Billeddiagnostikk og
intervensjonsradiologisk behandling av carotisarteriestenoser
Bilal Majid,
Medisinstudent ved Universitetet i Oslo Kull H10
Veileder: Professor Nils-Einar Kløw,
Avdeling for radiologi og nukleærmedisin Oslo Universitetssykehus
Table of Contents
Summary/Abstract 3
Background ... 3
Obective ... 3
Methods ... 3
Results ... 3
Disussion/Conclusion ... 3
Innledning 4 Om oppgavevalget ... 4
Diagnosen: Okklusjon og stenose av arteria carotis ICD: I165.2 ... 5
Definisjon ... 5
Epidemiologi og disponerende faktorer ... 5
Anatomiske forhold, etiologi og patogenese ... 5
Klinikk ... 7
Prognose ... 8
Diagnostikk av carotisarteriestenoser ... 9
Diagnostiske modaliteter ... 9
Hvordan målinger foretas ... 10
Konservativ behandling av carotisarteriestenoser ... 12
Kirurgisk behandling av carotisarteriestenoser ... 13
Intervensjonradiologisk behandling av carotisarteriestenoser ... 15
Angioplastikk og stenting generelt (31) ... 15
Angioplastikk og stenting i arteria carotis (32) ... 16
Metode 20 Metode for prosjektoppgaven ... 20
Metoden bak Cochrane-oversikten ... 21
Metoden bak CREST ... 24
Metoden bak ICSS ... 24
Metoden bak EVA3S ... 25
Metoden bak SPACE ... 26
Metoden bak SAPPHIRE ... 27
Resultater 28 Resultater for Cochrane-oversikten ... 28
Resultater for CREST ... 29
Resultater for ICSS ... 30
Resultater for EVA3S ... 30
Resultater for SPACE ... 31
Resultater for SAPPHIRE ... 31
Diskusjon 32 Diskusjon for Cochrane-oversikten ... 32
Oversiktens diskusjon og konklusjon ... 32
Litteraturvurdering ... 32
Diskusjon for CREST ... 34
Studiens konklusjon og diskusjon ... 34
Litteraturvurdering ... 34
Diskusjon for ICSS ... 35
Studiens konklusjon og diskusjon ... 35
Litteraturvurdering ... 35
Diskusjon for EVA3S ... 36
Studiens konklusjon og diskusjon ... 36
Litteraturvurdering ... 36
Diskusjon for SPACE ... 37
Studiens konklusjon og diskusjon ... 37
Litteraturvurdering ... 37
Diskusjon for SAPPHIRE ... 38
Studiens konklusjon og diskusjon ... 38
Litteraturvurdering ... 38
Konklusjon på prosjektoppgaven ... 39
Referanseliste 40
Summary/Abstract
Background
Carotid stenosis is a condition characterized by narrowing of the carotid arteries due to atherosclerosis, thereby reducing blood flow to the brain and may lead to ischemia.
Rupture of an atherosclerotic plaque can lead to embolization and cause cerebrovascular diseases (such as stroke and transient ischemic attacks), and
myocardial infarction, which in the most serious circumstances may be fatal. Carotid stenosis is initially managed by medical treatment, but as the degree of stenosis and symptoms increase, invasive treatment may be required. Invasive treatment has curently consisted of carotid endartrectomy performed by vascular surgeons. Less invasive endovascular procedures performed by interventional radiologists, such as stenting and angioplasty may also be used in the treatment of carotid stenosis.
Obective
The aim of this thesis is to:
1. Examine the existing radiological modalities in diagnosing carotid artery stenosis.
2. Compare, analyze and interpret the effects and results of carotid artery stenting (CAS) with the effects of surgical treatment, using carotid endarterectomy (CEA), by examining published literature.
Methods
This thesis has been based upon searching relevant literature by performing searches primarily in the McMasterPlus database and PubMed/MEDLINE databases. The introduction is primarily based upon current literature in UpToDate and Norsk
Elektronisk Legehåndbok, as well as textbooks such as ”Interventional Radiology” by Kessl and Robertson (Third Edition) and ”Robbins Pathologic Basis of Disease” by Kumar, Abbas, Fausto and Aster (Eighth Edition).
Results
This thesis has briefly examined the current radiological modalities for diagnosing carotid stenosis. There was no significant difference between the two treatment options regarding outcomes such death and stroke within 30 days after treatment.
(OR 0,95. 95% KI: 0,38-2,41. P=0,92) Disussion/Conclusion
The primary radiological modality for diagnosing carotid stenosis should be
ultrasonography, or MRI angiography (if the patient requires invasive treatment). If these modalities are not available, CT angiography should be performed.
None of the existing literature is currently advocating carotid stenting as an
alternative or replacement to medical therapy alone or to carotid endartrectomy with regards to outcomes such death, risk of stroke, myocardial infarction and restenosis.
Innledning
Om oppgavevalget
Jeg har valgt å skrive om billeddiagnostikk og intervensjonsradiologisk behandling av carotisarteriestenoser. Dette har jeg gjort fordi denne behandlingen er relativt ny her i Norge. Samtidig har behandlingen på internasjonalt nivå, særlig i USA, allerede på kort tid klart å etablere etablere seg på lik linje med medikamentell og kirurgisk behandling.
Intervensjonsradiologisk behandling deles generelt inn i vaskulær og non-vaskulær intervensjon. Vaskulær intervensjon tar for seg prosedyrer som f.eks stenting og embolisering av iskemiske lidelser i både indre organer og ekstremiteter,
endovaskulær reparasjon av aneurismer, samt behandling av ateriovenøse
malformasjoner I tillegg til dette kommer non-vaskulær intervensjon. Dette omfatter bl.a. biopsering av ulike vev, behandling av tumores med radiofrequency ablation (RFA), og stenting i GI-tractus og galleganger, bare for å nevne noen få
anvendelsesområder. Også her i Norge har det etterhvert også blitt fokus på minimalt invasive prosedyrer. På mange områder innenfor kirurgisk behandling foretrekkes nå slike prosedyrer kontra åpen kirurgi fordi dette reduserer risikoen for postoperative infeksjoner, bedrer rekonvalesens, reduserer antall liggedøgn på sykehus og generelt gir en bedre prognose. Dette er årsaken til at jeg tror at intervensjonsradiologi har et stort potensiale også her i Norge.
Cerebrovaskulær sykdom generelt, men iskemiske hjernesykdommer spesielt, har store konsekvenser både for den enkelte pasient og for samfunnet som helhet. For den enkelte pasient medfører et hjerneslag høy mortalitetsrate, høy risiko for sekvele, tap av kontroll og livskvalitet, og krevende rehabilitering. På samfunnsnivå innebærer dette store helseøkonomiske kostnader i form av leveår justert for funksjonshemming (DALY) og kvalitetsjusterte leveår (QALY). Dessverre har insidensen av slike sykdommer vært økende sammen en eldre befolkning og en økning av risikofaktorer som hypertensjon og en økt predisponering for hypertensjon, som er den største risikofaktoren for utvikling av hjerneslag. Diagnosen carotisarteriestenose har en direkte sammenheng med utviklingen av hjerneslag, og kan på mange måter anses som et slags ”forstadium” til hjerneiskemi. Det er absolutt viktig å kunne
diagnostisere slike lidelser tidlig, slik at adekvat behandling iverksettes så tidlig som mulig. Denne prosjektoppgaven vil derfor ta for seg både billeddiagnostiskk av carotisstenoser i tillegg til intervensjonsradiologisk behandling. Dessverre er
intervensjonsradiologisk behandling av carotisstenoser lite utbredt i Norge, derfor har ikke denne prosjektoppgaven tatt for seg tallmateriale fra norske sykehus. Jeg tror at enhver effektiv diagnostisering og behandling av carotisarteriestenoser kan virke forebyggende, og derfor vil være av stor medisinsk betydning. Den faglige utviklingen innen intervensjonradiologi internasjonalt har vært veldig stor, og jeg håper at dette spennende fagområdet også vil blomstre her i Norge, til det beste for både pasienter, helsevesen og samfunn.
Jeg ønsker å takke professor Nils-Einar Kløw ved Avdeling for radiologi og nukleærmedisin ved Oslo Universitetssykehus for gode råd og veiledning, samt handouts fra foredrag i forbindelse med oppgavearbeidet.
