Biomarkører hos hjertesyke barn

(1)

Side 1 av 51

Biomarkører hos hjertesyke barn

- i en klinisk hverdag i Norge

Birgitte Høviskeland og Anne Stølen Heggtveit

Prosjektoppgave ved Det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO

28.01.2019

(2)

Side 2 av 51

Abstract

Backround: Biomarkers in children with heart disease has been an important topic for paediatric cardiologist the past decade. There’re many novel biomarkers that hasn’t been experienced in children in the Norwegian clinical setting. Congenital heart disease (CHD), is the most common form of congenital abnormalities (1), and most of CHD gets diagnosed prenatal, or at the maternity ward.

There’re still many children that escapes todays diagnostic tools, and this could have fatal

consequences. If we could’ve used cardiac biomarkers in the diagnostics, treatment and follow-up of these patients, that would probably make the diagnosis more efficient, and we could distinguish those who’re sick earlier. By using biomarkers children with heart disease could more often get their follow up at the primary health care, and the follow up been less invasive for the child. Methods: We explored the literature on biomarkers and heart disease in paediatric patients, through reviews and original article from the 10 past years. We’ve looked at Norwegian guidelines and resources in paediatrics, and new articles that we discovered beside our search. Results: The reference values used for BNP/NT-proBNP and troponin in Norway differs some from the literature, and there’s also existing literature on novel biomarkers as ST2 and CTGF. BNP/NT-BNP can be used diagnostic in paediatric heart failure, Kawasaki, aortic stenosis (AS), and shunts. It can also be used to guide treatment of a patent ductus arteriosus, and as a prognostic marker in different congenital and acquired heart disease. Troponin can be used diagnostic in septal defects, as VSD and ASD, and in some children with coarctation of the aorta. ST2 is elevated in patents with Kawasaki disease, Endothelin is elevated in patients with tetralogy of Fallot (TOF) and Fontan circulation, CTGF is elevated in pulmonary hypertension, heart failure, and might depict the severity of this. PIIIP might be used diagnostic in dilated cardiomyopathy and in ACE-inhibitor treatment of TOF and AS.

Conclusion: The use of BNP/NT-proBNP and troponin might be expanded in the clinical setting in Norway, and might be used as a tool, in screening of neonates, to discover congenital heart disease.

Novel biomarkers as ST2, endothelin, CTGF and PIIIP can be used in the paediatric cardiac

population, though more investigation is needed to use them as independent biomarkers of heart disease.

(3)

Side 3 av 51

Forord

Det er noe som treffer de fleste mennesker, når en hører at barn blir alvorlig syke. Barn, som egentlig skal ha fremtidshåp og -utsikter, barn som skal bli morgendagens ungdom og unge voksne, skal ikke måtte slite med kronisk sykdom og risikere å dø av dette. Men faktum er, at mange barn blir født med en medfødt misdannelse, og da gjerne en alvorlig medfødt hjertefeil. Vi har stilt oss spørsmålet: er det noe vi kan gjøre for at flere av disse barna kan få en bedre fremtid? At flere av disse hjertesyke barna kan vokse opp med sin hjertefeil og leve et liv som alle andre barn? Vi tror at det finnes mye å hente i en forbedret diagnostikk, i å oppdage feilene tidlig og sette inn tiltak deretter. Vi tror også at disse barna trenger bedre oppfølging av fastlege, helsestasjon og

spesialister. Leger som kan gi god og pålitelig informasjon, om levevaner og fremtidsutsikter, så barn og foreldre ikke trenger å bekymre seg unødvendig, slik at de får den kontrollen og forutsigbarheten over sykdommen, som overhodet er mulig. For det handler om det, kontroll. Kontroll over livet, og kontroll over egen sykdom. Mister vi kontrollen, mister vi styringen over eget og barns liv – og det treffer oss mennesker.

Vi vil takke bibliotekarer ved Medisinsk bibliotek Rikshospitalet, for hjelp til søk og dataproblemer som har oppstått underveis. Vi vil også takke vår veileder Vegard Bruun Bratholm Wyller, for ditt engasjement for disse hjertesyke barna, og for inspirasjon og hjelp til oppgaven.

Oslo, 01.februar 2019

Birgitte Høviskeland og Anne Stølen Heggtveit

(4)

Side 4 av 51

Oversikt

1 Innledning ... 6

2 Medfødte hjertefeil hos barn ... 8

2.1 Forekomst ... 8

2.2 Ventrikkelseptumdefekt (VSD) ... 8

2.3 Atrieseptumdefekt (ASD) ... 9

2.4 Persisterende ductus arteriosus (PDA) ... 10

2.5 Aortakoarktasjon (Coa) ... 11

2.6 Fallots tetrade (TOF) ... 11

2.7 Univentrikulært hjerte ... 12

2.8 Pulmonal hypertensjon ... 13

2.9 Transposisjon av de store kar ... 14

2.10 Aortastenose ... 14

2.11 Pulmonalstenose ... 15

3 Ervervede hjertesykdommer hos barn ... 16

3.1 Kardiomyopati ... 16

3.2 Myokarditt ... 17

3.3 Kawasaki ... 17

4 Biomarkører for hjertesykdom - en innføring ... 19

4.1 Natriuretiske peptider... 19

4.2 Troponiner ... 20

4.3 Andre biomarkører ... 20

5 Problemstilling: ... 22

6 Metode:... 23

7 Resultat ... 24

7.1 Referansegrenser i litteraturen... 24

7.2 Diagnostisk bruk av biomarkører ... 25

7.3 Vurdere behandlingseffekt med biomarkører ... 30

7.4 Prognostisk verdi av biomarkører ... 32

8 Diskusjon ... 35

8.1 Referansegrenser og dagens praksis i Norge ... 35

8.2 Biomarkørers diagnostiske verdi: Biomarkørers potensiale i å erstatte etablerte metoder 36 8.3 Biomarkører og behandlingseffekt: Hvordan biomarkører kan bidra til en mindre invasiv oppfølging av hjertesyke ... 39

8.4 Biomarkørers prognostiske verdi: Hva kan vi lære av voksenlitteraturen ... 41

8.5 Tabell over viktigste funn ... 43

(5)

Side 5 av 51

8.6 Kildekritikk... 45

9 Oppsummering og konklusjon ... 46

9.1 Forslag til nye forskningsprosjekter ... 46

10 Referanser: ... 47

(6)

Side 6 av 51

1 Innledning

I denne litteraturstudien, vil vi ta dere med på en reise gjennom litteratur som finnes på biomarkører hos hjertesyke barn.

Medfødte hjertelidelser er den vanligste formen for medfødte misdannelser (1), og hvert år fødes det mellom 500 og 600 barn med hjertefeil (2). De fleste strukturelle medfødte hjertefeil oppdages før fødsel, ved rutinescreening eller under barselopphold (1), og barn som vokser opp med en medfødt hjertelidelse blir fulgt opp av spesialister på barneavdelinger, eller subspesialister på barnekardiologiske senter. Det er likevel flere hjertefeil som ikke oppdages før utskriving (1).

Ervervet hjertefeil forekommer hos en mindre gruppe barn, og er sjeldnere hos barn enn voksne.

Nettopp derfor, er diagnostikk og behandling av dette hos barn, sjeldnere, og mindre retningslinjer er utarbeidet for denne gruppen pasienter.

Det stilles høye krav til ressurser og kompetanse for å diagnostisere, behandle og følge opp hjertesyke barn, og ofte er diagnostikken et kappløp med tiden – særlig hos nyfødte, og barn med akutte nyoppståtte symptomer.

