Virker egentlig influensavaksinen?

(1)

Birgitte Klüwer

Avdeling for influensa

En gjennomgang av effekt og sikkerhet ved sesonginfluensavaksine

Virker egentlig influensavaksinen?

(2)

Emner

• Influensavaksinasjonsprogrammet

• Effekt av influensavaksinen

• Helsepersonellvaksinasjon

• Sikkerhet

(3)

Influensavaksinasjonsprogrammet

Formålet med influensavaksinasjonsprogrammet er å hindre alvorlig sykdom og død,

ved å:

– beskytte den enkelte direkte (risikogrupper, svinerøktere) – hindre smitte fra omgivelser (helsepersonell,

nærkontakter til immunsvekkede)

Hjemlet i Smittevernloven, Forskrift om nasjonalt vaksinasjonsprogram § 3 og § 5, som blant annet

fastsetter Folkehelseinstituttets ansvar for å gi faglige retningslinjer for målgrupper for vaksinasjon.

(4)

Influensavaksinasjonsprogrammet

Vaksinasjon av helsepersonell

 Hindrer smitte til risikopasienter

 Beskytter helsepersonellet og deres familier

 Beredskap

I tillegg til Smittevernloven er helsepersonellvaksinasjon hjemlet i

• Spesialisthelsetjenesteloven (ved Forskrift om smittevern i helse- og omsorgstjenesten) og

• Arbeidsmiljøloven (ved Forskrift om utførelse av arbeid, som omhandler

vern mot biologiske faktorer og fastslår arbeidsgivers plikt til å tilby

vaksine og dekke utgiftene ved denne)

(5)

Effekt av influensavaksinen?

Virker egentlig influensavaksinen?

(6)

Egenskaper ved viruset Egenskaper ved

vaksinen

Egenskaper ved de vaksinerte

Egenskaper ved

studiene Effekt av influensavaksinen?

(7)

Egenskaper ved viruset

Virussirkulasjon

Andel pasienter med ILS ved landets fastleger/legevakter, uke for uke sesongen 2016/17

(8)

Egenskaper ved viruset

Virussirkulasjon

Virussirkulasjon +

Virussirkulasjon -

(9)

Egenskaper ved viruset

Virustyper

Influensa A

H3N2 H1N1

Influensa B

Yamagata

Victoria

(10)

Egenskaper ved viruset

Virussirkulasjon og virustyper

(11)

Egenskaper ved viruset

Influensa B

Yamagata Victoria Influensa A

H3N2 H1N1

Virustyper og -endringer

Ferguson NM, Galvani AP, Bush RM. Ecological and immunological determinants of influenza evolution. Nature. 2003;422(6930):428-33.

(12)

Egenskaper ved viruset

3C .2a clade

A/A nts irabe

/204 7/2016 3C

.2a clade

A/C ote_

D'Ivo ire/697

/2016 3C

.2a1 Clad

e A /Sc otlan

d/6344

0583 /2016 3C

.2a1 Clad

e A /No rway

/38 06 /201

6

Undergrupper av H3 virus, Norge sesongen 2016/17

Undergrupper av H1 virus,

Norge sesongen 2015/16

Virussirkulasjon og -endringer

(13)

Egenskaper ved viruset Vaksinering

Egenskaper

ved

vaksinen

(14)

Egenskaper ved viruset

Vaksinering

Egenskaper ved vaksinen

2-8°C

(15)

Egenskaper ved viruset

Vaksinering

Egenskaper

ved

vaksinen

(16)

Egenskaper ved viruset

Vaksinering

Egenskaper ved vaksinen

Virus til neste sesongs vaksine fastsettes

FEB

Produksjonsfase

SEPT

Influensasesong

NOV-APRIL

(17)

Egenskaper ved viruset

Vaksinering

Egenskaper ved vaksinen

Virus til neste sesongs vaksine fastsettes

FEB

Produksjonsfase

SEPT

Influensasesong

NOV-APRIL

Hvilke virus sirkulerer?

(18)

Egenskaper ved viruset

Vaksinering

Egenskaper ved vaksinen

Overensstemmelse mellom viruskomponentene i vaksinen og sirkulerende virus er et gradsspørsmål

- ikke et tydelig ja eller nei.

Match Mismatch

For effektstudier oppsummeres dette likevel i «match» vs «mismatch»

(19)

Egenskaper ved viruset

Vaksinering

Egenskaper ved vaksinen

Egenskaper

ved de

vaksinerte

(20)

Egenskaper ved viruset

Vaksinering

Egenskaper ved vaksinen

Egenskaper ved de vaksinerte Egenskaper

ved studiene

Influensa?