Diagnosen: Okklusjon og stenose av arteria carotis ICD: I165.2
Definisjon
Cartotisarteriestenose er definert som en innsnevring i carotisarterien som følge av atherosklerose. Atherosklerose kan danne aterosklerotiske plakk, og ruptur og embolisering av plakk er assosiert med en forøket risiko for å utvikle hjerneslag (CVA), transient ischemic attack (TIA). og hjerteinfarkt (MI). (1)
Epidemiologi og disponerende faktorer
Prevalensen av carotisstenose øker med alderen; Fra å være 0,5% hos personer under 60 år, øker den til 10 % hos personer over 80 år. (2)
Faktorer som medfører en forøket risiko for å utvikle carotisstenose er røyking, hyperkolesterolemi (høy total kolesterol og lav HDL), hypertensjon, aterosklerose i andre kar (f.eks koronar hjertesykdom, og perifer arteriell sykdom), diabetes mellitus og nære familiemedlemmeer med aterosklerose. (3)
Anatomiske forhold, etiologi og patogenese
Aterosklerose i arteriae carotis er den ledende årsaken til carotisstenoser, og er vanligvis mest uttalt innenfor to cm innen delingen av arteria carotis communis til arteria carotis externa og arteria carotis interna. (1)
Figur 1: Arteria carotis communis og arteria vertebralis. Videre deling av arteria carotis communis til arteria carotis externa og arteria carotis interna. (4)
Hovedsakelig er den bakre karveggen som affiseres, der det ateromatøse plakket innsnevrer lumen av arteria carotis interna, for deretter å strekke seg kaudalt inn i arteria carotis communis. Uavhengig av deres lokalisasjon, er slike aterosklerotiske plakk assosisert med en forøket risiko for å utvikle hjerneslag (CVA), transient ischemic attack (TIA) og hjerteinfarkt (MI). (1)
Selve den aterosklerotiske prosessena er kjennetegnet ved dannelsen av et plakk kjennetegnet av fortykkelse av intima i karveggen og akkumulering av lipider.
Dessuten kan plakkene kalsifiseres. Plakkene kan variere i størrelse, dette påvirker også alvorlighetsgrad. (1)
Felles for aterosklerotiske plakk er at de ved økende alvorlighetsgrad medfører en risiko for ruptur, blødning og erosjon av overflaten i intima og med dette indusere
trombose. Konsekvensen av en slik prosess kan være en okklusjon av karlumen (enten partiell eller komplett) og dette medfører iskemi. Dersom iskemi affiserer organer som hjernen og hjertet leder dette til infarkt med påfølgende nekrose. Ruptur av plakk kan også medføre at ateromatøst materiale kommer i blodbanen. Dette kan lede til frigjøring av mikroembolier og småinfarkter. (1)
Figur 2: Utviklingen av aterosklerotiske plakk.(5)
Klinikk
Carotisstenose kan opptre hos både symptomatiske og asymptomatiske pasienter. I denne sammenhengen er symptomatiske pasienter definert som pasienter med fokalnevrologiske utfall, eller symptomer forenlig med cerebrovaskulære sykdommer.
Det bør gjøres en grundig anamnese og klinisk undersøkelse av pasienten.
Anamnesen bør kartlegge risiko for å utvikle cerebrovaskulære sykdommer som hjerneslag og TIA. Det bør rettes særlig oppmerksomhet mot spesifikke symptomer som anfall av kraftsvekkelse, sensoriske utfall, parestesier, talevansker, forbigående blindhet (amaurosis fugax), og andre mer generelle symptomer svimmelhet, synkope, ataxi, dysartri og diplopi. (6)
Den kliniske undersøkelsen bør omfatte en god undersøkelse av hjertekarsystemet, med særlig fokus over auskultasjon av carotidene og blodtrykksmåling. Stenoselyd over carotidene ved auskultasjon opptrer som regel ved carotisstenose. Fravær av symptomer og kliniske funn utelukker imidlertid ikke carotisstenose. Det bør også gjennomføres en grundig nevrologisk undersøkelse. På noen legekontor er det også mulig å gjennomføre Dopplerundersøkelse for å påvise carotisstenose med
diameterreduksjon, og denne undersøkelsen har forholdsvis høy sensitivitet og spesifisitet, henholdsvis 89% og 84%. (7)
I den kliniske vurderingen, bør det også legges vekt på på ABCD2-score. Dette benyttes for å vurdere risiko for cerebrovaskulær sykdom og hastegraden av henvisning og behandling på sykehus.
Tabell 1: ABCD2-score for risikovurdering av cerebrovaskulær sykdom. Tabellen er skissert etter modell på Norsk elektronisk legehåndbok.
Risikofaktor Kategori Poeng
1. Age Alder over 60 år
Alder under 60 år
1 0 2. Blood pressure Systolisk blodtrykk over 140 mmHg eller diastolisk BT over
90 mmHg Lavere BT
1 0 3. Clinical features Halvsidig lammelse
Språk/Taleforstyrrelse uten lammelser Ingen lammelser/språkforstyrrelser
2 1 0 4. Duration of
symptoms
Over 60 minutter 10-59 minutter Under 10 minutter
2 1 0 5. Diabetes Diabetes tilstede
Ingen diabetes
1 0
Total skår 0/7
Pasienter med ABCD2 skår 0-3 har liten risiko for hjerneslag de første dager/første uke, og kan utredes poliklinisk
Pasienter med skår 4-7 har høy risiko for hjerneslag de første dager/første uke og bør innlegges som øyeblikelig hjelp
Prognose
Behandlingsretningslinjer i Norge fra NEL vurderer kirurgisk behandling ved asymptomatisk Carotisstenose som lite hensiktsmessig fordi risikoen for ikke-fatale slag er under 3% i løpet av tre år mens risikoen for fatale slag er estimert ca. 0,3%.
(2),(8), (9)
Diagnostikk av carotisarteriestenoser
Diagnostiske modaliteter
Carotisstenoser diagnostiseres hovedsakelig av radiologiske funn, hensikten med hver av de ulike diagnostiske modalitetene er å måle stenosegraden i arteria carotis
comunis. Hovedsakelig benyttes fire diagnostiske modaliteter for å visualisere arteria carotis communis:
• Ultralyd.
• CT angiografi.
• MR angiografi.
• Cerebral angiografi, dette benyttes nå sjeldent.
Ultralyd er en ikke-invasiv, og en forholdsvis enkel utredning sammenlignet med både CT, MR og cerebral angiografi. For å gjennomføre ultralyd kreves det lite ressurser både mtp. teknisk utstyr, økonomi, og krav til pasienten. Allikevel egner ultralyd seg dårlig til å visualisere forkalkning, og å skille mellom trange stenoser og okklusjoner (noe som er avgjørende for behandlingen). Ultralyd gir heller ikke fullstendig oversikt ved stenoser i flere nivåer og gir i likhet med cerebral angiografi lite informasjon om intracerebrale forhold. I korte trekk baserer en
halskarundersøkelse med ultralyd doppler på å undersøke:
• Plakk, der homogenisitet og kalmengde vurderes.
• Stenoser, der alle stenoser over 70% vurderes for kirurgi eller stentbehandling.
• Hastighet, der det måles PSV (Peak systolic velocity) og EDV (End diastolic velocity). Dette brukes for å vurdere lesjonens omfang.
• Kurver, som beskriver flowretning og spektralmønster.
• Okklusjoner, som kan undersøkes ved å bruke power doppler.
Computed Tomography eller CT er en gunstig ikke-invasiv modalitet der den er både billigere og raskere enn MR, og har heller ikke samme kontraindikasjoner (for
eksempel kan CT gjennomføres med metallholdige gjenstander som intracerebrale klips og pacemaker). CT tar utgangspunkt i å bruke røntgenstråler. Allikevel egner også CT seg dårligere til å påvise intracerebrale forandringer sammenlignet med MR, og ved forkalkninger kan det være vanskelig å se lumen i karene som visualiseres.
Ved CT angiografi benyttes det dessuten jodholdig kontrast, noe som i seg selv kan være nefrotoksisk, og redusert nyrefunksjon blir derfor en klar kontraindikasjon mot kontrastbruk. Samtidig kan undersøkelsen i seg selv være ubehagelig for noen
pasienter (for eksempel ved klaustrofobi). Ved overdreven bruk av CT, kan dette også være kreftfremkallende for pasienten.
Per dags dato gir Magnetic Resonance Imaging eller MR gir den beste fremstillingen av både arteria carotis og intracerebrale forandringer ved infarkt og iskemi. MR visualiserer ved å benytte magnetfelt og elektromagnetiske stråler. I likhet med CT og ultralyd er MR også ikke-invasiv, og for å kunne utføre operative inngrep i dag kreves det i dag MR, da det er den mest foretrukne modaliteten. Samtidig er det også en del kontraindikasjoner ved MR, for eksempel metallgjenstander i kroppen for eksempel
ved pacemaker, og intravaskulære og intracerebrale klips. Sammenliknet med CT angiografi og ultralyd er MR angiografi både dyrere og mer tidkrevende.
