Intraductal meibomian gland probing and its efficacy in the treatment of
meibomian gland dysfunction
Forfatter: Morten Schjerven Magnø
Hovedveileder: Tor Paaske Utheim Medveileder: Kim Alexander Tønseth
Prosjektoppgave ved Det Medisinske Fakultet Universitetet i Oslo
Februar 2022
NORSK SAMMENDRAG: ... 3
SAMMENDRAG: ... 3
ENGELSK ABSTRACT: ... 4
ABSTRACT: ... 4
INNLEDNING OG ARBEID MED ARTIKKELEN ... 5
BAKGRUNN ... 7
TØRRE ØYNE ... 7
MEIBOMSK KJERTELDYSFUNKSJON ... 7
ETABLERTE BEHANDLINGSMETODER ... 8
MEIBOMSK KJERTELSONDERING ... 8
FORSKNINGSSPØRSMÅL ... 8
MATERIALE ... 9
METODE OG ETISKE VURDERINGER RELATERT TIL OPPGAVEN ... 9
DISKUSJON, REFLEKSJONER OG KONKLUSJON ... 11
REFLEKSJONER ... 12
KILDER ... 14
VEDLEGG: ... 17
VEDLEGG 1–OVERSIKTSARTIKKEL: INTRADUCTAL MEIBOMIAN GLAND PROBING AND ITS EFFICACY IN THE TREATMENT OF MEIBOMIAN GLAND DYSFUNCTION ... 18
VEDLEGG 2:BREV TIL REDAKTØREN FRA DR.MASKIN ETTER PUBLISERING ... 30
VEDLEGG 3: SVARPÅ BREVTIL REDAKTØRENFRA DR.MASKIN ETTER PUBLISERING ... 37
VEDLEGG 4:-KORRESPONDANSE FRA DR.WLADIS ANGÅENDE SVAR PÅ BREV TIL REDAKTØREN FRA DR. MASKIN ETTER PUBLISERING ... 57
VEDLEGG 5:VEILEDERBEKREFTELSE FRA TOR PAASKE UTHEIM ... 58
3 Norsk Sammendrag:
Sammendrag:
Denne prosjektoppgaven er bygget opp av en publisert oversiktsartikkel, «Intraductal
meibomian gland probing and its efficacy in the treatment of meibomian gland dysfunction», og en kappe. Artikkelen ble publisert digital i Survey of Ophthalmology, et amerikansk fagfellevurdert oftalmologisk tidsskrift, 29. januar 2021.
Meibomsk kjerteldysfunksjon (MGD) er en av hovedårsakene bak utviklingen av tørre øyne, og påvirker flere hundre millioner over hele verden. Intraduktal meibomsk
kjertelsondering (MGP) er en relativt ny behandlingsmetode, først presentert i fagfellevurdert litteratur i 2010, som tar sikte på å bruke en tynn sonde for å manuelt åpne obstruerte
meibomske kjertler og fremme sekresjon av meibum. Målet med denne prosjektoppgaven og tilhørende oversiktsartikkelen var å gå gjennom og kritisk vurdere litteraturen knyttet til effekten og sikkerheten av MGP.
Til tross for positive resultater knyttet til tørre øyne symptomer i tidlige studier uten kontrollgrupper, ble ikke MGP vist å konsekvent gi bedre resultater enn behandlingen gitt til kontrollgrupper i senere kontrollerte studier. Videre viste ikke MGP alene bedre resultater enn placebo i den eneste placebokontrollerte RCT utført. Basert på tilgjengelig litteratur virket prosedyren trygg, og selv om selvbegrensende intraoperative blødninger var hyppige, ble ingen større komplikasjoner rapportert. Totalt sett er det ikke tilstrekkelig evidens for å konkludere med at MGP er en effektiv behandling for obstruktiv MGD. Større
placebokontrollerte studier må utføres for å fastslå den potensielle effekten av denne nye behandlingsmetoden.
English Abstract:
Abstract:
This project thesis is based on the published review article “Intraductal meibomian gland probing and its efficacy in the treatment of meibomian gland dysfunction”, and a thesis summary. The review article was digitally published in Survey of Ophthalmology, an American peer-reviewed ophthalmology journal, January 29th, 2021.
Meibomian gland dysfunction (MGD) is one of the main causes of dry eye
development and affects several hundred million people worldwide. Intraductal meibomian gland probing (MGP) is a relatively new treatment technique, first presented in peer-reviewed literature in 2010, that aims to use a thin probe to manually open obstructed meibomian glands and promote meibum secretion. This thesis and associated review article aimed to examine and critically evaluated the available literature on the efficacy and safety of MGP.
Despite positive results of MGP on dry eye symptoms in early single-group studies, MGP was not shown to consistently outperform controls in later controlled trials.
Furthermore, MGP alone did not show improvement beyond placebo in the only placebo controlled RCT conducted. Based on the available literature, the procedure appears safe, and while self-limiting intraoperative bleeding were frequent, no major complications were reported. In sum, there is currently not sufficient evidence to conclude that MGP is an effective treatment for MGD. Larger placebo-controlled trials need to be conducted, to establish the potential effect of this novel treatment modality.
5 Innledning og arbeid med artikkelen
Mitt arbeid med oversiktsartikkelen (1) som denne prosjektoppgaven er basert på startet i januar 2020, etter at min hovedveileder på Forskerlinjen, Tor Paaske Utheim, foreslo dette som et godt tema for en oversiktsartikkel. Mitt Forskerlinjeprosjekt er knyttet til tørre øyne, men fra et mer laboratoriebasert ståsted, og dette arbeidet kunne fint supplere og utvide min kunnskap om klinisk forskning innen feltet. Målet med oversiktsartikkelen, og denne prosjektoppgaven, var å undersøke evidensgrunnlaget for den relativt nye behandlingsformen for meibomsk kjerteldysfunksjon (MGD) kalt meibomsk kjertelsondering (MGP).
Bakgrunnen for valg av akkurat dette temaet var at det per da ikke var publisert noen uavhengig gjennomgang av evidensgrunnlaget for denne behandlingsmetoden, som skiller seg en del fra andre MDG behandlinger. Kun en oversiktsartikkel på feltet var tidligere publisert, og denne var skrevet av klinikeren holder patentene på behandlingsutstyret og økonomisk interesse i økende bruk av prosedyren.
Jeg og medforfatter Emily Moschowits utførte det første litteratursøket i PubMed 3.
januar 2020, med søkeordene «Intraductal Meibomian Gland Probing», «MGD Probing»,
«(Meibum OR Meibomian) AND Probing» og «(DED or Dry Eye) AND Probing».