Jortveit m.fl. publiserte nylig en artikkel (2019) på deres studie, hvor de undersøkte omfanget av diagnostikk av hjertesykebarn i Norge i 2016 (1). Studien fant at kun 58 % av alvorlige medfødte hjertefeil ble oppdaget før fødsel (1). Av de som ikke ble oppdaget før fødsel, ble hele 45 % oppdaget utenom rutinemessige undersøkelser, og 12 % etter utskrivelse fra sykehuset (1). Den vanligste hjertefeilen som ble sent oppdaget var aortakoarktasjon (1). Dette forteller oss at særlig diagnostikk av medfødte hjertelidelser hos barn er for dårlig, og at manglende rutiner i verste fall kan få fatale konsekvenser, når alvorlige diagnoser som aortakoarktasjon går uoppdaget ut av sykehusets dører.

Biomarkører hos hjertesyke barn har vært et forskningsfelt for barnekardiologer en god stund.

Litteratur fra studier gjort på voksne sitter på mye kunnskap om nye metoder og biomarkører for hjertesykdom, som kan tenkes å bli brukt i klinisk praksis. Det eksisterer flere retningslinjer og referansegrenser for ulike biomarkører hos voksne enn det gjør hos barn. Hos barn er den kliniske hverdagen noe mer komplisert. Det finnes dog flere store og mindre enkeltstudier gjort på barn, og enkelte oppsummeringer fra utlandet, hvor man undersøker biomarkørers evne til å stille diagnose, vurdere effekt av rådende behandling og til å predikere mortalitet og morbiditet ved de ulike sykdommene. Hadde man kunne utnyttet den informasjonen vi kjenner fra litteraturen, i en klinisk hverdag i Norge, kunne dette vært med på å revolusjonere måten vi oppdager og behandler hjertesyke barn på. Ved en enkelt blodprøve på nærmeste legekontor, kan man få en pekepinn på om noe er galt, og også hvor alvorlig det potensielt kan være. Å kunne begynne diagnostikken allerede i 1.linjetjenesten vil være bedre både for barn og foreldre. Man kan starte utredning allerede under første konsultasjon hos en allmennpraktiker som ofte kjenner både foreldre og barn.

Dette vil føles tryggere, samtidig som en kommer i gang med diagnostiseringen tidlig – før barnet blir sendt hjem og risikerer å bli dårlig av en uoppdaget medfødt hjertefeil.

Denne oppgaven handler om biomarkører vi finner i blodet og som reflekterer en eller annen patologisk tilstand, utover vanlig normal fysiologisk tilstand. Vi har ikke gått inn på biomarkører som handler om genetiske prøver eller markører for genfeil, selv om dette er et viktig og spennende tema i barnekardiologi.

Hensikten med denne oppgaven er å utforske ulike biomarkører i blodet sin nyttighet i en klinisk hverdag, se hva litteraturen og forskning sier om det, og hvordan etablert praksis eventuelt kan byttes ut med nye metoder. Det er ulike måter å diagnostisere hjertefeil på, der bildeundersøkelse er en fremtredende metode i diagnostikken. I tillegg til kliniske funn og bildediagnostikk, kan biomarkører i blodet fungere som supplement i diagnostikk og behandling av hjertesyke barn.

Spørsmålet for biomarkører i blod, er om de kan bidra til å utelukke hjertefeil der klinisk mistanke er lav, og på denne måten erstatte bildediagnostikk i enkelte tilfeller. Ved at blodprøver blir brukt mer

(7)

Side 7 av 51

enerådende i diagnostikk, behandling og oppfølging av hjertesyke barn, vil disse barna lettere kunne bli fulgt opp i primærhelsetjenesten, og sykehus vil kunne spare sine ressurser.

(8)

Side 8 av 51

2 Medfødte hjertefeil hos barn

2.1 Forekomst

Medfødte hjertefeil affiserer omtrent 1 av 100 barn, og er den vanligste formen for medfødte misdannelser. En kan finne medfødte hjertefeil ved 50 av 1000 svangerskap, men flere av disse hjertesyke fostrene dør intrauterint (3). Det er mulig å oppdage alvorlige medfødte hjertefeil før fødsel ved rutinemessig ultralydundersøkelse, og flere av disse blir terminert (1). Vi finner derfor medfødt hjertefeil hos 8 per 1000 levende fødte (3). Risikoen for at det neste barnet også får hjertesykdom er 2 %, og dersom en av foreldrene har en hjertefeil er risikoen for at barnet får en medfødt hjertefeil 4-5 % (3). Nedenfor er en oversikt over vanlige medfødte hjertefeil, og

forekomsten blant disse.

Bilde: (3)

Vi vil nå gå gjennom de vanligste medfødte hjertelidelsene uavhengig av alvorlighetsgrad.

2.2 Ventrikkelseptumdefekt (VSD)

2.2.1 Definisjon

VSD er et hull mellom høyre og venstre ventrikkel (4). Ventrikkelseptum består av en

membranøsliknende del og av en muskeldel (5). I muskeldelen er det et flettverk av muskelfibre, og det kan være små defekter i dette flettverket de første måneder etter fødsel (5).

2.2.2 Forekomst:

VSD er en av de vanligste CHD, det er bare bicuspid aorta klaff som er vanligere (6). 50% av pas med CHD har VSD (6). Prevalens er 4 pr 1000 (6).

VSD 31 %

ASD 8 %

Univentrikulær PDA 8 %

7 % Pulmonal

stenose 7 % CoA 6 % Fallot

6 % Aortastenose

5 % Transposisjon

5 %

AVSD 4 %

Andre 13 %

VANLIGSTE MEDFØDTE HJERTEFEIL

(9)

Side 9 av 51

2.2.3 Patofysiologi

Trykket i venstre ventrikkel har høyere trykk enn hjertets høyre ventrikkel, og det fører til at noe av blodet som skulle gått fra venstre ventrikkel og ut i aorta, nå presses over til høyre ventrikkel (4). En stor VSD vil føre til at mye blod presses over til høyre ventrikkel, og mer blod vil gå gjennom

lungekretsløpet (4). Venstre ventrikkel belastes med et økt pumpevolum (4).

Defekter over 4mm lukker seg sjeldent spontant, og kan ha et stort shuntvolum (7). Små VSDer er <

4mm, de lukkes ofte spontant og gir sjeldent symptomer (6). Moderat VSD med lav

lungekarmotstand (PVR) presenterer seg vanligvis som hjertesvikt og dårlig vekst hos nyfødte pga.

volum belastning av venstre atrium og ventrikkel (6). Store ikke restriktive VSDer med forhøyet PVR presenterer seg i spedbarn og «failure to thrive» (6). Funnene er ellers som hos dem med moderat VSD (6). Store defekter kan minke i størrelse, men lukker seg sjeldent fullstendig (6). I noen spedbarn med store VSDer forblir PVR tilstrekkelig forhøyet for å begrense shunten (6). Den kliniske

presentasjonen i disse spedbarnene kan være mer subtil (6). Hvis disse spedbarnene ikke blir behandlet, øker PVR og høyre-til-venstre shunt kan forekomme (6).

2.2.4 Diagnostikk, behandling, prognose

Ved stor grad av venstre til høyre shunting, kan barnet utvikle symptomer på hjertesvikt som økt respirasjonsfrekvens, vansker med å spise, ødemdannelse, og stase til leveren (7). Symptomer på hjertesvikt kommer ofte ved 4-8 ukers alder (7). Store defekter vil gi irreversibel vaskulære forandringer som begynner innen barnet er 6-12mnd, og kan bli avanserte når barnet er 2-3 år gammelt (6). Ved moderat til stor VSD kan man se EKG forandringer pga. forstørret atrium og ventrikkel (7). Røntgen og Doppler kan også brukes (7). VSD som er behandlingstrengende lukkes med kirurgi (7). Langtidsprognosen er god (7). Aortainsuffisiens og arytmi er vanligste problem (7).

2.3 Atrieseptumdefekt (ASD)

2.3.1 Definisjon

Normalutvikling av septum mellom atriene starter allerede i 5. svangerskapsuke, og fullføres når barnet blir født og trykkgradienten i hjertet endres (8). I noen tilfeller blir det stående en åpen forbindelse mellom de to atriene selv etter atriedelingen, og som mangler septalt vev. Det er dette man kaller en atrieseptumdefekt (8).