Cerebral angiografi er en invasiv, intrarteriell måte å visualisere stenosegraden. Selv om den gir en god fremstilling, egner den seg imidlertid ikke godt til å si noe om intracerebrale forhold (for eksempel hjerneinfarkter). Den praktiske prosedyren knyttet med cerebral angiografi innebærer samtidig en risiko for komplikasjoner, både knyttet til selve punksjonsstedet, men også for hjerneslag. Sykehus og institusjoner som har tilgang CT og MR bruker i liten grad cerebral angiografi, og cerebral angiografi utføres svært lite i Norge i dag. Allikevel bør det merkes at utviklingen innen cerebral angiografi har medført fremstilling av intraarterial digital subtraction angiography (DSA), en metode som krever mindre kontrast, smalere katetere og en generelt kortere prosedyre.
For screening av carotisstenose i dag, er det derfor mest hensiktsmessig å begynne utredningen med Doppler ultralyd, deretter MR angiografi dersom dette kreves. CT angiografi kan benyttes som annenundersøkelse, hvis MR ikke er tilgjengelig eller ikke kan gjennomføres av medisinske eller praktiske årsaker.
Figur 3: Utredning av carotisstenose. Figuren er hentet fra foredrag professor Nils-Einar Kløw.
Hvordan målinger foretas
Det er hovedsakelig tre anerkjente metoder for å måle graden av
carotisarteriestenoser. Dersom resultatene fra ulike kliniske studier skal kunne generaliseres, må de ulike målingene kunne sammenlignes. Dette er årsaken til at det er utviklet slike metoder, alle metodene har sitt utgangspunkt fra kliniske studier (10):
The North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET).
Denne metoden måler diameteren av restlumen i den mest stenoserte delen av arterien og sammenligner dette med diameteren av lumen i den normale delen arteria carotis interna distalt for stenosen. (11)
The European Carotid Surgery Trial (ECST) method. Metoden måler
diameteren av lumen ved den mest stenoserte delen av karet og sammenligner dettte med den estimerte/trolige original diameteren der det er maksimal stenose. (12) The common carotid method (CC) method. Denne metoden måler
restlumendiameteren ved den mest stenoserte delen av karet og sammenligner dette med lumendiameteren i den proksimale delen av arteria carotis communis. (13) På tross av disse ulikhetene, har resultatene av disse tre metodene et tilnærmet lineært forhold til hverandre og viser informasjon med tilnærmet prognostisk verdi.
Figur 4: NASCET-metoden, ECST-metoden, og CC-metoden. Figuren er hentet fra Power-Point presentasjon om Karkirurgisk behandling av carotisstenose ved Sykehuset i Vestfold i 2009, etter Google bildesøk på de ulike metodene.
Konservativ behandling av carotisarteriestenoser
I Norge er generell konsensus om at carotisarteriestenoser i størst mulig grad skal behandles konservativt, dersom dette lar seg gjøre, eller der kirurgi er unødvendig eller kontraindisert av andre årsaker (f.eks. alder). Den konservative behandlingen retter seg i stor grad mot redusere, og helst eliminere, risikofaktorer for utvikling av kardiovaskulær sykdom generelt og cerebrovaskulær sykdom spesielt. Konkret
innebærer dette både tiltak for å redusere blodtrykk, kolesterolnivået i blodet og risiko for trombose.
Grovt sett, består den medikamentelle behandlingen av antitrombotiske midler (14) og statiner (15) mot dannelsen aterosklerotiske plakk og antihypertensiva generelt mot hypertensjon (en av de største risikofaktorene for å utvikle cerebrovaskulær sykdom) Hos pasienter som har fått diagnostisert eller er i risiko for å utvikle diabetes vil behandlingen også rette seg mot dette, og antidiabetika inngår derfor også i behandlingen av disse pasientene. Den antitrombotiske behandlingen består
hovedsakelig av acetylsalisylsyre (ASA), evt. klopidogrel dersom ASA ikke tåles.
Blodtrykksbehandlingen har som generelt mål å redusere blodtrykket ned til 140/90 mmHg, men ved bilaterale stenoser bør det ikke senkes til lavere enn 150/90 mmHg.
Kolesterolbehandlingen består av statiner (for eksempel Simvastatin) og er særlig viktig hos pasienter med at totalkolesterol over 3,5 mmol/L og ved LDL-kolesterol over 2,6 mmol/L. I likhet med kardiovaskulær sykdom generelt, har livstilsendringer som røykeslutt, fysisk aktivitet og kostholdsendringer også gunstig effekt, da de også motvirker utvikling av hypertensjon, hyperkolesterolemi og trombose.(14)
Siden 1980-tallet har effekten av konservativ behandling blitt stadig bedre, og det finnes nå studier og systematiske oversikter der medikamentell behandling vurderes som like effektiv som kirurgisk behandling. (16-18)
Kirurgisk behandling av carotisarteriestenoser
Hos pasienter med utbredt carotisstenose som ellers ikke lar seg behandle adekvat konservativt, kan kirurgi være et alternativ. Dersom omfanget av stenosen er over 50% påvist med Doppler vil kiurgisk behandling kunne være nyttig. Nyere studier tyder at kirurgisk behandling er svært gunstig hos pasienter både med asymptomatiske og symptomatiske stenoser mellom 60-99%. (8, 19, 20)
Carotisendartrektomi er det vanligste invasive behandlingsalternativet for både symptomatiske og asymptomatiske stenoser av arteria carotis interna. Preoperative forberdelser består i en grundig evaluering av om pasienten er operabel og om pasienten vil ha en gunstig effekt av inngrepet.
Før operasjon bør det kartlegges om pasienten har relative kontraindikasjoner som taler mot kirurgi. Asymptomatisk komplett okklusjon av arteria carotis er den eneste absolutte kontraindikasjonen. Risikofaktorer som alder over 70, og alvorlig sykdom i organer som hjerte, lunge og nyrer, samt hjerneslag kan gi et dårligere utfall av kirurgi. Samtidig bør det også ha blitt utredet med billeddiagnostikk både med ultralyd, og helst også med MR. Preoperativt settes pasienten på medikamentell behandling med ASA og statiner, i tillegg til sedetiva, analgetika og
antibiotikaprofylakse. (21)
Den kirurgiske prosedyren består i korte trekk av (22):
1. Incisjon i nakken på randen av musculus sternocleidomastoideus eller med et tvergående incisjon i en hudfold på nivå med bulbus caroticus.
2. Platysma og subkutant vev deles, underliggende fascie blottlegges.
3. Arteria carotis interna identifiseres og dissekeres, vanligvis fra et punkt distalt for delingen arteria carotis communis til arteria carotis communis externa og interna.
4. Den aterosklerotiske lesjonen fjernes.
5. Sluttføring av prosedyren med lukking av kar og suturering av hud og underliggende vev.
Figur 5: Prosedyren for trombendartrektomi. (23)
Dersom det under operasjon påvises cerebral iskemi, bør det iverksettes
carotisshunting umiddelbart. Plassering av shunt er indisert for våkne pasienter som utvikler agitasjon, snøvling, krafftap eller at det hos pasienter i narkose påvises theta og delta bølger på EEG. (24)
Shunten plasseres mellom den proksimale og den distale delen av insisjonen fra arteria carotis communis til arteria carotis interna. Gjennom denne shunten
opprettholdes cerebral perfusjon. Per dags dato er det ingen konsensus om shunting bør utføres rutinemesig eller bare ved nevrologisk monitorering. Postoperativt bør det alltid gjennomføres en nevrologisk vurdering av pasienten. (25, 26)
Den perioperative mortaliteten assosiert med carotisendartrektomi varierer fra <0,5%
til 3%, men en rekke studier tyder på at de fleste pasienter får en gunstig effekt av operasjon. (27-30)
Intervensjonradiologisk behandling av carotisarteriestenoser De siste to tiårene har de blitt større fokus rettet mot intervensjonsradiologisk behandling av carotisstenoser, og om hvorvidt dette er et mindre invasivt alternativ som gir bedre resultater mtp. mortalitet og fremtidig risiko for å utvikle
cerebrovaskulær og kardiovaskulær sykdom. Først og fremst gjelder dette stenting og angioplastikk av arteria carotis hos inoperable pasienter, evt. som et supplement til kirurgi.
Angioplastikk og stenting er sentrale teknikker i intervensjonsradiologien, som har utbredt anvendelse. Også i Norge gjennomføres intervensjonsradiologiske
prosedyrer på rutinemessig basis, som for eksempel PCI eller stenting av bekkenkar.