Influensalignende

sykdom?

(21)

Observasjoner

Influensa +

(kasus)

Effektstudier «at a glance»

Test-negative design-studie (TND)

Personer som søker lege for

ILS

Influensatest

% vaksinerte? % vaksinerte?

Influensa -

(kontroller) Randomisert kontrollert studie

(RCT) Eksperiment

Rekrutterte deltakere

Tid…

Gis vaksine

% influensa? % influensa?

Ikke vaksine

Influensatest

(22)

Effekt mot bekreftet influensa

Estimater for vaksineeffekt

Virussirkulasjon +

H3N2

H1N1 B-Victoria

B-Yamagata Match +

H3N2 H1N1

B-Victoria B-Yamagata

Virussirkulasjon -

Match -

(23)

Estimater for vaksineeffekt

Virussirkulasjon +

H3N2

H1N1 B-Victoria

B-Yamagata Match +

H3N2 H1N1

B-Victoria B-Yamagata

Virussirkulasjon -

Match -

Effekt mot bekreftet influensa

Jfr.: Darvishian et al. 2014: "Effectiveness of seasonal influenza vaccine in community-dwelling elderly people: a meta-analysis of test- negative design case-control studies." The Lancet Infectious Diseases 14(12): 1228-1239

(24)

Effekt mot bekreftet influensa

- data fra randomiserte kontrollerte studier (RCT)

1. Demicheli V, Jefferson T, Al-Ansary Lubna A, et al. Vaccines for preventing influenza in healthy adults. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd, 2014

Friske voksne:

60 % (53-66 %) [1]

Virussirkulasjon +

(25)

Eldre 65+: 58 % (34-73 %) [3]

Friske barn < 16: 59 % (51-67 %) [4]

Friske voksne: 59 % (51-67 %) [2]

Helsepersonell: 88 % (59-96 %) [5]

Effekt mot bekreftet influensa

- data fra randomiserte kontrollerte studier (RCT)

2. Osterholm 2012 (CDC): Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, et al. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012; 12: 36-44.

3. Jefferson T, Di Pietrantonj C, Al-Ansary Lubna A, et al. Vaccines for preventing influenza in the elderly. Cochrane Database Syst Rev:

John Wiley & Sons, Ltd, 2010.

4. Jefferson T, Rivetti A, Di Pietrantonj C, et al. Vaccines for preventing influenza in healthy children. Cochrane Database Syst Rev: John Wiley & Sons, Ltd, 2012.

5. Ng AN, Lai CK. Effectiveness of seasonal influenza vaccination in healthcare workers: a systematic review. The Journal of hospital infection. 2011;79(4):279-86.

Friske voksne:

60 % (53-66 %) [1]

Virussirkulasjon +

(26)

Effekt mot bekreftet influensa

- data fra randomiserte kontrollerte studier (RCT)

2. Tricco AC, Chit A, Soobiah C, Hallett D, Meier G, Chen MH, et al. Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2013;11:153.

Friske voksne:

60 % (53-66 %) [1]

Virussirkulasjon +

Match + 62 % (52-69 %) [1]

65 % (54-73 %) [2]

Match - 55 % (41-66 %) [1]

52 % (37-63 %) [2]

(27)

Effekt mot bekreftet influensa

- data fra randomiserte kontrollerte studier (RCT)

2. Tricco AC, Chit A, Soobiah C, Hallett D, Meier G, Chen MH, et al. Comparing influenza vaccine efficacy against mismatched and matched strains: a systematic review and meta-analysis. BMC Med. 2013;11:153.

Friske voksne:

60 % (53-66 %) [1]

Virussirkulasjon +

Influensa B 77 % (18-94 %) [2]

Influensa A 61 % (46-73 %) [2]

Influensa B 64 % (23-82 %) [2]

Influensa A 52 % (19-72 %) [2]

Match + 62 % (52-69 %) [1]

65 % (54-73 %) [2]

Match - 55 % (41-66 %) [1]

52 % (37-63 %) [2]

(28)

Effekt mot bekreftet influensa

– data fra test-negativ design-studier (TND)

Estimater for vaksineeffekt

Virussirkulasjon +

Match +

H3N2 H1N1

B-Victoria B-Yamagata

Virussirkulasjon -

Match -

A(H3N2) 35 % (14-51 %) [3]

A(H1N1) 73 % (52-84 %) [3]

Influensa B 54 % (16-75 %) [3]

3. Belongia EA, Simpson MD, King JP, et al. Variable influenza vaccine effectiveness by subtype: a systematic review and meta-analysis of test-negative design studies. The Lancet Infectious Diseases 2016; 16: 942-51.