Søkeordene ble kommet frem til etter en prosess med preliminære søk og god veiledning av Tor Paaske Utheim. Disse søkeordene ga henholdsvis 15, 35, 32 og 166 resultater hver. Etter eksklusjon av artikler som overlappet mellom søkene og artikler på urelaterte temaer, fant vi 11 originalartikler indeksert i PubMed som beskrev prosedyren og resultatene oppnådd etter MGP. I tillegg ble det også funnet en oversiktsartikkel publisert av dr. Maskin og Alluri (2), som inkluderte konferansepresentasjoner av resultater og abstrakt fra tre studier som ikke dukket opp i PubMed-søket. Vi utvidet derfor søkefeltet og søkte med de samme søkeordene også i GoogleScholar, 4. januar, og ClinicalTrials.gov, 18. januar, for å sikre en bredere kunnskapsbase. Dette resulterte i inklusjonen av to ytterligere studier, én fra hver kilde. Blant dem var resultatene fra en av de tre upubliserte studiene referert til av Maskin og Alluri (2), den eneste placebo-kontrollerte studien gjennomført, på det tidspunktet kun registrert på ClinicalTrials.gov, NCT02256969 (3), senere beskrevet i 2020-artikkelen til Kheirkhah et al.
i The Ocular Surface (4). De to siste abstraktene beskrevet av Maskin og Alluri ble også funnet, men ingen full-tekst artikkel, eller fullstendig data på ClinicalTrials.gov beskrev disse studiene i tilstrekkelig detalj for inklusjon i denne oversiktsartikkelen.
Etter at jeg, med hjelp fra medforfatter Emily Moschowits, hadde laget tabeller som oppsummerte funnene og skrevet et førsteutkast av manuskriptet fikk vi kommentarer og tilbakemeldinger fra resten medforfatterne; Tor Paaske Utheim, Jelle Vehof ved Universitetet i Groningen og Reiko Arita ved Keio Institute. Her fikk vi svært gode tips og
tilbakemeldinger, og revidert versjon sammen med cover letter ble sendt inn til The Ocular Surface mot slutten av skriveperioden, 31. januar 2020. Manuskriptet ble avslått av The Ocular Surface 7. mars 2020. Kommentar fra fagfelle-vurderer/redaktør var:
«Although this is a timely review. The conclusions are based on an unpublished randomized sham-controlled study. Given that the results have not been published, the review in its current format is not sufficiently balanced. The authors may wish to rewrite the review and exclude the unpublished study and conclusions drawn based on unpublished results».
Da dette var den eneste placebo-kontrollerte studien gjennomført, mye informasjon om både design og resultater var tilgjengelig på ClinicalTrials.gov og studien virket å ha et godt studiedesign, var det ikke aktuelt for meg å fjerne denne studien og skrive om
artikkelen, og gruppen ble derfor enige om å sende manuskriptet til et annet tidsskrift, Survey of Ophthalmology.
Jeg lagde derfor en prosjektbeskrivelse og sendte dette til ansvarlig redaktør i Survey of Ophthalmology, som ga oss klarsignal til å submittere artikkelen 13. april 2020. Etter å ha skrevet om manuskriptet for å etterkomme deres retningslinjer, sendte jeg inn manuskriptet den 8. juli 2020. På dette tidspunktet hadde jeg også oppdatert søkene i PubMed,
GoogleScholar, og ClinicalTrials.gov. Det oppdaterte søket ble gjort den 14. juni i alle tre databaser med søkeordet: "intraductal meibomian gland probing" OR ("MGD" AND
"probing") OR ((meibum OR meibomian OR DED OR dry eye) AND "probing"). 17. august 2020 fikk vi tilbakemelding fra tidsskriftet med «major revision», og 30. november 2020 ble revidert versjon av manuskriptet akseptert. Under revisjonsprosessen hadde også fulltekst av studien som ble funnet via ClinicalTrials.gov blitt publisert i The Ocular Surface, tilgjengelig digitalt 31. august 2020, og referanser til studien ble oppdatert for å reflektere dette, men dette endret ikke konklusjonene trukket fra denne studien da data og studiebeskrivelse var likt det som var blitt presentert på ClinicalTrials.gov.
Like etter digital publisering av artikkelen 29. januar 2021, kom det et brev fra dr.
Maskin til redaktøren av Survey of Ophthalmology angående vår artikkel, e-publisert 19.
februar 2021 (5). Jeg skrev et tilsvar som ble e-publisert 27. februar 2021 (6). Som vedlegg
7
tilsvaret til brevet til redaktøren (Vedlegg 4), samt veilederbekreftelse fra Tor Paaske Utheim (Vedlegg 5).
Bakgrunn
Tørre øyne er en vanlig tilstand som i store epidemiologiske studier er blitt vist å ramme mellom 5 og 50% av befolkningen, avhengig i alder og nasjonalitet på populasjonene studert (7, 8). På grunn av sin store hyppighet og ofte svært uttalte symptombilde, er tørre øyne gjentatte ganger funnet å være en stor driver av redusert livskvalitet, spesielt hos eldre (9-13).
De medfølgende kostnadene knyttet til redusert arbeidsproduktivitet og svekket evne til utføre en rekke synsrelaterte oppgaver slik som å kjøre bil og lese (14), har blitt estimert til å være svært høye (9, 15). Nylig fant vi i forskningsgruppen at de som har hyppige symptomer på tørre øyne har dobbelt så høy risiko for å ha redusert søvnkvalitet enn dem uten (16), noe som er viktig å fremheve, da redusert søvnkvalitet er knyttet til økt risiko for kardiovaskulære hendelser, angst, depresjon, og økt mortalitet (17-19).
Utviklingen av tørre øyne kan forårsakes av flere ulike prosesser, men grovt sett kan etiologien deles inn i to hovedmekanismer: [1] redusert tåreproduksjon fra tårekjertelen og [2] økt fordampning av tårevæske fra øyets overflate. Dog er ofte det kliniske bildet preget av begge prosesser (20, 21). Historisk sett har det vært den førstnevnte, redusert tåreproduksjon, som har blitt viet mest vitenskapelig oppmerksomhet, spesielt knyttet til den autoimmune sykdommen Sjögrens syndrom, først beskrevet i 1933 av svenske Henrik Sjögren (22).
Sjögrens syndrom, og ikke-Sjögrens lakrimal hypofunksjon, er typisk preget av kronisk betennelse i tårekjertelen og sterkt redusert tåreproduksjon (23). De siste 10-20 årene har mye et større fokus også blitt rettet på de andre årsakene til tørre øyneutvikling, som MGD og andre faktorer knyttet til økt fordampning fra øyet overflate. Spesielt etter
konsensusrapporten publisert i 2011 om diagnostikk og behandling av MGD (24), har forskningen på tårefilmens fettstoffer, lipider, økt kraftig.
Meibomsk kjerteldysfunksjon (MGD) betegnes av kvalitative og kvantitative endringer i det lipid-rike sekretet fra de meibomske kjertlene, meibum, som forringer og destabiliserer det ytre lipidlaget av tårefilmen (24). Disse endringene er typisk knyttet til økt viskositet og høyere smeltepunkt på meibumet, som gjør fettstoffene mer voksaktige og mindre flytende.
Resultatet av dette er et svekket lipidlag og en økt ustabilitet i tårefilmen, som bryter fortere
opp etter et blunk. Normalt vil en sunn tårefilm være beskyttet av det ytre lipidlaget hele, eller nesten hele, tiden mellom to blunk. Ved MGD, og andre årsaker til redusert
tårefilmsstabilitet, vil oppbrytningen av tårefilmens beskyttende ytre lag før neste blunk har inntruffet forårsake områder med økt fordampning, hyperosmolaritet og skade på øyets overflate (25, 26).