Angioplastikk og stenting generelt (31) Selve stentingen består av fire trinn:
1. Først sikres vaskulær tilgang der kateteret føres i karet 2. Deretter skal kateteret føres til lesjonen.
3. Lesjonen vil så dilateres ved hjelp av kateteret og ballong eller stent.
4. Det utføres tilslutt angiografi.
Figur 6: Angioplastikk og stenting. Figuren er hentet fra foredrag av professor Nils-Einar Kløw
Planlegging er viktig før prosedyren gjnnomføres. Preintervensjonsangiogrammet brukes for å vurdere hvor man skal sikre tilgang til karsystemet. For stenting generelt bør det benyttes den korteste og retteste ruten.
Angioplastikk kan brukes til å behandle både stenoser og okklusjoner. En stenose må redusere 50% før den blir hemodynamisk signifikant. Prosdyren krever fingernemme ferdigheter, riktig verktøy og tålmodighet. Angioplastikk av okklusjoner er mer krevende og her er det særdeles viktig å få et godt angiogram før prosedyren starter.
Etter at lesjonen krysses, tilføres en bolus med heparin (3000-5000 enheter). Deretter skal lesjonen dilateres, men før dette kreves det injisering av kontrast ved fluoroskopi
og markering av lesjonen. Det bør benyttes en ballong med en størrelse tilpasset karet der det skal gjøres angioplastikk.
Etter angioplastikken skal ballongkateteret fjernes, og det bør tas et nytt angiogram å vurdere det karsegmentet som har blitt behandlet. Det undersøkes spesifikt etter:
1. Reststenose, fordi hensikten er å redusere stenosegraden til under 30%.
2. Disskesjon fordi dette kan medføre at deler av intima og media i karveggen løsner og reduserer blodgjennomstrømmingen gjennom karet.
For angioplastikk og stenting i arterier generelt er det en risko for blødning,
hematomdannelse og blokkering ved punksjonsstedet. I tillegg er det også en risiko for ruptur og disseksjon, noe som kan rettes opp med bruk av stent eller stentgraft.
Det er også risiko for embolisering. Det regnes med at ca. 1% av pasientene vil trenge kirurgi i tillegg.
Angioplastikk og stenting i arteria carotis (32)
Intervensjonsradiologisk behandling i arteria carotis kan omfatte angioplastikk og stenting. Hensikten med disse inngrepene er å redusere risiko for embolisering, trombose og restenosering på et lengre perspektiv. Stenting og angioplastikk har generelt blitt ansett som et mindre invasivt inngrep enn kirurgi. Dette imidlertid et tema der det foreløpig trengs mer dokumentasjon.
I Norge ble det for ti år siden også gjennomført carotisstenting. Grunnet varierende resultater, gjennomføres carotisstenting nå ikke på en like stor skala, og i dag foretas det som regel ikke stenting av carotisarteriestenoser. Noe av årsaken til dette er de fleste pasienter kan behandles konservativt, slik at invasive inngrep ikke er
hensiktsmessige. Per dags dato har det blitt gjennomført ca. 100 carotisstentinger på OUS Ullevål og Rikshospitalet.
Preoperative forberedelser
For angioplastikk i arteria carotis bør pasientene vurderes av nevrolog preoperativt.
Risiko for slag er rundt 5% og dette bør også diskuteres før inngrepet. Pasienter bør startes opp med clopidogrel 75 mg/dag en uke før angioplastikk. Carotisintervensjon har den største nytten hos pasienter med nylig symptomatisk stenose (innen to uker), samtidig er også disse pasientene som har den største risikoen for å utvikle emboliske hendelser. Pasienter med crescendeo TIA eller med synlig tromber har ikke
indikasjon for carotisintervensjon. Før carotisstenting kan gjennomføres bør det gjennomføres en MR-angiografi eller CT-angiografi for å vurdere aortabuen og carotisarteriene.
Figur 7: Utredning av carotisstenose. Figuren er hentet fra foredrag professor Nils-Einar Kløw.
Bruken av trombeproteksjon (engelsk: embolic protection devices).
Trombeproteksjon kan benyttes ved stenting og angioplastikk i arteria carotis.
Hensikten til dette utstyret er å forhindre cerebrale embolier, og dermed hjerneskade, og det finnes samtidig litteratur der det er påvist signifikant forskjell i slagrater ved å bruke trombeproteksjon. (33-36).
Figur 8 og figur 9: Trombeproteksjon. Figuren er hentet fra foredrag av professor Nils-Einar Kløw
Mikroporene i filteret tillater blodgjennomstrømming, mens embolier som er større enn porene fanges opp. Filteret kan deretter trekkes sammen og fjernes når stenten er plassert og filterer undersøkes for evt. embolier.
Indikasjoner og kontraindikasjoner.
Carotisstenting gjennomføres hovedsakelig hos symptomatiske pasienter, og særlig dersom disse pasientene ellers er inoperable, men samtidig har en stenosegrad som krever invasiv behandling.
Absolute kontraindiksjoner mot carotisstenting er synlige tromber i lesjonen (da disse kan embolisere), aktive infeksjoner eller at det er vanskelig å få tilgang til arteriene.
Dessuten taler også kalsifisering av plakk og aortabue mot gjennomføring av
carotisstenting. Andre kontraindikasjoner er dersom pasienten er eldre enn 80 år eller at det ikke lykkes med å legge inn trombeproteksjon før inngrepet. (37)
Hvordan angioplastikk og stenting av i arteriae carotis utføres.(38)
1. Først tas det en MR angiografi eller CT angiografi. Dette kan være nyttig i visualiseringen av arcus aortae og carotisarteriene før inngrepet.
2. Selve prosedyren gjennomføres ved tilgang gjennom arteria femoralis communis etter at pasienten er heparinisert.
3. Arteria carotis communis kateteriseres og det tas et angiogram av den laterale segmentet av arteria carotis.
4. En 260 cm lang Amplatz wire føres inn etter kateterisering av de distale segmentene av arteria carotis externa.
5. Deretter føres et 80 cm guide kateter inn i arteria carotis communis, og det tilføres heparinisert saline.
6. Diameteren arteria carotis måles og det tas et nytt angiogram på de laterale delene av arteria carotis. Både diametrene av arteria carotis interna og arteria carotis communis, samt det stenoserte segmentet måles.
7. Stenosen krysses med 0.014-0.018 tommers guidewire. En 3 millimeters ballong kan benyttes for å predilatere lesjonen med uttalt stenose.
8. Stenten føres forbi lesjonen, der den settes og dilaters for å lage en adekvat diameter, vanligvis 4-6 med mer.
9. Et nytt angiogram gjennomføres for å undersøke det behandlede segmentet, mens trombeproteksjon fjernes.
10. Et ”closure device” brukes på punksjonsstedet i arteria femoralis communis.
Figur 10: Carotisstenting. Figuren er hentet fra Mayo Foundation (39)
Hensikten med denne prosjektopgaven å vurdere resultatene av carotisstending og derfor er resultater med særlig fokus på komplikasjoner og prognose er diskutert grundigere under ”Resultater” og ”Diskusjon”.
Metode
Metode for prosjektoppgaven
Denne prosjektoppgaven har vært et litteratursøk, der hensikten har vært å kartlegge litteraturen som finnes på dette fagområdet og å undersøke om carotisstenting kan være et aktuelt behandlingsalternativ på linje med carotisendartrektomi og
konservativ behandling. Allikevel bør det påpekes at de to behandlingsalternativene som vurderes mot hverandre er carotisstenting og carotisendartrektomi, da nær sagt alle pasienter får medisinsk behandling og at det foreløpig foreligger lite litteratur som sammenligner invasiv behandling generelt med konservativ behandling alene.
Innledningen i denne oppgaven har vært basert på eksisterende litteratur om diagnosen carotisstenose, utredning og behandling fra lærebøker (som Robbins Pathologic Basis of Disease, Harrison’s Principles of Internal Medicine og Lange Current Surgery Diagnosis and Treatment, samt Interventional Radiology) og kilder som UpToDate, BMJ Best Practice og Norsk Elektronisk Legehåndbok, i tilegg til foredrag fra professor Kløw.
Selve litteratursøket ble innledet med et søk på bl.a. McMasterPlus. Det har blant annet blitt søkt på ”carotid stenosis”, ” carotid stenting” og ”carotid angioplasty” og her har det blitt foretrukket kilder som rangerer høyt på kunnskapspyramiden.
Det har også blitt søkt i PubMed/MEDLINE. Litteratursøket i PubMed/MEDLINE har tatt utgangspunkt i PICO-spørsmål, der:
Tabell 2: PICO-søk
Population Patients with symptomatic or asymptomatic carotid stenosis Intervention Endovascular treatment
Carotid stenting Angioplasty
Comparison/Control Carotid endartrectomy
Outcome Restenosis, Mortality, CVA, MI Det har også blitt benyttet følgende søkeord:
• ”Carotid stenosis”
• ”Stents”, “Angioplasty”, ”Radiology, interventional”
• ”Endartrectomy”
• ”Results”, ”Stroke” , ”CVA”, ”Survival” , ”Mortality”, ”Cerebrovascular”
Systematiske oversikter har blitt foretrukket i forhold til enkeltstudier, da de gir en bedre oversikt over den samlede kunnskapen på emnet og ved enkeltstudier har de studiene med størst pasientmateriale eller de mest omtalte studier fått en forrang.