2.3.2 Forekomst

Atrieseptumdefekt (ASD) er relativt vanlig, og utgjør mellom 10-15 % av alle medfødte hjertefeil (8).

Blant levende fødte barn, finner man en prevalens av ASD på ca 1-2/1000 fødsler (8). Hvor klinisk relevant en ASD er avhenger av størrelsen, hvor den ligger, og om det foreligger andre medfødte hjertefeil hos barnet (8).

2.3.3 Patofysiologi

Ved en isolert ASD er det kliniske bildet og alvorlighetsgraden av en ASD avhengig av motstanden i det pulmonale og systemiske kretsløp, ventriklenes evne til å tøyes samt størrelsen på defekten (8).

Under fosterstadiet er motstanden i lungekretsløpet høy, og blodet passerer defekten, fra høyre til venstre atrium, på samme måte som blodet går gjennom foramen ovale (8). Når barnet blir født, synker den pulmonale vaskulære motstanden, og blodet shuntes da fra venstre til høyre atrium (8).

Mengde blod som shuntes avhenger av størrelsen på defekten og atrienes evne til å utvide seg (8).

Små ASD lukkes som regel spontant i nyfødtperioden, mens større ASD persisterer og kan skape symptomer over tid (8). Shuntingen er da liten til å begynne med, og øker etter hvert som høyre ventrikkel remodelleres og trykket i høyre atrium synker (8). Dette gir økt blodstrøm i lungene, økt vaskularisering og utvidete arterier i lungene samt etter hvert dilatasjon av høyre ventrikkel (8).

(10)

Side 10 av 51

En isolert ASD kan mistenkes postnatalt basert på funn ved klinisk undersøkelse, som midtsystolisk bilyd og EKG funn, for så å bekreftes med ekkokardiografi (8). Diagnostikk ved ASD kan også foregå prenatalt, ved hjelp av ekkokardiografi (8). Det anbefales likevel at en utfører ekkokardiografi postnatalt for å bekreft en evt mistenkt ASD (8). I noen tilfeller benyttes også MRI i tillegg til ekkokardiografi (8).

Om en ASD skal behandles eller ikke avhenger av størrelsen, grad av shunting, og sannsynligheten for at den lukkes spontant eller ikke (9). Som regel behandles en ASD dersom shuntingen av blod medfører signifikant overbelastning på høyre hjertehalvdel (9). Dersom behandling er indisert, velger man mellom kirurgisk eller perkutan kateterbasert lukning av defekten (9).

Barn som behandles tidlig og uten komplikasjoner postoperativ, har som regel lite eller ingen komplikasjoner av sin ASD (9). Pasienter som gjennomgår kirurgi for ASD har noe høyere risiko for å utvikle arytmier senere i livet enn den generelle befolkningen. Man vet mindre om andre

langtidskomplikasjoner hos pasienter som gjennomgår behandling, og barna følges som regel opp over tid (9). En ubehandlet ASD tolereres som regel godt i flere tiår, og hjertesvikt sees ofte ikke før 30-års alderen (8). Andre komplikasjoner av en ubehandlet ASD, er arytmier som oppstår i atriene eller pulmonal hypertensjon med høyre til venstreshunting av blod og cyanose (8).

2.4 Persisterende ductus arteriosus (PDA)

2.4.1 Definisjon

Hos fosteret leder ductus blodstrømmen fra a. pulmonalis og over til aorta (5). Etter fødselen øker oksygeninnholdet i blodet, og får cellene i åreveggen til å trekke seg sammen (5). Hos premature barn er ikke prosessen med lukking av ductus arteriosus ordentlig utviklet (5). Dette kan føre til dilatasjon av venstre atrium og venstre ventrikkel (5).

2.4.2 Forekomst

PDA er en av de vanligste medfødte hjertelidelser og utgjør 9-15% (10). Premature har økt hyppighet. I Norge fødes ca 65 barn med PDA årlig (10).

2.4.3 Patofysiologi

Hos fosteret blir ductus arteriosus holdt åpen av lav oksygenmetning og sirkulerende prostaglandin E2 (PGE2) som produseres i placenta (11). Ved fødselen øker oksygennivået i blodet og sirkulerende PGE2 nivåer synker (11). Dette fører til at den vasodilatoriske effekten av PGE2 blir mindre, og man får en konstriksjon av ductus arteriosus (11). Normalt starter lukning av ductus 10-15 timer etter fødsel, og blir først komplett lukket etter 2-3 uker (11). Restene av ductus arteriosus danner ligamentum arteriosum (11).

Denne normale prosessen med lukning av ductus, er ofte ikke tilstede hos premature og kan også mangle hos barn født til termin (5). Dette kan medføre økt blodstrøm til lungene, som over tid kan skade blodårene og føre til økt lungekarmotstand (5). Den ekstra blodforsyningen via ductus, kan gi økt belastning på hjertet, og føre til dilatasjon av venstre atrium og ventrikkel (5). Dette gjør at ductus bør lukkes dersom blodgjennomstrømningen over denne er stor (5).

En PDA kan være asymptomatisk, og dermed oppdages tilfeldig på nyfødtundersøkelse eller

rutinekontroll, ved at en hørbar bilyd er tilstede (10). En mistenkt PDA bekreftes ved ekkokardiografi (10). Ibuprofen anbefales som medikamentell behandling av åpen PDA (10). Hos større barn og

(11)

Side 11 av 51

voksne brukes angiografisk lukking (10). Kirurgi blir bare brukt unntaksvis (10). Prognosen er god, utenom hos ekstremt premature barn (10).

2.5 Aortakoarktasjon (Coa)

2.5.1 Definisjon

Aortakoarktasjon (CoA) er en medfødt innsnevring av aorta descendens. Den er som regel lokalisert ved istmus, rett distalt for a. subclavia på venstre side, like ved inngangen til ductus arteriosus (12).

Koarktasjonen, eller innsnevringen, kan også være lokalisert andre steder på aortabuen eller i abdominal aorta (12).

2.5.2 Forekomst

CoA finnes hos 6-8 % av pasienter med medfødt hjertesykdom, samt hos 0.06 % i den generelle befolkningen (12). Hos barn diagnostisert med systemisk hypertensjon, står CoA for en prosentandel av disse tilfellene (12). Andre tilstander med økt risiko for koarktasjon er bl.a. Turners syndrom (XO), samt de med bikuspid aortaklaff (12). Avkom eller førstegrads slektninger av noen diagnostisert med obstruktiv venstresidig hjertefeil, har 10 ganger så høy risiko for å utvikle CoA (12).

2.5.3 Patofysiologi

En innsnevring på aorta fører til trykkoverbelastning på venstre ventrikkel, som følge av økt pumpemotstand (12). På sikt vil CoA kunne føre til ventrikulær dysfunksjon, tidlig sykdom i koronararteriene, aortaaneurisme eller aortadisseksjon, samt cerebrovaskulære hendelser (12). I alvorlige tilfeller er innsnevringen så stor at blodstrømmen som skal gå via aorta avhenger av en patent ductus arteriosus (PDA) (13). I slike tilfeller kan lukning av PDA i nyfødtperioden føre til at barnet utvikler akutt hjertesvikt og/eller sirkulatorisk sjokk (13).

Postnatal diagnostikk består av klinisk undersøkelse og ekkokardiografi. Ekkokardiografi kan brukes til å bekrefte diagnosen, samt undersøke alvorlighetsgrad av koarktasjonen (14). MR og CT

Angiografi kan også brukes i diagnostikk hos ungdom og voksne, men er sjelden nødvendig hos yngre barn (12).

Etter at koarktasjonen er bekreftet, vil behandlingen være avhengig av koarktasjonens alvorlighetsgrad, barnets alder, samt det kliniske bildet hos pasienten (14).

Man behandler CoA enten ved hjelp av en kateterbasert teknikk (ballongangioplastikk eller stent) eller kirurgi (15).