Etablerte behandlingsmetoder for MGD baserer seg stort sett på en kombinasjon av tre hovedprinsipper; [1] varme opp øyelokkene og de meibomske kjertlene slik at meibumet blir mer flytende, [2] påføre trykk og/eller massasje for å presse ut stagnert meibum fra
kjertelgangene [3] og redusere inflammasjon i og ved øyelokkene (27, 28). Vanlig hjemmebehandling består ofte av øyelokksvarming med enten varme kompresser eller spesialutstyr, f.eks. damp-baserte teknikker, etterfulgt av øyelokksmassasje, med eller uten øyelokkshygiene (29, 30). Mer avansert legestyrt behandling med apparater som samtidig varmer øyelokkene og påfører kompresjon, har også blitt mer tilgjengelig over de siste årene (31). Ett annet legestyrt alternativ, som forsøker å adressere problemene med redusert meibumkvalitet og stagnasjon på en annen metode, er MGP, der en tynn sonde føres inn i kjertelgangene, for å fysisk sondere opp kjertelgangene og klarere stagnert meibum.
Meibomsk kjertelsondering (MGP) ble først beskrevet i 2010, i en retrospektiv studie på 25 pasienter (32). Teknikken som var blitt brukt gikk ut på å først bedøve øyelokkene, og så føre en 2 mm lang sonde inn i hver av utførselsgangene for de meibomske kjertlene, mens en assistent holdt pasientens hode mot panne- og hakestøtten. I tilfeller der det ble bedømt nødvendig, ble en 4 mm lang sonde brukt etter sonderingen med den 2 mm lange sonden (32). Fra journalgjennomgangen ble det bedømt at 24 av 25 pasienter hadde sett en umiddelbar bedring etter sondering, 5 av 25 pasienter mottok gjentatte behandlinger (32).
Etter publisering av denne første studien, kom det ut flere mindre studier uten kontrollgrupper som rapportert god effekt på ulike pasientgrupper (33-36). Mindre modifikasjoner til sondene brukt (36) og teknisk utførelse har blitt prøvd (37).
Forskningsspørsmål
Forskningsspørsmålet var: Er intraduktal meibomsk kjertelsondering (MGP) en trygg og
9 Materiale
Basis for prosjektoppgaven og oversiktsartikkelen er en grundig og strukturert gjennomgang av eksisterende litteratur, med søk i både PubMed, GoogleScholar og ClinicalTrials.gov.
Materiale for gjennomgangen og konklusjonene trukket er de 14 originale studiene som ble funnet gjennom disse databasesøkene.
Metode og etiske vurderinger relatert til oppgaven
Det endelige søket som legger grunnlag for det ferdige arbeidet, ble utført 14. juni 2020, med søkeordet: «“intraductal meibomian gland probing” OR (“MGD” AND “probing”) OR ((meibum OR meibomian OR DED OR dry eye) AND “probing”)» i fritekst-feltet i PubMed, GoogleScholar og ClinicalTrials.gov. Dette søket resulterte i inklusjonen av 14 originale studier som omhandlet temaet MGP. Tidligere, i januar 2020, hadde et innledende søk blitt gjort i de samme kanalene, med fritekst-søkeordene: «Intraductal Meibomian Gland Probing», «MGD Probing», «(Meibum OR Meibomian) AND Probing» og «(DED or Dry Eye) AND Probing».
Jeg og medforfatter Emily Moschowits gikk separat gjennom tittelen på alle søkeresultater og ekskluderte treff som basert på tittelen ble vurdert å åpenbart handlet om urelaterte tema. Ved tvil om søketreffet var relevant eller ikke, ble treffet beholdt for videre undersøkelse av abstrakt. Gjennomgang av abstrakter ble primært utført av meg, med
kontinuerlig diskusjon og konsultasjon med medforfatter Emily Moschowits. På dette trinnet ble også artikkeltype vurdert, og kun studier som presenterte originale funn, og ikke
oversiktsartikler, ble vurdert videre. Til slutt stod vi igjen med 14 originalstudier som ga kunnskapsgrunnlaget for prosjektet. Referanselistene til disse 14 studiene ble sjekket, og ingen av de inkluderte artiklene inneholdt referanser til artikler som ble vurdert relevante, som ikke var blitt funnet gjennom søkeprosessen, og slik sett ble det antatt at de fleste viktige publikasjoner på feltet var blitt funnet.
Ved vurdering av funnene i de inkluderte studiene ble noen aspekter ved studiedesign spesielt vektlagt. Dette var elementer ved studiedesignet som kunne påvirke sannsynligheten for at funnene i artiklene var reproduserbare, gyldige og klinisk relevante. Derfor ble studiene rangert etter studiedesign i tabellene innenfor kategoriene: [1] dobbeltblindet randomisert,
kontrollert klinisk studie, [2] enkeltblindet randomisert, kontrollert klinisk studie, [3] ublindet randomisert, kontrollert klinisk studie, [4] ukontrollert prospektiv enkeltgruppe-studie og [5]
retrospektiv journalgjennomgang.
Underveis i arbeidet med artikkelen, og korrespondansen som etterfulgte
publiseringen av artikkelen, var det flere etiske problemstillinger som måtte tas hensyn til. I avslaget fra The Ocular Surface, lå det i ordlyden at det kunne være mulig å få et mer positivt svar om resultatene av den eneste placebo-kontrollerte studien ble tatt ut og artikkelen skrevet om til å ikke ta hensyn til disse funnene. Muligheten til å, trolig, få en sjanse nummer to i et så høyt rangert tidsskrift som The Ocular Surface, den mest oppdaterte 2-års Journal Impact Factor var da 13.2, var fristende. Det ble diskutert internt i forfattergruppen om vi skulle lytte til dette eller ikke. Et eventuelt resultat av denne strategien ville vært at det ville blitt lagt større vekt på de tidlige, ukontrollerte og retrospektive studiene av svakere design som hadde svært positive funn og mindre vekt på de senere, mer blandede, resultater som ikke
nødvendigvis gjenskapte disse funnene i studier med mer robust studiedesign. Vi kom derfor frem til at vi ikke ønsket å forfølge den strategien, og bestemte oss for at alle fremtidige versjoner av manuskriptet skulle inkludere resultatene fra den eneste randomiserte placebo- kontrollerte kliniske studien utført, da det føltes misvisende å ikke inkludere disse resultatene, når vi visste om dem.
En etisk problemstilling som ble drøftet før innsending til tidsskriftet, men som jeg gjerne skulle sett at vi hadde satt enda større fokus på, var interessekonflikter. Alle
medforfatterne bekreftet hver for seg at de ikke hadde noen relevante interessekonflikter eller økonomisk interesse av resultatet av oversiktsartikkelen. Noe som også stemmer, da ingen i forfattergruppen, meg bekjent, har noen tilknytninger eller interesserer knyttet direkte til MGP. Dog ble det i dr. Maskins brev til redaktøren gjort klart at minst én leser av Survey of Ophthalmology hadde en annen definisjon på hva som utgjorde relevante interessekonflikter.