I denne prosjektoppgaven har det blitt lagt fokus hovedsakelig på en Cochrane analyse, og fem av studiene som er inkludert i denne systematiske oversikten. Dette har blitt gjort fordi denne analysen tar for seg de mest omfattende/mest omtalte RCT- studiene som foreligger på området per dags dato. Alle andre systematiske oversikter på området inneholder enkeltstudier som alle er inkludert i denne Cochrane-
oversikten. Dessuten inneholder oversikten flere enkeltstudier som fortsatt pågår.
Cochrane oversikten heter:
1. Percutaneous Transluminal Balloon Angioplasty and Stenting for Carotid Artery Stenosis, og ble utgitt i 2012 i regi av The Cochrane Collaboration.
(40)
RCT-studiene som har blitt vurdert i oppgaven er blant de mest omtalte studiene foretatt på dette området, og er alle utgitt i tidsskrift som The New England Journal of Medicine og The Lancet. Samtlige studier har blitt vurdert i Cochrane-oversikten.
Årsaken til at jeg har valgt å fokusere på disse studiene er fordi de er publisert i ankjente tidsskrift, og fremdeles utgjør blant de mest omtalte innen dette temaet.
Samtidig er de også studiene blant de med størst pasientmateriale. De fem utvalgte studiene er (fra ny til gammel):
1. Stenting versus Endartrectomy for Treatment of Carotid Artery Stenosis (CREST), utgitt 1. Juli 2010 i The New England Journal of Medicine. (41) 2. Carotid Artery Stenting Compared with Endartrectomy in patients with
symptomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting Study): an Interim Analysis of a Randomised Controlled Trial (ICSS), utgitt i The Lancet 20. Mars 2010. (42)
3. Endartrectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis (EVA3S), utgitt i The New England Journal of Medicine i 19.
Oktober 2006. (43)
4. 30 day results from the SPACE trial of stent-protected Angioplasty versus Carotid Endartrectomy in Symptomatic Patients: a Randomised Non- Inferiority Trial (SPACE), utgitt i The Lancet 7. Oktober 2006. (44) 5. Protected Carotid-Artery Stenting versus Endartrectomy in High-Risk
Patients (SAPPHIRE), utgitt 7. Oktober 2004 i The New England Journal of Medicine. (45)
Metoden bak Cochrane-oversikten - Percutaneous Transluminal Balloon Angioplasty and Stenting for Carotid Artery Stenosis (40)
Målsetting
Den overordnede målet med denne oversikten er å vurdere om endovaskulær behandling (i dette tilfelle, stenting og angioplastikk) kan være et like trygt og
effektivt behandlingsalternativ til carotisendartrektomi hos operable pasienter eller et bedre alternativ sammenlignet med medikamentell behandling alene. Dette ble
vurdert både mht. pasienter med symptomatisk og asymptomatisk carotisstenose.
Det ble særlig rettet fokus å besvare to hovedspørsmål knyttet til sikkerhet og effektivitet:
1. Har endovaskulær behandling en signifikant forskjellig risiko for prosedyrerelatert hjerneslag eller dødelighet sammenlignet med carotisendartrektomi?
2. Er endovaskulær behandling for carotisstenose et effektivt alternativ for å forhindre hjerneslag?
Deretter ble utført sekundære analyser for å vurdere om:
• Alder og kjønn påvirker effekten av endovaskulær behandling sammenlignet med endartrektomi mht. prosedyrerelatert hjerneslag og død.
• Forskjell i risiko mellom behandlingene observert i studiene er avhengig av erfaring/kompetanse innen endovaskulær behandling.
• Endovaskulær behandling reduserer risikoen av kranial nevropati.
• Ratene av andre vaskulære komplikasjoner (hjerteinfarkt, punksjonshematom) varierer mellom endovaskulær behandling og endartrektomi.
• Stenting med trombeproteksjon har en lavere rate av behandlingsrelaterte iskemiske hendelser enn stenting uten trombeproteksjon.
• Det er noen signifkant forskjell i restenoserater etter endovaskulær og kirurgiske behandling og om å restenose deretter leder til hjerneslag.
• Endovaskulær behandling er like sikker og effektiv som endartrektomi hos asymptomatiske pasienter.
• Endovaskulær behandling er like sikker og effektiv som endartrektomi hos pasienter som er vurdert å ha en forøket risiko ved kirurgi.
• Endovaskulær behandling er mer effektiv i forebyggingene av hjerneslag enn medikamentell behandling alene hos pasienter som er inoperable.
Utfallsmål:
Resultatene fra de enkelte studiene inkludert i oversikten ble vurdert mht. følgende utfallsmål:
Primære utfallsmål:
2. Behandlingssikkerhet ble vurdert ved det kombinerte utfall av død eller hjerneslag som inntraff mellom randomisering og 30 dager etter behandling.
3. Primært utfallsmål for vurdering av sikkerhet og langtidseffekt kombinert var det kombinerte utfallet av død og hjerneslag som inntraff mellom
randomisering og 30 dager etter behandling eller et ipsilateralt hjerneslag som inntraff etter dette fram til slutten av oppfølgingen.
Sekundære utfallsmål
• Sekundære utfallsmål mtp. sikkerhet inkluderte følgende hendelser mellom randomisering og 30 dager etter randomisering:
• Både død og hjerneslag
• Død (grunnet enhver årsak)
• Ethvert hjerneslag (uavhengig av alvorlighetsgrad)
• Hjerteinfarkt
• Kombinert utfall av død, hjerneslag og hjerteinfarkt.
• Hjernenerveparese
• Kombinert utfall av død eller nevrologiske koomplikasjoner.
• Punksjonhematom (som ledd i den endovaskulære behandlingen), som deretter har blitt behandlet med kirurgi, blodtransfusjon, eller forlenget opphold på sykehus.
• Sekundære utfallsmål mtp. effekt:
• Kombinert utfall med død eller hjerneslag mellom randomisering og slutten av oppfølging.
• Ipsilateralt hjerneslag i løpet av oppfølging som inntraff mellom
randomisering og 30 dager etter behandling og ekskludert pasienter som døde i løpet av denne perioden.
• Ethvert hjerneslag i løpet av oppfølging (bortsett fra de hjerneslagene som inntraff mellom randomisering og 30 dager etter behandling, og bortsett fra pasientene som døde i løpet av denne perioden)
• Alvorlig restenose (lik eller større enn 70% forsnevring ved NASCET- metoden ved Doppler eller duplex ultralyd, angiografi eller CT eller MR angiografi).
Søkemetode
Forfatterne bak den systematiske oversikten foretok elektroniske søk i The Cochrane Stroke Gorup Trials register, med siste søk foretatt i januar 2012. Dessuten søkte forfatterne i Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE og Science Citation Index. Pågående studier ble søkt i Stroke Trials
Registry, ClinicalTrials.gov og Current Controlled Trials.
Seleksjonskriterier
Generelt har alle RCT studier som sammenligner endovaskulær behandling (med angioplastikk, stenting eller begge) med carotisendartrektomi, samt med
medikamentell behandling alene, blitt inkludert i oversikten. Pasienter av forskjellig alder, kjønn og stenosegrad (symptomatisk og asymptomatisk) ble også inkludert.
Enhver akseptabel teknikk for carotisendartrektomi (for eksempel med og uten shunt) og carotisstenting (for eksempel med og uten trombeproteksjon) ble inkludert.
Innsamling av data og vurdering av bias, har skjedd i tråd med retningslinjer fra The Cochrane Collaboration.
Data i denne systematiske oversikten er hentet fra følgende 16 studier, med data fra tidsperioden 1998-2010:
1. BACASS 2008 2. Beijing 2003 3. Beijing 2009
4. CAVATAS-CEA 2001 5. CAVATAS – MED 2009 6. CREST 2010
7. EVA-3S 2006 8. ICSS 2010 9. Kentucky 2001 10. Kentucky 2004 11. Leicester 1998 12. Regensburg 2008 13. SAPPHIRE 2006
14. SPACE 2006 15. TESCAS-C 2006 16. Wallstent 2001
Metoden bak Stenting versus Endartrectomy for Treatment of Carotid Artery Stenosis (CREST) (41)
1. Pasienter med asymptomatisk eller symptomatisk carotisstensoe ble randomisert til å undergå carotisstentign eller carotisendartrektomi.