Barn med reparert CoA har en 10-års overlevelse på >90 prosent (15). Overlevelsen er størst hos de som behandles tidlig, og korreksjon av CoA bør utføres når barnet er nyfødt eller i tidlig barnealder, for å forhindre utvikling av kronisk systemisk hypertensjon og komplikasjoner i voksen alder (15).

Langtidsoverlevelsen er likevel redusert ift. normalbefolkningen, og det anbefales livslang oppfølging hos spesialist for kontroller (15).

2.6 Fallots tetrade (TOF)

2.6.1 Definisjon

Fallots tetrade (TOF) er en medfødt hjertefeil bestående av VSD, pulmonalstenose, overridende aorta (over ventrikkelseptum defekten) og hypertrofi av høyre ventrikkel (16).

2.6.2 Forekomst.

TOF forekommer hos 6-8% av dem med medfødte hjertefeil (16). Av de cyanotiske medfødte hjertefeil er TOF den vanligste (16).

(12)

Side 12 av 51 2.6.3 Patofysiologi:

Kombinasjonen av obstruksjon i pulmonalarterien fra høyre ventrikkel og en ikke-restriktiv VSD, forårsaker en trykkutjevning mellom høyre og venstre side, og en vil etterhvert få en høyre til venstre shunt gjennom septumdefekten (17). Dette fører til at en får fall i pulmonal blodstrøm (17).

Hvis pulmonalstenosen er stor, kan barnet være avhengig av ductus arteriosus for å få tilstrekkelig oksygenering av blodet (17). Det er hos disse barna kritisk om ductus lukker seg spontant, og de behandles derfor forebyggende med prostaglandin E1(17). Over tid kan kliniske tegn på redusert oksygenering av blodet forsterkes, dette på grunn av en forverring av pulmonalstenosen (17).

2.6.4 Diagnostikk, behandling og prognose

Diagnosen settes utfra klinisk undersøkelse, ekkokardiografi, EKG og rtg thorax (16). Ved hypoksi hos nyfødte behandles de med prostaglandin E1 (16).

De fleste barna opereres mellom 6-9 mnd alderen, og får da utført lukking av VSD og behandlet pulmonalstenosen (3). De fleste med TOF har god livskvalitet, men vil kunne ha redusert yteevne (5).

Noen utvikler også hjerterytmeforstyrreler, da særlig flutter (5). Pasientene blir operert flere ganger og må ha jevnlig oppfølging (5).

2.7 Univentrikulært hjerte

2.7.1 Definisjon

Univentrikulært hjerte, eller funksjonelt enkammerhjerte, brukes om hjerter med kun et funksjonelt hjertekammer (18). Det andre hjertekammeret er enten så lite at det ikke evner å pumpe blod alene, eller det mangler helt (18). Mangler en funksjonell venstre eller høyre ventrikkel, kaller en dette henholdsvis for hypoplastisk venstre- og høyre ventrikkel (18). Et ekte univentrikulært hjerte, med en stor felles ventrikkel, er svært sjelden (19).

2.7.2 Forekomst

Univentrikulært hjerte finnes hos ca. 5-6/100 000 barn (20). I Norge er insidensen av nye pasienter med univentrikulære hjerter 5-10/år (19). Hypoplastisk venstre ventrikkel er den vanligste formen for univentrikulær hjertefysiologi, og har en insidens på omtrent 2.3 per 10.000 levende fødte barn (20). Trikuspid atresi, som er den nest vanligste undergruppen av univentrikulært hjerte, oppstår hos mindre enn 1 per 10 000 levende fødte barn (20).

2.7.3 Patofysiologi

Det er ulike anatomiske varianter av univentrikulære hjerter, avhengig av fosterutviklingen (18). Ofte forekommer dette sammen med stenose eller atresi av hjerteklaffene, eller dobbeltinnløp til et av hjertekamrene som dermed fører til at et av hjertekamrene ikke blir utviklet (18). Et eksempel på dette er trikuspid atresi som fører til at høyre hjertekammer ikke utvikles (18). Fysiologien ved et univentrikulært hjerte avhenger av grad av obstruksjon ut og inn av hjertet, samt shunting over septum, venøs tilbakestrømning til hjertet, pulmonal vaskulær motstand og grad av insuffisiens i AV- klaffene (20).

De fleste univentrikulære hjerter oppdages prenatalt på ultralydscreening i uke 18-19 (19). Dersom man ikke har oppdaget hjertefeilen på ultralyd, kan den oppdages under nyfødtscreening (18). I Norge blir nyfødte sjekket med pulsoksymeter i løpet av de første timene, og en redusert metning gir indikasjon for å lete etter mulige årsaker, inkludert medfødte hjertefeil (18). Diagnose postnatalt blir stilt med ekkokardiografi (21).

(13)

Side 13 av 51

Behandling for univentrikulære hjerter er kirurgi (19). Når barnet trenger behandling, avhenger av anatomi og hvor mye blod som går via lungearteriene (19). De fleste barna får PGE (Prostaglandin E) behandling for å holde ductus oppe og sikre blodgjennomstrømning til lungene etter fødsel (19). Ved en ductus-avhengig systemsirkulasjon som hypoplastisk venstre ventrikkel, blir barnet ofte operert i løpet av første leveuke (19). Det finnes ulike typer tidlig kirurgi, og målet for disse er å avlaste ventrikkelen og separere systemisk og pulmonal sirkulasjon (21). Fontan-kirurgi er navnet på kirurgi som gjøres for å oppnå Fontan-sirkulasjon. Ved Fontan-sirkulasjon sørger den ene ventrikkelen for systemisk sirkulasjon, mens venøs tilbakestrømming går utenom hjertet og direkte til lungearteriene (18). Ved ingen kirurgiske alternativ, kan det bli aktuelt med hjertetransplantasjon (21).

Uten kirurgi vil omtrent 90 % av barna dø i løpet av de 10 første årene (21). Barn med god Fontan- sirkulasjon vil derimot kunne leve et tilnærmet normalt liv, hvor de er aktive og ikke føler seg syke (18). De vil ha noen begrensinger samt redusert maksimal yteevne, og bør stå på blodfortynnende medikamenter for å unngå blodproppdannelse (18). Prognosen har blitt betydelig bedre den siste tiden, og for de barna som overlever med en behandlet hypoplastisk venstre ventrikkel til de er 1 år, er langtidsoverlevelsen opp mot 90 % (21). Langtidskomplikasjoner ved behandlede univentrikulære hjerter kan være systolisk pumpesvikt, nedsatt fysisk kapasitet, arytmier, tromboemboliske

komplikasjoner, leverforandringer, proteintapende tarm og bronchitis plastica (19).

2.8 Pulmonal hypertensjon

2.8.1 Definisjoner

Pulmonal hypertensjon er en alvorlig tilstand definert med et forhøyet middeltrykk i lungearterien, MPAP ≥25 mmHg, målt i hvile ved kateterisering (22, 23). Denne grensen gjelder både for barn og voksne, og tilstanden har en høy mortalitetsrate (22). Dagens klassifikasjon (2013) skiller mellom pulmonal hypertensjon (PH) med dets ulike årsaker, og persisterende pulmonal hypertensjon som man ser hos nyfødte (PPHN) (22). PH hos barn er enten forårsaket av abnormal struktur på blodårene, f.eks. ideopatisk pulmonalarterie hypertensjon (IPAH), eller som følge av

volumoverbelastning i lungearteriene på grunn av en medfødt hjertefeil, sekundær pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) (22).

2.8.2 Forekomst

Insidensen av IPAH er ca 1-2 per million (23). Det er høyere forekomst hos jenter ift. gutter (2:1), og det er vanligere at dette oppstår senere i livet, selv om debut i barnealder forekommer (23).

Sekundær PAH forkommer oftere i barneårene enn IPAH (23). PAH som følge av medfødte hjertefeil (CHD), utvikles hos 5 % av voksne som vokser opp med CHD (23). Prevalensen av PAH sekundært til CHD ligger mellom 1.6-12.5 per million (23). 25-50 % av disse har utviklet Eisenmenger syndrom (23).