I sitt brev gjorde han det klart at han anså alle tilknytninger til selskaper som tilbød enhver behandlingsform for MGD som en interessekonflikt, da dette kunne ansees som en interesse for å fremheve alternativer til MGP. Spesielt ble medforfatter Reiko Arita sin tilknytning til et selskap som lager en maskin som brukes i lysbehandling av MGD, trukket fra av dr.
Maskin som noe som burde blitt opplyst om. Om dette utgjorde en relevant interessekonflikt eller ikke, var forfattergruppen noe delt om, det hadde nok vært lurt å være på den sikre siden og informert redaktør og leser om dette, slik at de selv kunne vurdert om dette påvirket
11
vår beskrivelse av interessekonflikter, om redaktøren for Survey of Ophthalmology ønsket dette. Dette valgte redaktøren å ikke be oss om å gjøre.
Diskusjon, Refleksjoner og Konklusjon Diskusjon
Målet med litteraturgjennomgangen var å se om MGP er en trygg og effektiv behandling av MGD, basert på tilgjengelig litteratur. Dog er det viktig å ha i mente at MGD også er en kompleks tilstand som kan forårsakes av mange ulike prosesser. I en av de inkluderte artiklene, hadde pasientgruppen utelukkende MGD tilknyttet okulær rosacea (33), mens i de fleste andre artiklene hadde pasienter generell obstruktiv MGD, ofte uten videre beskrivelse av diagnostiske kriterier brukt for å stille denne diagnosen (4, 32, 36, 37). På grunn av
manglende informasjon i de inkluderte artiklene var det derfor ikke tilstrekkelig datagrunnlag for å vurdere effekten av MGP på ulike undergrupper av MGD, utover å nevne hvilke
populasjoner enkeltstudiene valgte å inkludere, og resultatene de fant. Da MGP benytter seg av en svært mekanisk prosess, kan det være at det i tilfeller med primært mekaniske
problemer og arrvevsdannelse etter f.eks. Steven-Johnson syndrom eller «Graft-vs-Host- disease» at MGP vil være eneste tilgjengelige behandlingsform for enkelte grupper. Men da det ikke var tilstrekkelig tilgjengelig litteratur på dette, måtte vi fokusere på generell
obstruktiv MGD. Dette kan ha ført til en undervurdering av nytten av MGP for disse spesifikke undergruppene, men en litteraturgjennomgang er naturlig nok begrenset av tilgjengelig litteratur.
Et viktig poeng ved denne prosjektoppgaven, og tilknyttede oversiktsartikkel, er å få frem viktigheten av å vurdere styrken på vitenskapelige studier og hvilke konklusjoner som kan bli trukket fra ulike studier og studiedesign. I retrospektive studier uten kontrollgrupper kan det være mange faktorer som påvirker utfallet av studien. I tillegg til potensiell placebo- effekt (38) og tilbakefall mot gjennomsnittet (39), som kan være et problem i alle studier uten gode kontrollgrupper, er retrospektive studier særlig utsatt for en rekke andre potensielle feilkilder (40). Spesielt seleksjonsbias kan være et problem, da det bare er dem med tilgjengelig data som blir inkludert (41). Tilsvarende vil prospektive kohortstudier uten kontrollgrupper også løpe risikoen å konkludere at det er en effekt av behandlingen, basert på placebo-effekt (38) og tilbakefall mot gjennomsnittet (39). Det er derfor vi gjennom arbeidet med oversiktsartikkelen valgte å legge mest vekt på funnene fra de mer robuste studiene, de
randomiserte kontrollerte studiene (RCT), og mindre vekt på de mindre robuste studiene. Dog er heller ikke disse studiene uten begrensninger, spesielt vil generaliserbarheten av funnene bli påvirket av seleksjonen av populasjonen studert (42).
I oversiktsartikkelen, ble det derfor lagt relativt sett mye vekt på funnene i den eneste placebo-kontrollerte RCTen gjennomført, som ikke viste noen signifikante forskjeller mellom gruppen som mottok en placebo-prosedyre, og de to gruppene som mottok MGP, med eller uten lokal antiinflammasjon og antibiotika (4).
Refleksjoner
Jeg har lært svært mye gjennom arbeidet med denne oversiktsartikkelen og prosjektoppgaven.
Ikke bare har jeg lært mye om prosessen direkte knyttet til å skrive en oversiktsartikkel og kritisk vurdere og oppsummere tilgjengelig kunnskap, men jeg har også lært mye om forskningsetikk og tilknyttede elementer.
Da vi like etter digital publisering av artikkelen vår fikk et 12 siders langt, svært kritisk brev fra dr. Maskin; pioneren, patentholderen og den ledende kommersielle figuren innenfor teknikken, måtte vi gå en runde med oss selv og se om vi virkelig hadde belegg for innholdet i artikkelen, eller om vi hadde gjort noe galt underveis. Jeg gikk derfor gjennom nesten alt arbeidet igjen og så svært kritisk på vår egen artikkel for å se om det kunne stemme at vi hadde misforstått så mye som vi ble anklaget for å ha misforstått. Men jo mer jeg så på materialet, jo mer overbevist ble jeg på at vi hadde gjort alt etter boken, og skrev et tilsvar som adresserte kommentarene som ble fremmet. Under den prosessen fant vi kun én objektiv feil som Maskin hadde fremmet, der vi var helt enige med han at vi hadde gjort en mindre feil. Jeg hadde beskrevet populasjonen i Wladis sin studie som å ha «ocular rosacea, not MGD» mens korrekt informasjon var at de hadde «ocular rosacea and MGD» (33). Dette var en feil jeg gjerne skulle sett at jeg ikke hadde gjort, men det påvirket ikke konklusjonene i oversiktsartikkelen på noen nevneverdig måte. Men fortsatt var dette en reel feil dr. Maskin hadde påpekt, og derfor var det svært hyggelig å få direkte korrespondanse fra dr. Wladis som ga oss sin fulle støtte like etter at brevet fra dr. Maskin og vårt tilsvar ble publisert digitalt. Det var også en lettelse å høre at dr. Wladis, som var den første til å publisere om teknikken etter dr. Maskins 2010 artikkel, var enig vår tolkning av studiene og data, ga oss ros for en velskrevet og balansert artikkel og tilsvar.
13 Konklusjon
Meibomsk kjertelsondering er trygt, og kan gi symptomlindring for enkelte pasienter, men har ikke blitt tilstrekkelig evidens for å anbefales som en generell del av MGD-behandlingen, og flere randomiserte placebo-kontrollerte studier burde utføres for å stadfeste potensiell positiv tilleggseffekt av behandlingen over annen, mindre invasiv behandling.
Kilder
1. Magno M, Moschowits E, Arita R, Vehof J, Utheim TP. Intraductal meibomian gland probing and its efficacy in the treatment of meibomian gland dysfunction. Surv Ophthalmol. 2021;66(4):612-22.
2. Maskin SL, Alluri S. Intraductal meibomian gland probing: background, patient selection, procedure, and perspectives. Clin Ophthalmol. 2019;13:1203-23.