(29)

Oppsummert: Effekt mot bekreftet influensa - data fra RCT- og TND-studier

Virussirkulasjon + Friske voksne:

60 % (53-66 %) [1]

Influensa B 77 % (18-94 %) [2]

Influensa A 61 % (46-73 %) [2]

Influensa A 64 % (23-82 %) [2]

Influensa B 52 % (19-72 %) [2]

Match + 62 % (52-69 %) [1]

65 % (54-73 %) [2]

Match - 55 % (41-66 %) [1]

52 % (37-63 %) [2]

TND R C T

A(H3N2) 35 % (14-51 %) [3]

A(H1N1) 73 % (52-84 %) [3]

Influensa B 54 % (16-75 %) [3]

1. Demicheli et al. 2014 / 2. Tricco et al. 2013 / 3. Belongia et al. 2016

(30)

Influensavaksine – effekt mot alvorlig influensa

Gjennomsnittseffekt 60 %: En del av de vaksinerte vil altså få influensa. Så…

…er symptomene mildere blant vaksinerte?

…reduserer vaksinen risiko for pneumoni/ innleggelse?

…beskytter vaksinen mot alvorlig influensa, forstått som intensivinnleggelse

og/eller død?

(31)

…er symptomene mildere blant vaksinerte?

Få laboratoriebekreftete studier (4 fra de siste 3 år*); disse er gjort blant personer som har søkt legehjelp for akutt respiratorisk sykdom.

*Mosnier et al. 2017 / Petrie et al. 2016 / Deiss et al. 2015 / VanWormer et al. 2014

Forskjeller i symptomskår, varighet og sykefravær går i favør av vaksinen, men funnene er beskjedne.

Utfordringer med studietilfanget:

? Om vaksinen mildner symptomer i slik grad at vaksinerte går mindre til lege, kan dette ikke måles i slike studier

? Får ikke justert for variasjoner i legesøkning mellom grupper (etter eks

utdanning, bosted etc)

(32)

…reduserer vaksinen risiko for pneumoni?

Vaksineeffekt mot «pneumoni, alle årsaker» anslått til ≈ 40 %*

Men…

«Pneumoni, alle årsaker» skyldes som regel ikke influensa, og «tilstrekkelig»

justering for potensielle konfunderende faktorer er utfordrende.

*Jefferson et al. 2010: 47 % (95 % KI 34-57 %) / Chan et al. 2014: 37 % (95 % KI 18-53 %)

En modelleringsstudie fra 2013 (Ferdinands et al.) anslo, gitt influensainfeksjonsrate blant uvaksinerte 5%

vaksineeffekt 55 %

vaksinasjonsdekning 38 %, at….

(33)

…reduserer vaksinen risiko for pneumoni?

Norske tall:

− 14 % av innlagte med pneumoni har influensa*

− Vaksinasjonsdekning i risikogruppene 25-44 %

En VE mot alle pneumonier rundt 8ish % er da ikke et slett resultat?

…så får vi håpe på laboratoriebekreftete studier i fremtiden!

Ferdinands et al. 2013, forts.:

→ 15 % av pneumoniene skyldes influensa

→ VE kan ligge rundt 7-8 %.

*Holter et al. 2015

(34)

…beskytter vaksinen mot alvorlig influensa (ICU/død)?

• Få laboratoriebekreftete studier, små studier

• Ikke gode data på risiko for sykehusinnleggelse i ordinær post etter vaksinasjonsstatus, men:

• Lavere risiko ( ≈ 50 %) for alvorlige sykdomsforløp, målt ved intensivinnleggelse og død, blant vaksinerte innlagte

sammenlignet med ikke-vaksinerte innlagte*

• Kortere sykehusopphold for vaksinerte, både i ICU og for liggetid i sykehus generelt**

* Castilla 2013 / Casado 2016 / Arriola 2017

**Arriola 2017

(35)

Influensa – oppsummering vaksineeffekt

• «Gjennomsnittlig effekt» mot laboratoriebekreftet influensa 60 %

• Studier med mismatch viser redusert, men signifikant beskyttelse

• Størst variasjon i effekt mot laboratoriebekreftet influensa etter

• virustype (↓H3N2)

• alder på vaksinand (↓ høy alder)

• Vaksine reduserer risiko for alvorlige utfall (ICU/død) med ≈ 50 %

(36)

Vaksinasjon av helsepersonell

 Hindre smitte til risikopasienter

 Beskytte helsepersonell og deres nære

 Beredskap

(37)

Vaksinasjon av helsepersonell

Hindre smitte til risikopasienter:

• Nosokomiale tilfeller er ikke uvanlig! Høy risiko for alvorlige forløp blant disse.