2.8.3 Patofysiologi

Pulmonal arteriell hypertensjon kan bl.a. ha en ideopatisk årsak eller komme sekundært som følge av sykdom i venstre hjertehalvdel (23). Det høye trykket på lungearteriene vil etterhvert medføre høyere belastning på høyre hjertehalvdel som kan medføre hjertesvikt og evt. død (22).

Diagnostikk av PH kan skje ved hjelp av ekko/doppler dersom man har en åpenstående shunt i høytrykksområdet, ellers baseres diagnostikk på kateterisering av høyre hjertehalvdel (23). Det er også ekko en bruker i oppfølging av de med PAH (23). Behandlingen er først og fremst

medikamentell og ikke-kurativ, med bl.a. prostanoider, fosfodiesterasehemmere og

endotelinreseptorblokkere (23). Det finnes også kirurgiske inngrep som gjøres på indikasjon, bl.a.

hjerte- og/eller lungetransplantasjon som siste valg (23). Ubehandlet er forventet levetid ved IPAH kortere hos barn enn voksne (23). Forventet levetid hos barn er som regel 1-2 år etter

(14)

Side 14 av 51

symptomdebut, men øker ved avansert medikamentell behandling (23). PAH sekundært til hjertefeil har noe bedre overlevelse, men livskvaliteten ved Eisenmenger syndrom er ofte betydelig redusert (23).

2.9 Transposisjon av de store kar

2.9.1 Definisjon

Transposisjon av de store kar vil si at aorta og pulmonalarterien har byttet plass (24). Aorta går av fra høyre ventrikkel og pulmonalarterien går av fra venstre ventrikkel (24). Dette betyr at oksygenfattig blod som kommer til hjertet går til aorta og ut i kroppen igjen, mens oksygenrikt blod fra lungene ledes til venstre forkammer, så venstre ventrikkel, for så å ledes tilbake til lungene gjennom pulmonalarterien (24). Vi har to parallelle kretsløp, og for at barnet skal overleve må det være kontakt mellom dem (24).

2.9.2 Forekomst:

Transposisjon av de store arterier utgjør 5-7% av alle medfødte hjertefeil (24). Insidensen er 0,22- 0,44 pr 1000 nyfødte (24).

2.9.3 Patofysiologi:

Hos foster med transposisjon av de store karene, sørger en åpen foramen ovale og ductus arteriosus for oksygenrikt blod til kroppen (5). Etter fødsel blir barna kritisk syke når ductus og foramen ovale lukker seg (5). Ca 10% har kombinasjonen TGA, VSD og pulmonalstenose (5). Er shunten gjennom VSDen stor får de høyt pulmonalarterietrykk, og utvikler obstruktiv lungesykdom i løpet av første leveår (5). 1/3 av pasientene har også anatomiske avvik i koronararteriene (5). Det vanligste er at ramus circumflexus utgår fra høyre hovedstamme (5).

Barnet har uttalt cyanose og takypne like etter fødsel. Av funn finner man cyanose, bilyd og utvikling av hjertesvikt. Diagnosen bekreftes ved ekkokardiografi (24).

Under fosterlivet har foramen ovale gitt miksjon av blodstrømmene mellom de to kretsløpene, og barnet har fått utvikle seg normalt (5). Etter fødsel når foramen ovale lukkes, får barnet to parallelle kretsløp som ikke er forenelig med liv (5). Prostaglandiner hindrer lukking av ductus slik at blodet fra de to kretsløpene får sirkulert (5). Man fører også inn en ballong via navlestrengen kort tid etter fødsel (5). Barna blir operert når de er stabilisert og er ca 1 uke gamle (5). Da bytter man om plasseringen av a.pulmonalig og aorta (5). 95% av barna som overlever operasjonen har normal fysisk yteevne ved 5 års alder (24).

2.10 Aortastenose

2.10.1 Definisjon

Aortastenose er når man har en forsnevring av aortaklaffen (25).

2.10.2 Forekomst

Forekomst av aortastenose hos barn med medfødte hjertefeil er 5% (3).

2.10.3 Patofysiologi

En medfødt bikuspid aortaklaff er en disponerende faktor for å utvikle aortastenose (5). Hjertesvikt kan deretter oppstå pga. økt trykkarbeid på venstre ventrikkel (5).

I nyfødtperioden kan tilstanden debutere med alvorlige symptomer med kretsløpskollaps når ductus lukker seg (5). Tilstanden kan også oppdages som en bilyd (5). Alvorlige stenoser behandles med ballong eller kirurgisk (5). Pasientene trenger oppfølging, og alle som opereres for aortastenose i

(15)

Side 15 av 51

barneårene regner man med må opereres på nytt når de blir eldre (5). Funksjonsevnen er god hos de fleste (5).

2.11 Pulmonalstenose

2.11.1 Definisjon

Pulmonalstenose vil si at åpningen mellom høyre hjertekammer og lungearterien er forsnevret, og denne tilstanden finnes ofte sammen med andre medfødte hjertefeil (26).

2.11.2 Forekomst

Forekomsten av pulmonalstenose hos barn med medfødte hjertefeil er 7% (3).

2.11.3 Patofysiologi

Pulmonalstenose er som regel en medfødt lidelse (26). I fosterlivet kan man ha

betennelsessykdommer i klaffene, eller det kan være genetiske sykdommer som kan være årsak til pulmonalstenosen (5). Klaffene i pulmonalarterien kan bli fortykket og miste sin bevegelighet og klaffen blir trangere (5). Ved alvorlig stenose blir trykket i høyre ventrikkel forhøyet (5).

En pulmonalstenose kan oppdages som en bilyd, eller man kan i nyfødtperioden få alvorlige symptomer med kretsløpskollaps (5). Vanligste behandling er ballongåpning, ved mer alvorlig stenose benyttes kirurgi (5). Resultatene av behandlingen er gode (5). Noen får en lekkasje i klaffene som kan gi redusert yteevne (5). Hos disse kan man sette inn kunstig ventil (5).

(16)

Side 16 av 51

3 Ervervede hjertesykdommer hos barn

3.1 Kardiomyopati

3.1.1 Definisjon

Kardiomyopatier er tilstander med sykelige forandringer i myokard som medfører kardial dysfunksjon, og som ikke kan forklares av kardiovaskulære årsaker, klaffefeil eller medfødte hjertefeil (27). De ulike kardiomyopatiene deles gjerne inn i fem ulike former (WHO/ESC): Dilatert kardiomyopati (DCM), hypertrofisk kardiomyopati (HCM), restriktiv kardiomyopati (RCM),

arrytmogen høyre ventrikulær kardiomyopati/dysplasi (ARVC/D) og uklassifiserbar kardiomyopati (27).

3.1.2 Forekomst

Kardiomyopati er en vanlig årsak til hjertesvikt hos barn, og den vanligste indikasjonen for

hjertetransplantasjon hos barn > 1 år (28). Insidensen er mellom 0,74-1,24 per 100 000 barn, men avhenger av hvilken type kardiomyopati man snakker om (29).

DCM er den vanligste formen for kardiomyopati hos barn og voksne, og står for 50-60% av tilfellene hos barn (29). Insidens av DCM er estimert til å være 5-8 tilfeller per 100.000 individer (29), og med en prevalens på 36 per 100.000 barn (27). Hypertrofisk klardiomyopati står for 30-40 % av årsakene av kardiomyopatier (29).

3.1.3 Patofysiologi

De ulike fenotypene har flere ulike hereditære og non-hereditære årsaker.

Ved DCM finner man dilatasjon av en eller begge ventrikler, en stadig svekkelse av muskulaturen og tynnere ventrikkelvegger på ekkokardiografi (29). Dette medfører at hjertet får redusert systolisk funksjon og det utvikles etter hvert økende hjertesvikt (27).