3. Ciolino JB. Intraductal Meibomian Gland Probing Trial 2015 [updated June 19 2017. Available from: https://ClinicalTrials.gov/show/NCT02256969.
4. Kheirkhah A, Kobashi H, Girgis J, Jamali A, Ciolino JB, Hamrah P. A randomized, sham-controlled trial of intraductal meibomian gland probing with or without topical antibiotic/steroid for obstructive meibomian gland dysfunction. The Ocular Surface. 2020;18(4):852-6.
5. Maskin SL. Comments on: Intraductal Meibomian Gland Probing and its Efficacy in the Treatment of Meibomian Gland Dysfunction. Surv Ophthalmol.
2021;66(4):680-5.
6. Magno MS. Authors' Response. Surv Ophthalmol. 2021;66(4):686-92.
7. Stapleton F, Alves M, Bunya VY, Jalbert I, Lekhanont K, Malet F, et al. TFOS DEWS II Epidemiology Report. Ocul Surf. 2017;15(3):334-65.
8. Vehof J, Snieder H, Jansonius N, Hammond CJ. Prevalence and risk factors of dry eye in 79,866 participants of the population-based Lifelines cohort study in the Netherlands. Ocul Surf. 2021;19:83-93.
9. McDonald M, Patel DA, Keith MS, Snedecor SJ. Economic and Humanistic Burden of Dry Eye Disease in Europe, North America, and Asia: A Systematic Literature Review. Ocul Surf. 2016;14(2):144-67.
10. Morthen MK, Magno MS, Utheim TP, Snieder H, Hammond CJ, Vehof J. The physical and mental burden of dry eye disease: A large population-based study
investigating the relationship with health-related quality of life and its determinants.
Ocul Surf. 2021;21:107-17.
11. Paulsen AJ, Cruickshanks KJ, Fischer ME, Huang GH, Klein BE, Klein R, et al. Dry eye in the beaver dam offspring study: prevalence, risk factors, and health- related quality of life. Am J Ophthalmol. 2014;157(4):799-806.
12. Schiffman RM, Walt JG, Jacobsen G, Doyle JJ, Lebovics G, Sumner W. Utility assessment among patients with dry eye disease. Ophthalmology. 2003;110(7):1412- 9.
13. Uchino M, Schaumberg DA. Dry Eye Disease: Impact on Quality of Life and Vision. Curr Ophthalmol Rep. 2013;1(2):51-7.
14. Morthen MK, Magno MS, Utheim TP, Snieder H, Jansonius N, Hammond CJ, et al. The vision-related burden of dry eye. Ocul Surf. 2021.
15. Yu J, Asche CV, Fairchild CJ. The economic burden of dry eye disease in the United States: a decision tree analysis. Cornea. 2011;30(4):379-87.
16. Magno MS, Utheim TP, Snieder H, Hammond CJ, Vehof J. The relationship between dry eye and sleep quality. Ocul Surf. 2021;20:13-9.
15
17. Cappuccio FP, D'Elia L, Strazzullo P, Miller MA. Sleep duration and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Sleep.
2010;33(5):585-92.
18. Chen X, Gelaye B, Williams MA. Sleep characteristics and health-related quality of life among a national sample of American young adults: assessment of possible health disparities. Qual Life Res. 2014;23(2):613-25.
19. Augner C. Associations of subjective sleep quality with depression score, anxiety, physical symptoms and sleep onset latency in students. Cent Eur J Public Health. 2011;19(2):115-7.
20. Bron AJ, de Paiva CS, Chauhan SK, Bonini S, Gabison EE, Jain S, et al. TFOS DEWS II pathophysiology report. Ocul Surf. 2017;15(3):438-510.
21. Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, Caffery B, Dua HS, Joo CK, et al. TFOS DEWS II Definition and Classification Report. Ocul Surf. 2017;15(3):276-83.
22. Sjögren H. Zur Kenntnis der Keratoconjunctivitis sicca. Acta Ophthalmol, Suppl II. 1933.
23. Ogawa Y. Sjogren's Syndrome, Non-Sjogren's Syndrome, and Graft-Versus- Host Disease Related Dry Eye. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018;59(14):DES71- DES9.
24. Nelson JD, Shimazaki J, Benitez-del-Castillo JM, Craig JP, McCulley JP, Den S, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the definition and classification subcommittee. Invest Ophthalmol Vis Sci.
2011;52(4):1930-7.
25. Braun RJ, Gewecke NR, Begley CG, King-Smith PE, Siddique JI. A model for tear film thinning with osmolarity and fluorescein. Invest Ophthalmol Vis Sci.
2014;55(2):1133-42.
26. Braun RJ, King-Smith PE, Begley CG, Li L, Gewecke NR. Dynamics and function of the tear film in relation to the blink cycle. Prog Retin Eye Res.
2015;45:132-64.
27. Lee H, Kim M, Park SY, Kim EK, Seo KY, Kim TI. Mechanical meibomian gland squeezing combined with eyelid scrubs and warm compresses for the treatment of meibomian gland dysfunction. Clin Exp Optom. 2017;100(6):598-602.
28. Geerling G, Tauber J, Baudouin C, Goto E, Matsumoto Y, O'Brien T, et al. The international workshop on meibomian gland dysfunction: report of the subcommittee on management and treatment of meibomian gland dysfunction. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2011;52(4):2050-64.
29. Magno MS, Olafsson J, Beining M, Moschowits E, Lagali N, Wolffsohn JS, et al. Chambered warm moist air eyelid warming devices - a review. Acta Ophthalmol.
2021.
30. Arita R, Fukuoka S. Non-pharmaceutical treatment options for meibomian gland dysfunction. Clin Exp Optom. 2020;103(6):742-55.
31. Lane SS, DuBiner HB, Epstein RJ, Ernest PH, Greiner JV, Hardten DR, et al.
A new system, the LipiFlow, for the treatment of meibomian gland dysfunction.
Cornea. 2012;31(4):396-404.
32. Maskin SL. Intraductal meibomian gland probing relieves symptoms of obstructive meibomian gland dysfunction. Cornea. 2010;29(10):1145-52.
33. Wladis EJ. Intraductal meibomian gland probing in the management of ocular rosacea. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2012;28(6):416-8.
34. Nakayama N, Kawashima M, Kaido M, Arita R, Tsubota K. Analysis of Meibum Before and After Intraductal Meibomian Gland Probing in Eyes With Obstructive Meibomian Gland Dysfunction. Cornea. 2015;34(10):1206-8.
35. Fermon S, Zaga IH, Alvarez Melloni D. [Intraductal meibomian gland probing for the treatment of blepharitis]. Arch Soc Esp Oftalmol. 2015;90(2):76-80.
36. Sik Sarman Z, Cucen B, Yuksel N, Cengiz A, Caglar Y. Effectiveness of
Intraductal Meibomian Gland Probing for Obstructive Meibomian Gland Dysfunction.
Cornea. 2016;35(6):721-4.