• Utbrudd i helseinstitusjoner i år (tall fra VESUV):

For 6 av utbruddene rapportert i år (av 9 totalt*) ble det rapportert antall helsepersonell og pasienter.

Av 142 syke var:

72 pasienter – og 70 helsepersonell

• Nye muligheter med nye analyseverktøy; stadig billigere å «etterforske» smitteveier i utbrudd…

*OBS: Trolig betydelig underrapportering!

(38)

Vaksinasjon av helsepersonell

Beskytte helsepersonell/deres nære:

HP har høyere risiko for å bli smittet

+ høy forekomst asymptomatiske infeksjoner

= høyere sannsynlighet for å møte på jobb/

omgås andre når de er smitteførende

– uten å være klar over dette selv.

Jfr.: Kuster 2011 / Sandoval 2016 / Carrat 2008

(39)

Beskytter vaksinasjon av helsepersonell pasienter?

Utfordrende å studere indirekte effekt av influensavaksine

Tilgjengelige data gir indikasjoner på at vaksinasjon..

..medfører mindre nosokomial influensa i sykehjem og sykehus

..reduserer dødelighet blant beboere i sykehjem

(40)

Beskytter vaksinasjon av helsepersonell pasienter?

To nyere meta-analyser på spørsmålet konkluderer i hver sin retning..

…på mye av det samme datagrunnlaget:

• Thomas et al. 2016 (Cochrane)↓

Lav kvalitet på tilgjengelig evidens; kan ikke brukes til å konkludere, eller til å underbygge en anbefaling

• Ahmed et al. 2014 (CDC; GRADE)↑

Kvaliteten bedømt moderat, konkluderer med at det er utilstrekkelig evidens,

men at man i påvente av bedre data bør opprettholde og fremme vaksinasjon,

særlig i lys av at ulike studier gir resultater i samme retning (pro vaksinasjon)

(41)

WHO (Lansbury og Nguyen-Van-Tam 2016)

• støtter konklusjonen om begrenset evidens, men basert på

– helsepersonellets egen risiko

– muligheten for å hindre at helsepersonell formidler smitte

– samt beredskapshensynet,

går de i samme retning som Ahmed 2014:

Vaksine bør tilbys alt helsepersonell

Beskytter vaksinasjon av helsepersonell pasienter?

(42)

Sikkerhet

• De fleste bivirkninger er milde og forbigående

– Reaksjoner på innstikkstedet

– «Influensafølelse» i 1-2 dager (Man kan IKKE få influensa av vaksinen) – Elveblest (kløende utslett)

• Fra 2012-17 er det distribuert 2,5 mill doser i Norge

– Samme periode meldt 130 bivirkninger

– < 10 meldinger som ikke faller inn under kategoriene over

– 28 meldinger klassifisert som alvorlige; disse gjaldt pasienter som siden fikk påvist annen underliggende sykdom (TIA, kreft,

hjertesykdom, annen infeksjon)

(43)

Hvordan påvirker årlig vaksinasjon beskyttelsen?

• Noen studier har antydet lavere effekt ved gjentatt vaksinasjon

– Men; disse har bare sett på økning i antistoff mot HA som et mål på vaksineeffekt – det er ikke nødvendigvis korrelasjon mellom

antistoffnivå og beskyttelse mot influensa;

• Ny norsk studie på et bredere immunsvar (cellulær immunitet) viser at gjentatt vaksinasjon gir like god eller bedre beskyttelse

(Trieu 2016)

• Direkte beskyttelse – indikasjoner på like god eller økt effekt ved gjentatt vaksinasjon (Martinez-Baz 2017; Castilla 2017; Casado 2016)

• Ettersom vaksinen ikke er 100 % effektiv hindrer årlig

vaksinasjon ikke alle infeksjoner – man møter viruset likevel

(44)

Takk!

Illustrasjon ved Karoline Bragstad, Seniorforsker ved Avdeling for influensa, FHI