2. Hovedutfallsmålet var hjerneslag, hjerteinfarkt eller mors fra enhver årsak i løpet av den perioperative perioden eller et ipsilateralt hjerneslag innen fire år etter randomiseringen
Tabell 3: Randomiseringsprosedyren i CREST.
2522 pasienter inkludert i CREST
Carotisstenting Carotisendartrektomi
1271 randomisert, hvorav
• 1144 ble behandlet.
• 127 ble ikke behandlet.
1251 randomisert, hvorav
• 1194 ble behandlet.
• 57 ble ikke behandlet.
1262 pasienter hadde data inkludert i analysen, men 9 pasienter hadde data ekskludert pga. Vitenskapelige feil
1240 pasienter hadde data inkludert i analysen, mens 11 hadde data eksludert pga. Vitenskapelige feil.
69 pasienter ble ikke fulgt opp, enten etter eget ønske eller at data gikk tapt.
111 pasienter ble ikke fulgt opp, enten etter eget ønske eller at data gikk tapt.
• Totalt ble pasienter fra 108 sentre i USA og 9 i Canada inkludert i studien.
Metoden bak Carotid Artery Stenting Compared with Endartrectomy in patients with symptomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting Study): an Interim Analysis of a Randomised Controlled Trial (ICSS) (42)
• ICSS er et multisenter, internasjonalt, randomisert kontrollert studie (RCT) meed blinding mtp. utfall.
• Pasienter med nylig sympmatisk carotisstenose ble randomisert i 1:1 ratio for carotistsending eller carotis endartrektromi.
• Randomiseringen skjedde med telefonsamtale eller fax til en sentral PC-basert tjeneste.
• Pasienter og forskere ble ikke maskert for behandlingsopplegget.
• Pasienter ble fulgt opp av uavhengige klinikere som var direkte involvert i den randomiserte behandlingen.
• Det primære utfallet ble målt av studien er det tre års raten for et fatalt eller lammende hjerneslag i område som ikke har blitt analysert enda.
• Hovedutfallet er målet for sikkehetsanalyse var 120 dagers raten av hjerneslag, død og proceduralt hjerteinfarkt.
• Analysen foregikk med intention to treat (ITT).
Tabell 4: Randomiseringsprosedyren i ICSS.
1713 pasienter inkludert i ICSS
Carotisstenting Carotisendartrektomi
855 randomisert, hvorav
• 2 pasienter trakk seg etter randomisering.
• 9 byttet til endartrektomi pga.
Anatomiske årsaker, medisinske kontraindikasjoner, egne
preferanser og andre årsaker.
• 16 pasienter ble ikke behandlet pga. dødsfall, hjerneslag, komplett arterieokklusjon, manglende indikasjon, kontraindikasjoner, egne preferanser og andre årsaker.
858 randomisert, hvorav
• 1 pasient trakk seg etter randomisering.
• 15 byttet til stenting pga.
anatomiske årsaker, medisinske kontraindikasjoner, egne
preferanser og andre årsaker
• 21 pasienter ble ikke behandlet pga. dødsfall, hjerneslag, komplett arterieokklusjon, manglende indikasjon, kontraindikasjoner, egne preferanser og andre årsaker.
828 pasienter ble behandlet i henhold til
protokoll opptil 30 dager etter prosedyren 821 pasienter ble behandlet i henhold til protokoll opp til 30 dager etter
prosedyren 853 pasienter ble analysert med intention
to treat opptil 120 dager etter randomisering.
857 pasienter ble analysert med intention to treat opptil 120 dager etter
randomisering.
• Metoden for randomisering foregikk ved en databasert tjeneste fra Oxford Clinical Trials Service Unit, og alle pasientene har blitt selektert fra ulike instituasjoner i Storbritannia.
Metoden bak Endartrectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis (EVA3S) (43)
• Det ble foretatt et multisenter, randomisert noninferiority studie for å
sammenligne stenting med endartrektomi hos pasienter med en symptomatisk carotisstenose for minst 60%.
• Det primære utfallsmålet var insidensen av ethvert hjerneslag eller død innen 30 dager etter behandling.
Tabell 5: Randomiseringsprosedyren i EVA3S.
527 pasienter inkludert i EVA3S
Carotisstenting Carotisendartrektomi
265 randomisert, hvorav
• 4 ble ikke behandlet pga.
medisinske kontraindikasjoner eller egne preferanser.
262 randomisert, hvorav
• 3 ble ikke behandlet pga.
medisinske kontraindikasjoner eller egne preferanser.
261 pasienter ble behandlet og inkludert i analysen mtp. primært utfallsmål, hvorav 260 ble behandlet med stenting (en pasienten ble behandlet med endartrektomi).
Blant 260 pasienter, mislyktes stenting hos 13 som deretter ble behandlet med endartrektomi.
259 pasienter ble behandlet og inkludert i analysen mtp. primært utfallsmål, hvorav 257 ble behandlet med endartrektomi (to pasienter ble behandlet med stenting).
Totalt ble stenting fullført hos 247 pasienter
Totalt ble endartrektomi fullført hos 257 pasienter.
• Pasientene i EVA3S har blitt fra totalt 30 sentre i Frankrike.
Metoden bak 30 day results from the SPACE trial of stent-protected Angioplasty versus Carotid Endartrectomy in Symptomatic Patients: a Randomised Non-Inferiority Trial (SPACE)(44)
• 1200 pasienter med symptomatisk carotisstenose ble randomisert innen 180 dager for behandling av TIA eller moderat hjerneslag (modifisert Rankin scale score lik eller under 3) carotisstenting (n=605) eller carotisendartrektomi (n=595).
• Det primære utfallsmålet av studien var ipsilateralt iskemisk hjerneslag eller død fra tid til randomisering til 30 dager postoperativt.
• Non-inferiority marginen var definert som under 2,5% på basis av et forventet rate på 5%.
• Analyser ble på intention to treat basis.
Tabell 6: Randomiseringsprosedyren i SPACE.
1200 pasienter inkludert i SPACE
Carotisstenting Carotisendartrektomi
605 randomisert, hvorav
• 6 pasienter trakk seg etter randomisering og ble ikke inkludert i analysen.
595 randomisert, hvorav
• 11 pasienter trakk seg etter randomisering og ble ikke inkludert i analysen.
599 pasienter ble inkludert i analysen. 584 pasienter ble inkludert i analysen.
567 ble behandlet carotisstenting (18 ble ikke behandlet, mens 14 ble behandlet med carotisendartrektomi)
565 ble behandlet carotisstenting (12 ble ikke behandlet, mens 6 ble behandlet med carotisendartrektomi. En pasient døde før behandling)
Metoden bak Protected Carotid-Artery Stenting versus Endartrectomy in High-Risk Patients (SAPPHIRE)(45)
• Det ble foretatt en randomisert studie som sammenliknet carotisstenting med bruk av trombeproteksjon til endartrektomi hos 334 pasienter med komorbide tilstander som potensielt økte risiko for endartrektomi og som hade enten en symptomatisk carotisarteriestenose med minst 50 prosent av lumendiameter eller en asymptomatisk stensoe for minst 80%.
• Det primære utfallsmålet av studien var den kumulative insidensen for en stor kardiovaskulær hendelse ved et år – en vurdering av død, hjerneslag og hjerteinfarkt innen 30 dager etter intervensjonen eller død eller ipsilateralt hjerneslag mellom 31 dager og et år.
• Studien var designet for å teste hypotesen om at stenting, ikke var underlegen endartrektomi.
• Prosedyren for randomisering er imidlertid lite beskrevet.
• Også i SAPPHRIE har pasientene blitt selektert basert på klare inklusjonskriterier, risikofaktorer og eksklusjonskriterier.
Resultater
Resultater for Cochrane-oversikten - Percutaneous Transluminal Balloon Angioplasty and Stenting for Carotid Artery Stenosis (40)
Resultatdelen av Cochrane-oversikten tar for seg resultatene og konklusjonene til hver av de 16 studiene som er inkludert. Av hensyn til denne prosjektoppgavens lengde, vil det bare bli gjengitt resultater fra fem RCT-studier. Oversikten hadde imidlertid fem sammenligninger som et mål for resultatene:
Sammenligning 1: Endovaskulær behandling eller endartrektomi for symptomatisk carotisstenose
Utfallsmål mellom randomisering og 30 dager etter behandling
• Det primære utfallsmålet inntraff flere ganger i gruppen med endovaskulær behandling.
• Det var samtidig en signifikant sammenheng mellom behandlingseffekt og alder: Pasienter yngre enn 70 år var odds ratio det primære utfallsmålet 1,16 (95% KI 0,8-1,67). Hos pasienter eldre enn 70 år var odds ratio 2,2 (95%KI:
1,47-3,29)
• Syv studier sammenlignet data for kjønn. Behandlingseffekten hos menn og kvinner var ikke signifikant forskjellig.