37. Syed ZA, Sutula FC. Dynamic Intraductal Meibomian Probing: A Modified Approach to the Treatment of Obstructive Meibomian Gland Dysfunction.
Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2017;33(4):307-9.
38. Tavel ME. The placebo effect: the good, the bad, and the ugly. Am J Med.
2014;127(6):484-8.
39. Barnett AG, van der Pols JC, Dobson AJ. Regression to the mean: what it is and how to deal with it. Int J Epidemiol. 2005;34(1):215-20.
40. Tofthagen C. Threats to validity in retrospective studies. J Adv Pract Oncol.
2012;3(3):181-3.
41. Norvell DC. Study types and bias-Don't judge a study by the abstract's conclusion alone. Evid Based Spine Care J. 2010;1(2):7-10.
42. Kukull WA, Ganguli M. Generalizability: the trees, the forest, and the low- hanging fruit. Neurology. 2012;78(23):1886-91.
17 Vedlegg:
Vedlegg 1 – Oversiktsartikkel: Intraductal meibomian gland probing and its efficacy in the treatment of meibomian gland dysfunction
Vedlegg 2 – Brev til redaktøren fra dr. Maskin etter publisering
Vedlegg 3 – Svar på brev til redaktøren fra dr. Maskin etter publisering
Vedlegg 4 – Korrespondanse fra dr. Wladis angående svar på brev til redaktøren fra dr. Maskin etter publisering
Vedlegg 5 – Veilederbekreftelse fra TorPaaske Utheim
Vedlegg 1 – Oversiktsartikkel: Intraductal meibomian gland probing and its efficacy in the treatment of meibomian gland dysfunction
Review article
Intraductal meibomian gland probing and its efficacy in the treatment of meibomian gland dysfunction
Morten Magnoa,*, Emily Moschowits, MSb, Reiko Arita, MD, PhDc, Jelle Vehof, MD, PhDd,e,f,y, Tor Paaske Utheim, MD, PhDg,h,i,j,y
aInstitute of Clinical Medicine, Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway
bFriedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University, Boston, MA, USA
cDepartment of Ophthalmology, Itoh Clinic, Saitama, Japan
dDepartment of Twin Research & Genetic Epidemiology, King’s College London, St Thomas’ Hospital, London, United Kingdom
eDepartment of Ophthalmology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands
fDepartment of Epidemiology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands
gDepartment of Medical Biochemistry, Oslo University Hospital, Oslo, Norway
hDepartment of Ophthalmology, Oslo University Hospital, Oslo, Norway
iDepartment of Ophthalmology, Sørlandet Hospital Arendal, Arendal, Norway
jDepartment of Ophthalmology, Stavanger University Hospital, Stavanger, Norway
a r t i c l e i n f o
Article history:
Received 8 July 2020 Received in revised form 23 November 2020
Available online 29 Jan 2021
Keywords:
dry eye disease
meibomian gland dysfunction meibomian gland probing Maskin probe
evaporative dry eye
a b s t r a c t
Meibomian gland dysfunction (MGD) is a major cause of dry eye, affecting millions worldwide. Intraductal meibomian gland probing (MGP) aims to open obstructed meibo- mian glands using a small probe to promote meibum secretion. MGP has received increasing interest since 2010, and we critically evaluated the literature on the efficacy and safety of MGP. Despite positive results of MGP on dry eye symptoms in early single-group studies, MGP was not shown to consistently outperform controls in later controlled trials.
Furthermore, MGP alone did not show improvement beyond placebo in the only placebo- controlled RCT conducted. Overall, the procedure appears safe. Self-limited intra- operative bleeding was frequent, but no major complications were reported. In conclusion, MGP has not yet been shown to be an effective treatment for MGD. Larger placebo- controlled trials need to be conducted to establish the potential effect of this novel treatment modality.
ª2020 The Author(s). Published by Elsevier Inc. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
* Corresponding author: Morten Magno, University of Oslo, PO Box 1072, 0316, Blindern, Oslo, Norway.
E-mail address:[email protected](M. Magno).
yShared senior authors.
Available online atwww.sciencedirect.com
ScienceDirect
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w . e l s e v i e r . c o m / l o c a t e / s u r v o p h t h a l
0039-6257/$esee front matterª2020 The Author(s). Published by Elsevier Inc. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
https://doi.org/10.1016/j.survophthal.2020.11.005
s u r v e y o f o p h t h a l m o l o g y 6 6 ( 2 0 2 1 ) 6 1 2e6 2 2
Review article
Intraductal meibomian gland probing and its efficacy in the treatment of meibomian gland dysfunction
Morten Magnoa,*, Emily Moschowits, MSb, Reiko Arita, MD, PhDc, Jelle Vehof, MD, PhDd,e,f,y, Tor Paaske Utheim, MD, PhDg,h,i,j,y
aInstitute of Clinical Medicine, Faculty of Medicine, University of Oslo, Oslo, Norway
bFriedman School of Nutrition Science and Policy, Tufts University, Boston, MA, USA
cDepartment of Ophthalmology, Itoh Clinic, Saitama, Japan
dDepartment of Twin Research & Genetic Epidemiology, King’s College London, St Thomas’ Hospital, London, United Kingdom
eDepartment of Ophthalmology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands
fDepartment of Epidemiology, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Groningen, The Netherlands
gDepartment of Medical Biochemistry, Oslo University Hospital, Oslo, Norway
hDepartment of Ophthalmology, Oslo University Hospital, Oslo, Norway
iDepartment of Ophthalmology, Sørlandet Hospital Arendal, Arendal, Norway
jDepartment of Ophthalmology, Stavanger University Hospital, Stavanger, Norway
a r t i c l e i n f o
Article history:
Received 8 July 2020 Received in revised form 23 November 2020
Available online 29 Jan 2021
Keywords:
dry eye disease
meibomian gland dysfunction meibomian gland probing Maskin probe
evaporative dry eye
a b s t r a c t
Meibomian gland dysfunction (MGD) is a major cause of dry eye, affecting millions worldwide. Intraductal meibomian gland probing (MGP) aims to open obstructed meibo- mian glands using a small probe to promote meibum secretion. MGP has received increasing interest since 2010, and we critically evaluated the literature on the efficacy and safety of MGP. Despite positive results of MGP on dry eye symptoms in early single-group studies, MGP was not shown to consistently outperform controls in later controlled trials.
Furthermore, MGP alone did not show improvement beyond placebo in the only placebo- controlled RCT conducted. Overall, the procedure appears safe. Self-limited intra- operative bleeding was frequent, but no major complications were reported. In conclusion, MGP has not yet been shown to be an effective treatment for MGD. Larger placebo- controlled trials need to be conducted to establish the potential effect of this novel treatment modality.
ª2020 The Author(s). Published by Elsevier Inc. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
* Corresponding author: Morten Magno, University of Oslo, PO Box 1072, 0316, Blindern, Oslo, Norway.
E-mail address:[email protected](M. Magno).
yShared senior authors.