Ved hypertrofisk kardiomyopati oppstår en fortykkelse av myokard i venstre ventrikkel, noen ganger høyre ventrikkel (30), uten at muskelkraften i hjertet økes (31). Dette skiller seg fra en fysiologisk venstre ventrikkel hypertrofi, som oppstår som respons på økt motstand ved for eksempel

hypertensjon og aortastenose (27). Ved HCM blir rommet inni ventrikkelen mindre, de fortykkede og stive veggene slapper dårligere av i fyllingsfasen, og resultatet blir redusert fylling i diastolen (32).

Myokard kan også være fortykket ved hjerteklaffene og gi skade på disse, samt hjertets elektriske aktivitet blir endret og kan skape arytmier (32).

Dilatert kardiomyopati presenteres ofte først når hjertesvikt inntreffer, og oppdages ved auskultasjon av hjertet eller ved at man ser et forstørret hjerte på røntgenbilder (33). Barna undersøkes også med ekkokardiografi (29). Barn med DCM blir ikke friske av behandling, men medikamenter kan bidra til at tilstanden stabiliseres og forhindre at den utvikler seg (33). Ulike former for behandling kan være ACE-hemmere, antiarytmikabetablokkere, digoxin, diuretika, antikoagulantia, pacemaker eller ICD (33). I noen tilfeller blir hjertetransplantasjon vurdert (33). I følge statistikk blir ca 1/3 av barna bedre eller friske, ca 1/3 har en stabil sykdom på medisiner, mens 1/3 får en forverret tilstand (33). Sykdomsutviklingen ved hypertrofisk kardiomyopati er veldig varierende, men hos de fleste starter utviklingen i ungdomsalder (32). Omtrent halvparten av barn med HCM har slektninger med samme tilstand, som dermed øker mistanke for diagnosen (32).

Diagnosen settes på bakgrunn av en kombinasjon av ulike undersøkelser: klinisk undersøkelse, EKG, ekkokardiografi, dopplermåling, arbeidsbelastningstest, 24-timers EKG registrering, MR med

(17)

Side 17 av 51

kontrast, koronar angiografi, samt gentest (34). De fleste behandles med betablokkere, evt septum- ablasjon eller myektomi ved HOCM/labil-obstruktiv HCM (34). I noen tilfeller kan det være

nødvendig å operere inn en ICD, dersom det er økt risiko for alvorlige hjerterytmeforstyrrelser (34).

De fleste med HCM lever et normalt langt liv med lite plager og kun en mindre andel får behov for behandling (34). Et fåtall av disse utvikler hjertesvikt på sikt (34). De fleste blir frarådet å drive med konkurranseidrett (34).

3.2 Myokarditt

3.2.1 Definisjon

Myokarditt er en inflammasjon i hjertemuskulaturen (35). Infeksjon er vanligste årsak til at myokard skades, men også toksinpåvirkning eller immunologisk mediert skade forekommer (35).

3.2.2 Forekomst

Myokarditt hos barn er sjeldent. Insidensen er 1-2 per 100 000 barn (36). Diagnosen er

underdiagnostisert, så insidensen kan være høyere (36). Hos barn som døde plutselig fant man myokarditt hos 10-20% av dem (36).

3.2.3 Patofysiologi

Hos barn er vanligste årsak til myokarditt viral, så pasienten har ofte en sykehistorie med nylig luftveisinfeksjon, eller noe sjeldnere gastrointestinal infeksjon (36). Myokard kan bli skadet gjennom flere forskjellige mekanismer (35). Mikroorganismen kan selv binde seg til myocytter og påføre skade, eller de kan produsere toksiner (35). Man kan også få skade av myokard gjennom en

immunologisk mekanisme (35). Myokarditter, også de subkliniske formene, kan utvikle seg til dilatert kardiomyopati (35).

Det kliniske bildet kan variere fra synkope, akutt hjertesvikt og brystsmerter til et mer subklinisk forløp (36). Vanlige symptomer erbrystsmerter, åndenød, gastrointestinal symptomer, hepatomegali og/eller galopperende hjerterytme (36).Myokarditt skal mistenkes hos barn med symptomer på dysfunksjon av hjertet, inkludert respirasjons påvirkning, forhøyede troponin I og T, EKG

forandringer (som akutt myokardskade eller arytmier) og/eller ekkokardiografi som viser dysfunksjon i hjertet uten underliggende strukturell defekt (36). Biopsi av myokard (EMB) er gullstandarden og brukes til å bekrefte diagnosen (36). MR kan også brukes i tillegg til å bekrefte diagnosen hos barn da man kan dokumentere områder med inflammasjon i myokard (36).

Myokarditt behandles ved hemodynamisk stabilisering og eventuell begrensning av inflammasjonen (35). Det kan også være aktuelt å gi høydose immunglobulin (35).

Myokarditt er en alvorlig tilstand som kan gå over til dilaterende kardiomyopati (35). Utvikler en dilaterende kardiomyopati innen 0,5-1år, er prognosen alvorlig og det kan hende pasienten må hjertetransplanteres (35).

3.3 Kawasaki

3.3.1 Definisjon

Kawasaki er en akutt febril vaskulitt som kan involvere hjertet (37). F.eks. myokarditt, perikarditt, koronar vaskulitt, og kan føre til koronare ektasier og aneurismer (37).

3.3.2 Forekomst:

I Sverige er insidensen 2,9 per 100 000 barn under 16 år og 6,2 per 100 000 under 5 år (38). Japan har høyere forekomst, og har hos barn under 5 år en insidens på 175 per 100 000 (38).

(18)

Side 18 av 51 3.3.3 Patofysiologi

Multifaktoriell patogenese er mest sannsynlig (38). Mye tyder på at den trigges av infeksjon (38).

Det skjer en immunaktivering med inflammasjon i blodårer, ofte i koronarkarene, som fører til svekkelse av karveggen og dette kan føre til aneurisme dannelser (38). Trombocytose fører til økt risiko for trombedannelser (38). Etter sykdomsdebut kan kar forandringene vare fra uker til over 1 år (38).

Det finnes ingen diagnostisk gullstandard for Kawasaki (38). For å få diagnosen kreves det feber av minst fem dagers varighet, pluss tilleggs symptomer (38). Tilstanden krever sykehusinnleggelse (38).

Man får behandling med iv immunglobuliner kombinert med acetylsalisylsyre (38). Vanligste komplikasjon er aneurismedanning, særlig i koronararteriene (38). Prognosen er god, og residiv er uvanlig (38).

(19)

Side 19 av 51

4 Biomarkører for hjertesykdom - en innføring

Med biomarkører i vid forstand menes både kliniske observasjoner, laboratorietester og

bildediagnostikk (39). Vi har valgt å se på biomarkører som finnes i serum, og som kan være et tegn på en patologisk sykdomsprosess i myokard og sirkulasjon. Noen av biomarkørene er etablerte markører og brukes klinisk i Norge, andre brukes i utlandet eller er eksperimentelt utprøvde biomarkører.

4.1 Natriuretiske peptider

Natriuretiske peptider

Natriuretiske peptider er hormoner som virker inn på salt og væskebalansen i kroppen ved ulike hypervolemiske og hypertensive tilstander (40). En skiller hovedsakelig mellom atrialt natriuretisk peptid (ANP), brain natriuretisk peptid (BNP), samt en tredje type CNS natriuretisk peptid (C-type natriuretisk peptid) som hovedsakelig blir frigjort fra endotelceller og hjerteceller (40). ANP og BNP fungerer som peptidhormoner, mens CNP fungerer som en parakrin/autokrin regulator (40). ANP finnes i myocyttene i atriet i form av prohormonet proANP, og BNP både i atrier og ventrikler i form av proBNP (40) (41). Både BNP og ANP frigjøres først som prohormoner som respons på

volumøkning og veggstress i myokard, og spaltes deretter til aktiv form (41). Ved økt myokardialt veggstress frigjøres proBNP som spaltes videre til inaktivt NT-proBNP og aktivt BNP (42). Både aktivt ANP og BNP virker ved å øke natriuresen og diuresen, fremme vasodilatasjon samt hemme renin- angiotensinsystemet (42).

