Behҫets sykdom

(1)

Aksel Thuv Nilsen

Revmatologisk avdeling UNN 27.11.20

Behҫets sykdom

Hva er nytt?

(2)

Disposisjon

• Behçet´s sykdom/syndrom – forskjellige clustere?

• Utredning

• Nye medikamenter på veg?

(3)

Yazici et al. Behçet syndrome: a contemporary view Nat Rev Rheum 2017

(4)

Epidemiologi - UK

• UK 2000-2017

• Primærtjenestedatabase (3,6 mill pasienter)

• Stabil insidens 0,62 per 100,000 personår

• Økende prevalens fra 8,32 til 14,61 per 100,000

Thomas et al. Epidemiology, morbidity and mortality in Behcet’s disease:

a cohort study using The Health Improvement Network (THIN) Rheumatology 2020

(5)

Epidemiologi - UK

(6)

Epidemiologi - UK

(7)

otezlapro.com

(8)

Behçet – forskjellige clustere?

Yazici et al. Behçet syndrome: a contemporary view Nat Rev Rheum 2017

(9)

Særegne karakteristika

Ikke typisk autoimmun sykdom

• Ikke kvinnedominert

• Ikke antistoffassosiert Autoinflammatorisk sykdom?

• Episodisk

• Lite feber, senere debut Systemisk vaskulitt?

• Veneaffeksjon er atypisk ved (andre) vaskulitter

• Ikke leukocytoklastisk, nekrotiserende vaskulitt eller konsentrisk arteriefortykkelse

• Derimot aneurysmedannelse (hvorav pulmonarterieaneurysme er spesifikt for BS)

(10)

Manthiram et al. Common genetic susceptibility loci link PFAPA syndrome, Behçet’s disease, and recurrent aphthous stomatitis. Proc Natl Acad Sci USA 2020

(11)

Respektive prevalenser

• Aftøs stomatitt vanligst langs “Silkevegen”. Affiserer ca 1/5 kaukasiere.

• Behҫet prevalens 2,3-6.5 per 100,000 i Irland 4% HLA-B51. (1)

• PFAPA insidens 23 per 100 000 < 5 år

Vanligste periodiske febersyndrom utenom Middelhavsområdet. (2)

1) Adeeb et al. New insights into Behçet’s disease in Ireland: the Midwest cohort study. Clin Exp Rheum 2018 2) Førsvoll et al. Incidence, clinical characteristics and outcome in Norwegian children with periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and cervical adenitis syndrome; a population-based study. Acta Paediatr 2013

(12)

Diagnostiske tester

• Ingen biomarkører

• Patergi?

(13)

Jennette et al. 2012 Revised International Chapel Hill consensus Conference Nomenclature of Vasculitides.

Art Rheum 2013

(14)

Morbus Behҫet?

Art Rheum 2013

(15)

Morbus Behҫet

Art Rheum 2013

(16)

Ultralyd perifere vener

Seyahi et al. Increased vein wall thickness in Behçet disease.

J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2019

v. femoralis

vena

saphena

magna

(17)

Ultralyd perifere vener

Seyahi et al. Increased vein wall thickness in Behçet disease.

J Vasc Surg Venous Lymphat Disord 2019

cutoff 0.62 mm

(18)

30 vaskulære

Cutoff 0,49 mm. p<0.001 mot både AS og HC sensitivitet 82% spesifisitet 80%

(19)

(20)

TAK 18 GPA 5

(21)

Cutoff 0,5 mm:

Sens > 90% Spes > 80%

PPV 78% NPV 92%

(22)

(23)

(24)

Ikke angitt tarmaffeksjon.

2 stk kun mucocutan affeksjon.

(25)

(26)

Crohn´s vs Behҫets

(27)

Medikamenter på veg?

• Apremilast

• Ustekinumab

• Secukinumab

• Tofacitinib

• Anti-IL-1, anti-IL-6, anti-IL-18, IL-2

(28)

Apremilast (Otezla)

• Phosphodiesterase 4 inhibitor

• Fra tidligere indikasjon psoriasis og

psoriasisartritt (ikke metodegodkjent i Norge)

• Godkjent av FDA i juli 2019 for orale sår ved Behҫet

• (Anbefalt) godkjent av EMA i 2020

(29)

Phosphodiesterbindinger

(30)

cAMP

(31)

Cauli et al. Clinical potential of apremilast in the treatment of psoriatic arthritis. 2014

(32)

Phosphodiesterase 4

• cAMP-spesifikk

• Den dominerende PDE i inflammatoriske celler (bortsett fra makrofager)

+ synovialceller + keratinocytter

+ vaskulært endotel

+ glatt muskulatur

(33)

RELIEF studien

Hatemi et al. Trial of Apremilast for Oral Ulcers in Behçet's Syndrome.

N Engl J Med 2019

• Fase 3

• apremilast vs placebo

• Behçet

• Orale ulcera

• Ikke organaffeksjon

• Refraktær til

nonbiologisk beh.

