasset medisin er forskning og behandling samtidig
KREFTFORSKNING
Mer komplekse vevsundersøkelser og data tolkning
Utfordringer, kostnader
• Infrastruktur
• Instrumentpark
• Utdannet personell
• Medikamenter
• Forskning:
– Mer grunnkunskap om ulike genfeil
– Kliniske studier – Metodeutvikling for
rask og presis diagnostikk