• Erfaring innen endovaskulær behandling ble sammenlignet i fem studier, der det ikke ble påvist noen signifikant forskjell.
• Blant studiene som tok for seg rater for prosedyrerelatert død og hjerneslag, inntraff dette flere ganger i den endovaskulære gruppen, men dette var ikke en statistisk signifikant forskjell.
Utfallsmål etter den periprocedurale perioden
• Forekomsten av restenose var generelt høyere hos pasienter som ble randomisert til endovaskulær behandling sammenliknet med kirurgi.
Sammenligning 2: Endovaskulær behandling med eller uten trombeproteksjon for symptomatisk carotisstenose.
• Raten av det primære utfallsmålet for sikkerhet ble sammenlignet mellom pasienter som ble stentet med bruk av trombeproteksjon og pasienter som ble stentet uten trombeproteksjon.
• Tre studier tok for seg dette: EVA-3S (2006), SPACE (2006) og ICSS ((2010). Her ble pasientene imidlertid ikke randomisert.
• Det var ingen signifikant forskjell mellom forekomsten av død eller hjerneslag mellom 30 dager ved bruk av trombeproteksjon:
o Odds ratio: 0,95.
o 95% KI 0,38-2,41 o P= 0,92
Sammenligning 3: Endovaskulær behandling eller endartrektomi for asymptomatisk carotisstenose.
• Bare en studie inkluderte pasienter kun med asymptomatiske carotisstenoser alene (Kentucky 2004), dessuten hadde to studier inkludert pasienter med asymptomatiske stenoser som subgrupper i deres data (CAVATAS-CEA 2001 og CREST 2010).
• Det var ingen signifikant forskjell av det primære utfallsmålet mellom endovaskulær behandling og endartrektomi:
o Odds ratio: 1,71 o 95% KI 0,78-3,76 o P= 0,18.
Sammenligning 4: Punksjonskomplikasjoner i endovaskulær behandling eller endartrektomi:
• Ratene av hjernenerveparese var signifikant redusert blant pasientene som ble behandlet med endovaskulær behandling sammenlignet med kirurgi:
o Odds ratio: 0,08 o 95% KI: 0,05-0,14 o P= <0,00001
• Behandlingskrevende punksjonshematom var signifikant mindre vanlig i gruppen med endovaskulær behandling sammenlignet med
endartrektomigruppen:
o Odds ratio: 0,37 o 95% KI: 0,18-0,77 o P=0,008
Sammenligning 5: Endovaskulær behandling eller medikamentell behandling alene hos inoperable pasienter
• Bare to små studier i oversikten (Beijing 2003 og CAVATAS-MED 2009) hadde tilgjengelig data som sammenlignet endovaskulær behandling med medikamentell behandling.
• Det var ingen signifikant forskjell i forekomsten av hjerneslag og død mellom randomisering og fullføring av oppfølging:
o Odds ratio 0,22.
o 95%KI: 0,01-7,92 o P=0,41
Resultater for Stenting versus Endartrectomy for Treatment of Carotid Artery Stenosis (CREST) (41)
• For 2502 pasienter (med en median oppfølgingsperiode på 2,5 år), var det ingen signifikant forskjell i den estimerte fire års raten for det primære utfallsmålet mellom stentinggruppen og endartrektomigruppen (7,2% og 6,8%; hazard ratio med stenting: 1.11; 95% KI, 0,81 til 1,5; p=0,51).
• Det var ingen forskjell i behandlingseffekt med hensyn på det primære utfallsmålet i forhold til symptomatisk status (p=0,84) eller kjønn (p= 0,34).
• Fire års raten for hjerneslag eller død var 6,4% med stenting og 4,7% med endartrektomi (hazard ratio 1,50; p=0,03); raten blant symptomatiske pasienter var 8,0% og 6,4% (hazard ratio, 1.38; p=0,14), og ratene blant asymptomatiske pasienter var 4,5% og 2,7% (hazard ratio, 1,86; p=0,07), respektivt.
• Prosedyrerelaterte rater av utfallsmålene varierte mellom stentinggruppen og endartrektomigruppen;
1. For død (0,7% vs. 0,3%, p=0,18), 2. For hjerneslag (4,1% vs. 2,3%, p=0,01) 3. For hjerteinfarkt (1,1% vs 2,3%, p=0,03).
• Etter denne perioden, er insidensen av ipsilateralt hjerneslag med stenting og med endartrektomi like lave (2,0% og 2,4% henholdsvist, p=0,85)
Resultater for Carotid Artery Stenting Compared with Endartrectomy in patients with symptomatic carotid stenosis (International Carotid Stenting Study): an Interim Analysis of a Randomised Controlled Trial (ICSS) (42)
• Studien inkluderte 1713 pasienter (stentinggruppe n=855;
endartrektomigruppe n=858).
• To pasienter i stentinggruppen og en i endartrektomigruppen trakk seg etter randomiseringen og var ikke inkludert i IRR analysen.
• Mellom randomisering og 120 dager var det 34 hendelser med hjerneslag eller død i stentinggruppen sammenliknet med 27 hendelser i
endartrektomigruppen (hazard ratio (HR) 1,28, 95% KI 0,77-2.11).
• Insidensen av hjerneslag, død eller prosedyrerelatert hjerteinfarkt var 8,5% i stentinggruppen sammenliknet med 5,2% i endartrektomigruppen (72 vs 44 hendelser; HR 1,69, 95%KI: 1,16-2.45, p=0.006).
• Risiko for slag (65 vs 35 hendelser; HR 1,92, 1-27-2.89) og dødelighet (10 vs syv hendelser; HR 2,76, 1-16-6-56) var høyere i stentinggruppen enn i endartrektomigruppen.
• Tre prosedyrerelaterte hjerteinfarkt ble påvist i stentinggruppen, alle var fatale, sammenlignet med fire i endartrektomigruppen (ingen fatale).
• Det var en hendelse av hjernenerveparese i stentinggruppen sammenlignet med endartrektomigruppen.
• Det var også færre farlige hematomer i stentinggruppen enn i endartrektomigruppen (31 vs. 50 hendelser; p=0,0197).
Resultater for Endartrectomy versus Stenting in Patients with Symptomatic Severe Carotid Stenosis (EVA3S) (43)
• Studien ble avsluttet prematurt etter inkluderingen av 527 pasienter pga.
sikkerhetsårsaker.
• 30-dagers insidens av ethvert hjerneslag eller død var o 3,9% etter endartrektomi (95% KI, 2,0-7,2) og o 9,6% etter stenting (95% KI, 6,4 til 14,0);
o Relativ risiko for hjerneslag eller død etter stenting sammenliknet med endartrektomi var 2.5 (95% KI, 1,2 til 5,1).
• 30-dagers insidens for hjerneslag eller død var
o 1,5% etter endartrektomi (95% KI 0,5 til 4,2) og
o 3,4% etter stenting (95% KI, 1,7 til 6,7) o Relativ risko var 2,2 (95% KI, 0,7 til 7,2).
• Etter seks måneder var insidens av hjerneslag eller død var o 6,1% etter endartrektomi og
o 11,7% stenting (p=0,02).
• Det var flere store lokale komplikasjoner etter stenting og mer systemiske komplikasjoner (hovedsakelig pulmonale) etter endartrektomi, men forskjellene var ikke signifikant.
• Hjernenerveskade var mer vanlig etter endartrektomi enn etter stenting.
Resultater for 30 day results from the SPACE trial of stent-protected Angioplasty versus Carotid Endartrectomy in Symptomatic Patients: a Randomised Non-Inferiority Trial (SPACE)(44)
• 1183 pasienter ble inkludert i analysen.
• Dødsraten eller risiko for ipsilateralt iskemisk hjerneslag fra randomiseringen til 30 dager etter prosedyre var
o 6,84% med stenting og o 6,34% med endartrektomi
o Absolutt differanse 0,51%, 90% KI: 1,89% - 2-91%.
• Den ensidige p-verdien for non-inferiority er 0-0.09.
Resultater for Protected Carotid-Artery Stenting versus Endartrectomy in High-Risk Patients (SAPPHIRE) (45)
• Det primære utfallsmålet inntraff hos 20 pasienter randomisert til
carotisstenting med trombeproteksjon (kumulativ insidens 12,2 prosent) og i 32 pasienter randomisert til carotisendartrektomi (kumulativ insidens 20,1 prosent; absolutt differanse, -7,9 prosentpoeng; 95% KI -16,4 til 0,7
prosentpoeng; p=0,004 for noninferiority, og p= 0,0,53 for superiority).
• Etter et år ble revaskulering av arteria carotis gjentatt hos færre pasienter blant de som hadde blitt stentet enn de som hadde hatt endartrektomi (kumulativ insidens 0,6 prosent vs. 4,3 prosent; p=0,04).