Nytte ved hjertesvikt

Måling av serumkonsentrasjon av den N-terminale delen av propeptidet (NT-proBNP), er en etablert diagnostisk markør for hjertesvikt. NT-proBNP brukes mest i analyse da den har lengre halveringstid enn de andre peptidhormonene og fordi det er mest stabilt in vitro (42). Utslipp av begge

peptidhormonene er økt hos de med hjertesvikt (41). Dette kommer av at cellene i ventriklene sekrerer mer hormoner i respons av høye ventrikulære fyllingstrykk (41). Plasmakonsentrasjonen er økt både hos de med asymptomatisk og symptomatisk venstre ventrikkel dysfunksjon, og dette kan en utnytte diagnostisk ved å måle serumkonsentrasjon (41). Plasmakonsentrasjon er både relatert til grad av hjertesvikt, samt til langtidsprognose hos voksne (42). Ved å måle natriuretiske peptider hos voksne kan man derfor bedømme hvorvidt hjertesykdom er til stede, alvorlighetsgrad, samt

objektivt vurdere effekt av behandling (42).

BNP hos friske barn

BNP-verdiene varierer med alder og er høyest hos de yngste barna. Konsentrasjon hos nyfødte < 4 dager gamle er upålitelige og varierer mye på grunn av overgang fra føtale til neonatal sirkulasjon (43). Etter 2 uker faller konsentrasjonen til lavere verdier enn det man finner hos voksne (44). Noen studier finner fallende verdier når barnet blir eldre, andre studier finner ikke dette (44).

Konsentrasjonen av natriuretiske peptider kan være opptil 100 ganger høyere i blodet hos friske nyfødte sammenlignet med voksne (43). Konsentrasjonen av NT-proBNP er høy i barnealder, avtar mot pubertet, for så deretter å øke igjen (42). Kvinner har noe høyere verdier enn menn (42).

Referansegrenser

Hos barn < 1 år, er referansegrensen i Norge for NT-proBNP i plasma 35 pmol/L (97,5 p) (44). Hos barn som er 16 år er referansegrensen 6 pmol/L (97,5 p) (44).

(20)

Side 20 av 51

4.2 Troponiner

Troponin er et proteinkompleks som finnes i skjelett- og hjertemuskulatur (45). I de tverrstripete muskelcellene er troponin T et lite protein som binder troponinkomplekset til tropomyosin (46). De tverrstripete muskelcellenes troponinkompleks utgjøres av troponin T, troponin I og troponin C (47).

Troponin T i myokardcellene har annen aminosyresammensetning enn troponinet i

skjelettmuskelcellene, og er dermed hjertespesifikt (47). Hjertespesifikt tronin T (cTnT) er en isoform som finnes i høy konsentrasjon i myokard, og med stor gradient mellom muskelcelle og plasma (46).

I myokardcellenes cytoplasma finnes noen prosent av troponin T fritt, og man antar at dette er det første som går over i blodet ved myokardskade (47). Får man en irreversibel skade med celledød, frigjøres så det bundne troponinet gradvis (47).

Troponin brukes for å stille diagnosen akutt hjerteinfarkt (47). Man må da ha en troponinverdi høyere enn 99 persentilen(47). Fra 2009 ble det tatt i bruk en mer sensitive målemetode for troponin, (HS-Troponin T, Roche) og 99 percentilen er da 14ng/L(47). Troponin I er likeverdig med troponin T I klinisk bruk (46)

Troponinstigning ved andre hjertelidelser

Hjertesvikt, myokarditt, arytmier med flere kan gi en moderat økning av troponinene i serum (47).

Under akutt forverring av hjertesvikt er forhøyede troponinnivåer assosiert med økt dødelighet (48).

Jo høyere troponin, jo høyere dødelighet (48). Troponinstigning hos pasienter med kronisk

hjertesvikt er assosiert med NYHA klasse, og gjør dermed troponin til en objektiv måte å monitorere pasienter som er i risikoen for negativt utfall (48). Troponin er en viktig indikator for uheldig utfall (48).

Atrieflimmer og atrieflutter kan gi troponinstigning pga. ubalanse mellom tilførsel og behov av oksygen (48). Økt hjerterytme øker behovet for oksygen, mens hjertets tid i diastolen blir kortere og medfører mindre oksygentilførsel til myokard (48).

Myokarditt er en ikke iskemisk myocyttskade som kan gi nekrose (48). Pasienter med avvik på EKG er mer sannsynlig å ha høyere troponinverdier (48). Dette kommer muligens av myocyttskade og elektriske forandringer (48). Forhøyede troponiner ved myokarditt har ikke betydning for prognose eller økt forekomst av komplikasjoner (48).

Nyresvikt, spesielt hos pasienter i dialyse og ved kronisk primær skjelettsykdom, typen dystrofi og polymyositt kan gi økt troponin T (47). Dette kan skyldes samtidig myokardskade som får

troponinene til å stige (47). Tilsvarende Troponin I økning forekommer sjeldent (47).

Referansegrenser

Troponin T sin referansegrense hos nyfødte er 97 ng/L (s) (44). Dette er 99 persentilen (44). Friske nyfødte har høye troponin T nivåer sammenlignet med voksne (44). Jenter har noe lavere enn gutter (44). Nivåene synker med økende alder etter nyfødtperioden (44). Hos barn (gjennomsnittsalder 5 år) er cutoffverdien for myokarditt 52 ng/L, ved gammel metode (44). High sensitive TnT blir ca 50%

høyere enn gammel metode i dette nivået (44).

4.3 Andre biomarkører

4.3.1 Suppression of tumorigenicity-2 (ST2)

ST2 er en reseptor som er i familie med toll like/IL-1 reseptor (37). Den interagerer med et cytokin, IL-33 som er syntetisert i mykard av fibroblaster (37). Den formidler antihypertrofisk og antifibrotisk signalering i cellene (37). ST2 kan brukes som en hjertemarkør (37). Den signalerer tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av uønsket remodellering og vevsfibrose ved hjerte infarkt, akutt koronarsykdom eller hjertesvikt (37). ST2 finnes både i en membranbundet og i en løselig form(sST2) (37).

(21)

Side 21 av 51 4.3.2 Endotelin

Endotelin er et nevrohormon som blir sekrert av vaskulært endotel, CNS og myocytter (49) (50). Det er den mest potente vasokonstriktoren vi kjenner og den har lang effekt (50) (51). I kroppen

produseres og brukes endotelinet lokalt på glatt muskulatur i blodårens vegg (50). Dette er med på å regulere blodtrykket (50). Endotelin antagonister kan brukes til behandling av pulmonal arteriell hypertensjon (51). Det foregår studier som ser på nytten av endotelin antagonister ved nyresvikt, ved diabetes nefropati og for å redusere proteinuri (51).

Endotelin blir aktivert ved hjertesvikt og spiller en rolle i denne sykdomsprosessen (52).

Serumnivåene av endotelin endrer seg raskt og peptidet er ustabilt, noe som gjør at det er dårlig egnet for diagnostikk og til å monitorere behandling (52).

4.3.3 Connective tissue growth factor/CCN2

Connective tissue growth factor (CTGF) er involvert i normal fysiologi, men også i patologiske prosesser slik som angiogenese, sår tilheling, ekstracellulær matrix produksjon og fibrose (37) (53).

Det er bekreftet at den spiller en viktig rolle i patologiske prosesser, deriblant fibrose i myokard, og plasma konsentrasjonen korrelerer med alvorlighetsgraden av fibrosen (54). CTGF er også kjent som CCN2 (53).

CTGF er hos rotter korrelert med vaskulær remodellering i lungearteriene og er indusert ved PAH hos barn (53).