Available online atwww.sciencedirect.com
ScienceDirect
j o u r n a l h o m e p a g e : w w w . e l s e v i e r . c o m / l o c a t e / s u r v o p h t h a l
0039-6257/$esee front matterª2020 The Author(s). Published by Elsevier Inc. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/).
https://doi.org/10.1016/j.survophthal.2020.11.005
s u r v e y o f o p h t h a l m o l o g y 6 6 ( 2 0 2 1 ) 6 1 2e6 2 2
1. Introduction
Dry eye disease (DED) is an ocular inflammatory disorder causing severe impairment to quality of life and creating a substantial financial burden for both the patients afflicted and society as a whole.28,35A recent study conducted in the United States estimated that up to 9.3% of the US population may suffer from DED and that 16.4 million Americans have received a formal, dry eye diagnosis.9 DED decreases the quality of life through limiting daily activities, restricting working life, and inflicting pain and discomfort. The financial burden posed by DED is serious and should not be ignored.
Direct costs to the patients, such as increased healthcare expenditure and loss of income, can be substantial. Further- more, there is a considerable indirect cost to society through the loss of labor and workforce productivity.28It is, therefore, clear that there is a need for effective and affordable treat- ment for DED that can relieve both the symptoms and the financial burden of DED.
DED is often divided into two major etiological categories based on the main drivers of disease development.5These two major categories are evaporative dry eye (EDE), where evapo- ration from the ocular surface leads to tear film instability and subsequent disease development, and aqueous-deficient dry eye (ADDE), where lacrimal hypofunction induces ocular dryness.5Despite the growing consensus that ADDE and EDE represent the ends of a continuum of DED, these categories are still useful in clinical practice. ADDE is often subdivided into Sjo¨gren syndrome dry eye and nonSjo¨gren syndrome dry eye, owing to Sjo¨gren syndrome’s distinctive pathophysi- ology. EDE is the larger of the two groups20,35and is caused by either structural or functional deficiencies of the eyelid or tear film.5The most common causes of EDE is thought to be mei- bomian gland dysfunction (MGD), characterized by the mal- function and destruction of the meibomian glands, leading to tear film instability and ocular surface evaporation.5,20,35The meibomian glands are located in the tarsal plate, with their orifices along the rim of the eyelids opening toward the ocular surface (Fig. 1). The average length of healthy meibomian glands in the upper lid is around 5.5 mm in the central part of the eyelid and around 3.5 mm in the temporal and nasal re- gions. In the lower lids, the meibomian glands are shorter, with an average length of 2.0 mm centrally and around 1.8 mm in temporal and nasal regions.12 The natural orifice of the meibomian gland is around 100mm in diameter.17Functioning meibomian glands prevent eyes from drying out by secreting a lipid-protein mixture necessary to help stabilize the tear film and reduce evaporation.
In MGD, this protection is lost from a decrease in both meibum quantity and quality stemming from diminished function and atrophy of the meibomian glands (Fig. 2). A major subgroup of MGD is obstructive MGD (o-MGD), where the loss of function in the meibomian glands is caused by
point of focus rather than only treating the concurrent inflammation.4Factors increasing the risk of obstruction of the meibomian glands include advancing age, hormone dis- turbances, and external factors such as contact lens usage, medication, and chemical exposure.18Given the substantial burden of disease that o-MGD poses, reliable and effective treatment of this condition is required. Conventional treat- ment of MGD includes artificial tear substitutes, eyelid hy- giene, warm compresses, topical or systemic antibiotics, and eyelid massage15; however, some patients remain hindered by their MGD even after receiving standard care and thus need further and more intense treatment.24
Intraductal meibomian gland probing (MGP) has been a topic of growing scientific interest since the initial article by Maskin in 2010 that showed immediate postprobing improvement of symptoms in 24 out of 25 patients in a single- group retrospective trial.22Based on the hypothesis that his patients’ DED symptoms were caused by periductal fibrosis and tightening of the ducts of the meibomian glands, Maskin hypothesized that physically widening the orifices and ducts of the meibomian glands could provide better relief of symp- toms than conventional treatment alone.22Maskin described a process of inserting a sterile probe through the opening and into the ducts of the meibomian glands under local anesthesia in order to expand the ducts, lower intraglandular pressure, and restore normal gland excretion.22 The treatment was performed as an in-office procedure under slit-lamp guidance, initially using a 2 mm long probe.22The lid was held in ten- sion, and the probe was inserted perpendicular to the lid margin (Fig. 3).22 Success was defined as cloudy excretion Fig. 1eSlit lamp image of the lower lid with meibomian glands orifices. Orifices are visible when the eyelid is gently pulled down.
s u r v e y o f o p h t h a l m o l o g y 6 6 ( 2 0 2 1 ) 6 1 2e6 2 2 613
2. Results
2.1. Review of existing literature
The search term “intraductal meibomian gland probing” OR (“MGD” AND “probing”) OR ((meibum OR meibomian OR DED OR dry eye) AND “probing”) provided 137 results in PubMed.
These results were further narrowed down by checking against the exclusion criteria: 1) not concerning MGP, 2) lack of English full text article, and 3) not being original articles. This resulted in a list of 12 articles meeting the inclusion criteria. Through utilizing Google Scholar, one further original article was found to meet the criteria. One completed clinical trial with available full data and the full text was included fromClinicalTrials.gov.
A flow chart of the process is shown inFig. 4.
Since the first article in 2010, there has been a growing number of original articles published examining the effects of MGP on MGD. Four out of the 14 reviewed papers were pub- lished in 2019 alone.13,14,23,30Additionally, one review article looking at MGP was published this same year.24MGP is also mentioned in recent reviews looking at the treatment of MGD, with one published as recently as January, 2020.19,32,33,37
Five retrospective studies were included in this review.22,23,25,26,36Four of these five were conducted by the same first author using his past patients’ charts.22,23,25,26Nine of the included articles described prospective studies,10,13,14,16,21,29,30,34,38four of which were RCTs.13,14,16,21A majority of the included studies had no control group.10,22,23,26,29,30,34,36,38
One RCT, by Huang and coworkers, had three treatment arms: MGP with topical steroids and Fig. 2eMeibography of (A) healthy meibomian glands, (B) MGD with moderate glandular atrophy, (C) severe MGD with atrophic glands.
Fig. 3eA Maskin probe, used for the intraductal
meibomian gland probing procedure (A) close up and (B) slit lamp image of the probe in use at the opening of a Meibomian gland.
s u r v e y o f o p h t h a l m o l o g y 6 6 ( 2 0 2 1 ) 6 1 2e6 2 2
614
antibiotics, intense pulsed light (IPL) alone, and both treat- ments combined, with no control group receiving standard care.13 The three remaining RCTs varied in the treatment regimen, with two of the three giving both cases and controls adjuvant treatment.14,21 To date, only one double-blinded, placebo-controlled RCT has been conducted assessing the efficacy of MGP.16
The important characteristics of the studies included in this review are presented inTable 1. As shown, the fourteen studies were published by eleven different first authors over ten years. The reported measurements included both objec- tive and subjective variables that varied considerably between articles and across study designs. Two studies did not report on patient outcomes, only addressing intraoperative findings, and thus are not included inTable 2.23,25This heterogeneity made a direct comparison of findings between articles chal- lenging. The number of patients included in the studies reporting on patient outcomes varied from 329to 49.21The sample size used for statistical calculations in the different studies was not limited to the number of patients only but included the number of eyes, number of lids, and in one, the number of individual glands probed. An overview of the change in signs and symptoms presented in each article is summarized inTable 2.