Diskusjon
Diskusjon for Cochrane-oversikten - Percutaneous Transluminal Balloon Angioplasty and Stenting for Carotid Artery Stenosis (40)
Oversiktens diskusjon og konklusjon
Forfatterne bak oversikten kom frem til følgende konklusjon:
• Hos pasienter med symptomatisk carotisstenose, var endartrektomi assosiert med en lavere risiko for død eller hjerneslag (altså det primære utfallsmålet), i tillegg til død, og hjerneslag som inntrer mellom randomisering og 30 dager etter behandling.
• Alder hadde en påvirkning på behandlingseffekten mht. det primære
utfallsmålet, da dødsratene eller ratene for hjerneslag mellom randomisering of 30 dager etter behandling ikke var signifikant forskjellig mellom de to behandlingsalternativene hos pasienter under 70 år. Hos pasienter eldre enn 70 år var det imidlertid en signifikant høyere forekomst av død, hjerneslag og hjerteinfarkt i gruppen som fikk endovaskulær behandling,
sammenliknet med endartrektomigruppen. Eldre pasienter hadde dessuten dobbelt så stor odds for død eller hjerneslag opptil 30 dager etter
behandlingen.
• Det var ingen signifikant forskjell i raten av periprocedural død eller hjerneslag mellom de to ulike behandlingsalternativene.
• Endovaskulær behandling var assosiert med lavere risiko for hjerteinfarkt, hjernenerveparese og punksjonshematomer.
• Ved langtidsoppfølging var endartrektomi vurdert til å være et bedre alternativ mht. død, hjerneslag (innen 30 dager etter behandling), samt sammenligning av død og hjerneslag mellom randomisering og slutten av oppfølgingsperioden.
• Endovaskulær behandling var assosiert med en høyere risiko for alvorlig restenosering i oppfølgingsperioden.
I tillegg, kom forfatterne fram til at:
• Endovaskulær behandling er assosiert med høyere risiko for hjerneslag og død kombinert enn endartrektomi.
Litteraturvurdering:
Cochrane-oversikten har et klar formål, og den formulerer klart hvilke intervensjoner som vurderes (endovaskulær behandling kontra kirurgi), hvilke pasienter som
inkluderes (med symptomatisk og usymptomatisk carotisstenose) med klart definerte utfallsmål. Alle inkluderte studier i oversikten er Randomized Controlled Trials, et studiedesign tilpasset effektspørsmål, der effekten av to behandlinger sammenlignes.
De største og mest omtalte enkeltstudiene per 2015 er inkludert i Cochrane- oversikten.
Oversikten som helhet hadde et tydelig formål med en klar søkestrategi.
Søkestrategien har blitt beskrevet nærmere under ”Metode” i denne
prosjektoppgaven. I oversiktsartikkelen er det dessuten oppgitt informasjon om:
• Metode med studiedesign og omfang
• Pasientpopulasjon med kriterier for inklusjon og eksklusjon, alder og grad av stenose.
• Intervensjonens gjennomføring med beskrivelse av prosedyrene, preoperative forberedelser.
• Utfallsmål med sammenligningsmetoder (Intention-to-treat):
o Primære sikkerhetsmål (hjerneslag og død innen 30 dager fra behandling) og sekundære sikkerhetsmål (død, hjerneslag,
hjerteinfarkt, hjernenerveskade, og kompliserende hematomer) er gjort rede for.
o Primære og sekundære effektmål er også gjort rede for.
• Oppfølging, hos de fleste inkluderte studiene har oppfølging av pasientene vært etter en måned, halvt år og ett år.
• Finansiering
Det er også gjort rede for risiko for bias for hver av de enkelte studiene, som:
• Seleksjonsbias (mht. utvelgelse av pasienter),
• Performance bias (mht. gjennomføring av tiltak),
• Deteksjonsbias (mht. vurdering av utfall),
• Attrition bias (ved ufullstendige data mtp. utfallsmål).
• Prosedyrer for randomisering og blinding.
Det har genrelt blitt vurdert som lav risiko for bias.
Forfatterne søkte i Cochrane Stroke Groupt Trials Register, samt the Cochrane
Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, EMBASE og Science Citation Index. Studiene som pågikk ble søkt i egne registre for pågående studier (som Stroke Trials Registry, ClinicalTrials.goc, og Current Controlled Trials). Det ble tatt personlig kontakt med forskerne bak studiene (særlig gjelder dette studier som pågikk da oversikten ble laget). Oversikten tar for seg både resultater fra publiserte studier, i tillegg viser den til studier der resultater ikke forelå ved publiseringen i 2012. Noen av enkeltartiklene var også på andre språk enn engelsk, for eksempel kinesisk (TESCAS-C). Kvaliteten på de inkluderte studiene er vurdert grundig, ved en gjennomgang av prosedyrer for randomisering og blinding.
Resultatene fra enkeltstudiene kommer klart fram. Der forfatterne bak Cochrane- oversikten har vurdert resultatene som like nok til å bli sammenlignet, har de blitt inkludert i analysene. Det bør allikevel presiseres at ikke alle studier har blitt inkludert for enhver analyse. Variasjoner i resultatene er diskutert kortfattet.
Resultatene i Cochrane-oversikten er fremstilt gjennom fem sammenligninger (omtalt under ”Resultater” i denne prosjektoppgaven). For alle fem sammenligninger er det angitt odds ratio, med 95% konfidensintervall og p-verdier. Alle data og analyser fra sammenligningene er i sin helhet også angitt grafisk i slutten av Cochrane-oversikten, der nesten alle analyser taler i favør av endartrektomi eller i retning av ikke
signfikant forskjell.
Pasientene som inngår i oversikten er representative for de pasientene som henvises til sykehus for behandling av carotisstenose, både mht. alvorlighetsgrad av stenose, komorbiditet, alder, og kjønn. Oversikten har inkludert mange viktige utfallsmål mtp.
klinisk praksis. Risiko for død, hjerneslag, hjerteinfarkt, hjernenerveparese og punksjonshematom er alle viktige utfallsmål knyttet til invasiv behandling av carotisstenose, og har stor betydning både for den enkelte pasient og behandler.
Cochrane-oversikten konkluderer med at carotisstenting per nåværende tidspunkt ikke er et fullverdig alternativ til carotisendartrektomi og medikamentell
behandling alene, særlig gjelder dette for asymptomatiske pasienter og eldre over 70 år.
Diskusjon for Stenting versus Endartrectomy for Treatment of Carotid Artery Stenosis (CREST) (41)
Studiens konklusjon og diskusjon:
• Blant pasienten med symptomatisk eller asymptomatisk carotisstenose, er risikoen for primært utfal av hjerneslag, og hjerteinfarkt eller død ikke signifikant forskjellig i gruppene som undergikk carotisstenting og gruppen som undergikk carotisendartrektomi.
• I løpet av den periprocedurale perioden, var det en høyere risiko for hjerneslag med stenting og en høyere risko for hjerteinfarkt med endartrektomi.
Litteraturvurdering:
Studien har et klart formål, dvs. undersøke om hvilket behandlingsalternativ (stenting eller carotisendartrektomi) er best i behandlingen av carotisstenose.
Da dette er effektspørsmål er RCT et velegnet design for å besvare spørsmålet.
Randomiseringsprosedyren er godt beskrevet. Det ble brukt et web-basert program til å fordele pasientene. Gruppene var forholdsvis like mtp. alder, kjønn, etnisitet, symptomgrad, risikofaktorer, stenosegrad og tid fra randomisering til behandling.
Pasientene i stentinggruppen har fått standard preoperative forberedelser for en carotisstenting. Det var blinding mht. utfallsmål og måling av utfall, men generelt er det vanskelig å blinde helsepersonell som deltar i aktiv behandling ved invasive prosedyrer som stenting og kirurgi. Frafallet var dobbelt så stort i stentinggruppen (127 frafall ut av 1271 randomiserte) enn i endartrektomigruppen (57 frafall ut av 1251 randomiserte), men har blitt gjort rede for ved årsaker som ulike medisinske kontraindikasjoner. Analysene ble foretatt i den gruppen de ble randomisert til (intention to treat).
CREST konkluderer med at carotisstenting og carotisendartrektomi hadde like rater for det primære utfallsmålet hjerneslag i forbindelse med inngrepet, hjerteinfarkt og død, ved både symptomatiske og asymptomatiske carotisstenoser.
Det primære utfallsmålet er angitt med hazard ratio mellom de to ulike
behandlingene. I CREST var dette 1,11 med et 95% konfidensintervall 0,81-1,51. Det er oppgitt p-verdier for enkelt av utfallene som er inkludert innenfor betegnelsen