(34)

RELIEF studien

Bivirkninger

• Diaré (2 uker)

• Kvalme (2 uker)

• Hodepine

• Øvre LVI

• Virale øvre LVI

Hatemi et al. Trial of Apremilast for Oral Ulcers in Behçet's Syndrome.

N Engl J Med 2019

(35)

Apremilast (Otezla)

• Markert effekt hos 5 pasienter med refraktær aftøs stomatitt

• Apremilast 30 mg x 2 i snitt 11 mnd Effekt også ved PFAPA?

Kolioset al. Apremilast in treatment-refractory recurrent aphthous stomatitis. N Engl J Med 2019

(36)

Apremilast – genitale ulcera

• Samlet analyse av RELIEF og fase II studie

• GU baseline

N: 27 apremilast vs 23 placebo

• GU remisjon 12 uker

Apremilast 77,8% vs placebo 39,1%

(p=0,011)

Hatemi et al. Efficacy of apremilast for the treatment og genital ulcers associated with active Behçet's Syndrome:

a combined analysis of two randomized controlled trials. Abstract AB0481 EULAR 2020, Ann Rheum Dis.

(37)

Ustekinumab (Stelara)

• Binder p40 på IL-12 og IL-23

• IL-12 sentral i PFAPA patogenese

• IL-23 viktig for Th17 som er korrelert med sykdomsaktivitet ved Behçet

• GWAS: Både IL-12 og -23 loci assosiert til BS

(38)

Ustekinumab (Stelara)

Mirouse et al. Long-Term Outcome of Ustekinumab Therapy for Behçet’s Disease. Arthritis & Rheumatology 2019.

Open label

ustekinumab 90 mg uke 0, 4, 16, 28…

(så hver 8.-12. uke)

(39)

Ustekinumab (Stelara)

Mirouse et al. Long-Term Outcome of Ustekinumab Therapy for Behçet’s Disease. Arthritis & Rheumatology 2019.

(40)

Secukinumab (Cosentyx)

• Retrospektiv observasjonstudie

• Australia & Italia

• 15 Behçet pasienter

• Refraktær slimhinne og ledd fenotype

Fagni et al. Long-term effectiveness and safety of secukinumab for treatment of refractory mucosal and articular Behçet's phenotype: Ann Rheum Dis 2020

(41)

Secukinumab (Cosentyx)

• 150 mg hver 4. uke tilstrekkelig for 2/15

• Resterende 300 mg - 2 stk hver 3. uke - 2 stk hver 2. uke

(42)

Secukinumab (Cosentyx)

N: 15 15 13 10 8

Delvis respons

Komplett 26,7% 46,7% 53,9% 50% 87,5%

respons

(43)

Secukinumab (Cosentyx)

Også signifikant effekt på:

• BASDAI

• GI-symptomer

• Genitale sår

• Steroidsparende

(44)

Tofacitinib (Xeljanz)

• 5 mg x 2

• median 8 md

• GC-sparende 3 seponerte

• 1 forverret

• 2 HZ

Liu et al. A pilot study of tofacitinib for refractory Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis 2020

(45)

Tofacitinib (Xeljanz)

Liu et al. A pilot study of tofacitinib for refractory Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis 2020

(46)

Anti-IL-1

• Gjort flere studier de siste årene (2008-)

• Alternativ ved TNF-refraktær uveitt

Bettiol et al. The right place of interleukin-1 inhibitors in the treatment of Behçet’s syndrome: a systematic review.

Rheumatology International 2020.

(47)

Tocilizumab (Roactemra)

• Anti-IL-6

• Kun 47 pasienter så langt

• Effektiv (tilsynelatende) mot:

uveitt, CNS og vaskulær Behcet

• Ikke effektiv mot:

Mucocutan, ledd eller GI-affeksjon

Akiyama et al. Effectiveness of tocilizumab in Behcet’s disease: A systematic literature review.

Seminars in Arthritis and Rheumatism 2020

(48)

IL-18 framtidig target?

Prasinou et al. The role of IL-18 in Behcet's disease; a potential therapeutic target. Autoimmunity Reviews 19 (2020)

(49)

IL-18 framtidig target?

• tadekinig alpha

• recombinant human IL-18 binding protein (Rh-IL-18BP)

• Under utprøvning ved refraktær Still - kunne redusere steroiddoser

• Virker å ha akseptabel bivirkningsprofil

Prasinou et al. The role of IL-18 in Behcet's disease; a potential therapeutic target. Autoimmunity Reviews 19 (2020)

(50)

IL-2 framtidig behandling?

• IL-2 stimulerer Treg

• Færre Treg i blod ved Behcet’s (negativ korr til SR, CRP og sykdomsaktivitet)

• Lavdose IL-2 til 39 innlagte BS i 5 dager

• NK, B, T, CD4, CD8, Th1, Th2, Th17, Treg

• Normalisering av Th17/Treg ratio

• Sykdomsaktivtet, SR, CRP 

• Ingen rapporterte bivirkninger

Liu et al. Low-dose IL-2 therapy effectively promotes the balance between Treg cells and pro-inflammatory lymphocytes in patients with Behcet's disease.