The most frequently reported outcome measures were subjective symptoms, tear film break-up time (TBUT), and corneal fluorescein staining (CFS). Intraoperative complica- tions were also frequently measured, with self-limited intra- operative bleedings being most common.
Only three studies included both a group receiving MGP and a control group receiving the same care only without MGP or the use of a medical device such as IPL.14,16,21All three were randomized, but only one double-blinded, placebo-controlled
2.2. Improvement in subjective scores
The reviewed articles varied in how they measured the sub- jective scoring of patient symptoms. The most frequently used validated questionnaire was the 12-item Ocular Surface Disease Index (OSDI) in five out of the thirteen articles.14,16,30,34,38The Dry Eye-Related Quality-of-Life Score (DEQS), Standardized Patient Evaluation of Eye Dryness (SPEED), and Symptom Assessment in Dry Eye (SANDE) questionnaires were used in one study each.13,16,29Four arti- cles recorded subjective symptoms measured without the use of validated questionnaires.10,21,22,36 Three did not report subjective symptoms of the patient outcome at all.23,25,25OSDI and SPEED have been shown to correlate highly and are both robust questionnaires for assessing the presence and severity of DED in both clinical and nonclinical populations.3,11The SANDE questionnaire has been shown to be mostly equivalent to OSDI while providing the benefit of being shorter and more intuitive.1 Both SANDE and SPEED have the advantage of including both symptom frequency and severity, while the OSDI only examines symptoms frequency.1,3
One of the RCTs, by Huang and coworkers, utilized the SPEED questionnaire in assessing patient outcomes.13In this study, the group, receiving MGP with the ductal injection of dexamethasone and amikacin followed by a tobramycin/
dexamethasone eyedrops showed significant improvement in the score at both the 12-week and 6-month follow-up after treatment.13 This improvement, however, diminished be- tween the two time points.13 The study also reported that there was no difference in SPEED score between the group receiving probing and the group receiving IPL alone.13 The group receiving both treatments (MGP and IPL) did, however, have a significantly greater improvement in SPEED score than either treatment separately.13
Four out of the five studies using the OSDI questionnaire showed significant improvement in score for the patients receiving MGP.14,30,34,38The study that did not show a signifi- cant improvement in OSDI after MGP alone was the only placebo-controlled RCT.16This trial used both the ODSI and the SANDE questionnaire in assessing patient symptoms in three groups: sham probing with only lubricating eye drops, MGP with the same eyedrops, and MGP with Blephamideeye drops (a combination of prednisolone and sulfacetamide).16 This study found sham probing to provide the greatest mean improvement in OSDI score at the four-week follow-up, fol- lowed by MGP with Blephamide, and then MGP alone; how- ever, only MGP combined with Blephamide reached statistical significance.16 The authors also reported a significant improvement in SANDE score at the same time point for both groups receiving MGP.16 There was no difference between placebo and either MGP group in SANDE or OSDI scores at any time point. Another RCT, conducted by Incekalan and co- workers, showed significant improvement in OSDI score at the 30-day and 90-day follow-up for both the group receiving MGP Fig. 4eFlow chart of execution of literature search.
s u r v e y o f o p h t h a l m o l o g y 6 6 ( 2 0 2 1 ) 6 1 2e6 2 2 615
Table 1eOverview of key characteristics and findings of included articles in this review Study Year Design Measurements Treatment
groups
Follow- up
Major Limitations Key Takeaways
Kheirkhah et al.16
2020 Double- blinded RCT
OSDI, SANDE, CFS, TBUT, Sch. I, Lid Abn.
13 MGPþ Lub.
14 Sham- MGPþLub.
14 MGPþ blephamide
1 mo Change reported from baseline, not compared to placebo
Only placebo-controlled double- blinded RCT conducted.
No difference between the group receiving probing and sham-probing at 1 mo.
SANDE improved from baseline, but no change in OSDI in MGPþLub.
group.
Huang et al.13
2019 Single- blinded RCT
SPEED, TBUT, CFS, MQ, Lid Abn.
15 MGPþ steroidþAB 14 IPL only 14 MGPþIPL þsteroidþ AB
3 mo Assessor-blinded only Both IPL and MGP alone improved symp and findings.
There was no difference in symp between groups.
IPLþMGP was significantly different from the two treatments alone Ma and
Lu21
2016 Open- label RCT
Symp, TBUT, CFS, Sch. I, MQ, MS, ME, Lid Abn.
25 MGPþ steroid 24 steroid only
1 mo Open-label Both groups improved symp, TBUT, MQ, lid abn. and CFS.
Sch. I and MS showed no improvement.
MGPþsteroid improved more than steroid alone.
Incekalan et al.14
2019 Open- label RCT
OSDI, TBUT, CFS, Sch.
I, MQ, ME
20 MGPþ stand. care 20 stand.
care only
3 mo Open-label MGP þstand. care improved faster than controls.
Significant difference in OSDI at 1 month.
No difference in symptoms between groups at 3 months.
Wladis38 2012 PL OSDI 10 MGP 6 mo No control group Performed on patients with ocular rosacea. 10/10 improved sub. symp.
9 of 10 quit doxycycline use. No complications noted. 6-month follow-up.
Fermon et al.10
2015 PL Symp, TBUT 16 MGP 6 mo No control group 16/16 patients had improvement in symp and TBUT.
No complications. 2/16 required retreatment.
Nakayama et al.29
2015 PL DEQS, TBUT, CFS, MQ, MLL, MS
3 MGP 1 mo No control group, small sample size
3/3 improved MQ and MLL. 2/3 had improved TBUT.
No changes to glands were observed after treatment.
Sik Sarman et al.34
2016 PL OSDI, TBUT, Sch. I, Lid Abn.
30 MGP 3 mo No control group 21/30 did not have effect on a single treatment. 4 patients treated3 times.
TBUT and OSDI improved, Sch. I showed no difference.
Nirupama et al.30
2019 PL ODSI, TBUT, Lid Abn. 30 MGP 6 mo No control group 28/30 had improved TBUT and OSDI.
Lid abn. decreased in 30/30.
8/30 had required retreatment after 3 months.
Maskin22 2010 RCR Symp 25 MGP 20 mo No control group 24/25 had symp relief postoperative.
5/25 required retreatment.
25/25 had relief of symp at last follow-up.
Syed and Sutula36
2017 RCR Symp 41 MGP 1 mo No control group Symp improvement for 64/70 treated lids.
1/41 required retreatment. No com- plications reported.
Maskin and Testa26
2018 RCR Meibomian Gland Area
19 MGP 12 mo No control group Meibography of 13 lids showed an increase in individual glandular area by 6.2%.
Less than half (41%) of lids showed individual gland growth.
(continued on next page) s u r v e y o f o p h t h a l m o l o g y 6 6 ( 2 0 2 1 ) 6 1 2e6 2 2
616