4.3.4 Prokollagen-III-peptid (PIIIP)

Ved medfødt hjertefeil, kan hemodynamikken føre til trykk- og volumoverbelastning på hjertet som igjen kan gi myokardskade (52). Dette vil føre til frigjøring av cytokiner, aktivering av fibroblaster og vaskulære endotelceller, frigjøring av vekstfaktorer som stimulerer til bl.a. produksjon av proteinet PIIIP som blir frigjort til blodbanen (restprodukt etter omdanning fra type III prokollagen til type III kollagen i fibroblaster) (52). Nivåer av PIIIP gjenspeiler på denne måten kollagen metabolismen i ulike vev, og er økt nettopp hos de med hjertesvikt (52).

(22)

Side 22 av 51

5 Problemstilling:

Denne oppgaven er en ikke-systematisk litteraturstudie av mulige markører for hjertesykdom hos barn. Vi har begrenset oss til markører i serum, og fokuserer på hvordan disse kan erstatte eller supplere etablerte metoder i diagnostikk og oppfølging i Norge. Ettersom slike markører er bedre etablerte hos hjertesyke voksne enn hos hjertesyke barn, vil noe av litteraturgjennomgangen også fokusere på bruk av slike markører i voksenpopulasjonen.

(23)

Side 23 av 51

6 Metode:

Vi har brukt litteraturstudie som metode for oppgaven.

Vi utførte ett ikke-systematisk litteratursøk i Pubmed sammen med bibliotekar på

universitetsbiblioteket, januar-18. Vi søkte først bredt med søkeordene biomarker*, troponin, proBNP/pBNP/pro BNP, heart defects, congenital, cardiac, heart failure, heart, pediatric, paediatric, children, child, neonate, neonates, newborn* og infant*, med bindeordene OR og AND i ulike kombinasjoner, og avgrenset søket til publikasjoner siste 5 år. Dette gav oss 725 resultater. Deretter selekterte vi ytterligere for «reviews», publisert siste 5 år, som gav oss 241 resultater. Ut fra disse valgte vi ut 11 «review artikler» fra 2014-16 som omhandlet kardiologi i pediatrisk populasjon og flere biomarkører. Vi gjorde også spesifikke søk etter artikler for de enkelte biomarkørene troponin, BNP/pBNP/natriuretic peptide*/proBNP, endothelin, lactate, samt søk etter artikler med

referanseområder på biomarkører hos hjertesykebarn. Vi plukket primært ut oversiktsartikler og oppsummeringer som ikke var eldre enn 5 år, samt enkeltartikler som ikke var eldre enn 10 år.

Enkelte artikler inneholdt bare en hjertefeil og biomarkører hos denne sykdommen, og vi selekterte da ut ifra relevans for oppgaven og kvalitet på artikkelen. Vi har fokusert på store studier eller oppsummeringer av flere studier, nyere tids dato, publisering i anerkjente tidsskrifter, godt studiedesign og forfattere som har publisert innen samme fagfelt flere ganger. Vi har også brukt andre fagressurser som nettbaserte kliniske oppslagsverk (uptodate, NEL), kliniske veiledere (pediatriveileder, veileder i biokjemi), lærebøker i medisin og et utvalg anerkjente tidsskrifter innen medisin og pediatrisk kardiologi.

(24)

Side 24 av 51

7 Resultat

7.1 Referansegrenser i litteraturen

Det er i Norge varierende grad av etablerte referanseverdier hos barn. Det er nødvendig med referanseverdier i en frisk populasjon for å kunne ha nytte av biomarkører. Hos barn er det spesielle utfordringer, fordi referansegrenser kan være forskjellige på ulike alderstrinn. Vi skal nå se hva litteraturen på biomarkører hos barn oppgir av ulike referansegrenser for gitte biomarkører.

7.1.1 Natriuretisk peptid

I retningslinjene til ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) anbefaler man bruk av BNP/NT-Pro-BNP som tilleggs markør ved evaluering og monitorering av pasienter med kjent hjertesvikt (55) for å se på alvorlighet, terapirespons og progresjon av sykdommen. Markøren anbefales ikke brukt som enestående test, men adjuvant til andre tester (22) (55).

Umiddelbart etter fødsel stiger BNP og NT-proBNP for så å falle raskt etter første leveuke (37). En hypotese for hvorfor dette skjer, handler om at når en mister placenta får man en redistribusjon av blod til hjertet, som igjen forårsaker volumoverbelastning og økning i afterload (37). Nyrer hos nyfødte er umodne og har redusert clearance av BNP første leveuke (37). Dette fører igjen til høyere nivåer av BNP og NT-proBNP (37). Flere studier viser at BNP nivået holdes stabilt frem til 12 års alderen uten noen forskjeller i kjønn (37). Etter dette har jenter høyere BNP nivåer enn gutter (37).

Hos moderat og ekstremt premature nyfødte, vil konsentrasjonen av BNP og NT-proBNP nå et platå etter 2-3 dager, for deretter å bli redusert til lignende nivåer som barn født til termin har innen slutten av første levemåned (56).

Studier foreslår at en bruker en cutoffverdi for BNP ≥40 pg/ml for å kunne skille hjerte- fra

lungesykdom hos barn og oppdage signifikant hjertepatologi hos barn (39). For nyfødte har man sett at en cutoff verdi på 170 pg/mL, har 94 % sensitivitet og 73 % spesifisitet, til å påvise signifikant kardiovaskulær sykdom og hjertesvikt relatert til dette (37).

Forskning har også vist at en cutoff på ≥170 pg/ml, har sensitivitet på 94% og spesifisitet på 73% for å oppdage tilstedeværelse av hjertesykdom hos neonatale (39). I tillegg til dette har en sett at cutoffverdien for å oppdage hjertesykdom, endrer seg med barnets alder i timer, særlig første tre levedøgn (39).

7.1.2 Troponin

Flere studier forteller oss at troponiner hos friske nyfødte øker i løpet av de første dagene og når en topp på dag tre (43, 57). Hvorfor dette skjer er usikkert og dette hender både hos for tidlig fødte og de som blir født til termin (57). En mulig forklaring er remodellering av myokard, eller en liten skade av myokard i perioden rundt fødselen (57). 99 % persentilen til cTnI er rapportert å være 0.183 ng/mL hos nyfødte, noe som er det doble av øvre grense hos voksne (43). Serum cTnI hos normale barn er høyere første leveår, og går gradvis ned til konsentrasjoner som en finner hos voksne i løpet av tenårene (43).

Vi har også sett på en studie der de inkluderte 241 friske nyfødte for å finne referanseområdet til troponin (58). Her brukte man venøst blod og blod fra navlestreng, testet for hscTnT (high sensitive cardiac troponin T) konsentrasjoner med high-sensitive TnT assay (58). De fant at median verdien til hscTnT var 38,2 ng/ml, og 97,5 persentilen var 83,0 ng/l (konfidensintervall 74,1-106,9 ng/l) (58).

Innen 6 måneder sank de forhøyede plasmanivåene av hscTnT til nivå med voksne (58). Studien viste at nyfødte og yngre spedbarn har høyere referansegrenser sammenlignet med voksne (58). Denne studien viste også at gutter hadde høyere hscTnT konsentrasjon enn jenter, noe som står i kontrast

(25)

Side 25 av 51

til andre studier hvor de har brukt troponin T assay (58). Denne forskjellen skal ikke ha noen klinisk relevans (58).

I en annen studie fant en at cutoff-verdien for TnI i serum hos friske barn var 0.014 ng/mL,

sammenlignet med en etablert cutoff-verdi hos voksne på 0.04 ng/mL (59). Cutoffverdien var altså lavere enn det en finner hos voksne. Dette var en stor prospektiv studie, hvor man inkluderte barn mellom 2 mnd og 16.8 år (59).

7.1.3 ST2

I en kohortstudie av friske barn mellom 2 og 17 år undersøkte man nivå av ST2, og fant en

medianverdi på 21 ng/ml (område 6 til 122 ng/mL). 95 % persentilen var 9-50 ng/mL, og verdiene var høyere i menn og økte med alderen (37).

7.1.4 CTGF

En studie undersøkte verdier av CTGF hos pasienter med hjertesvikt sammenlignet med kontroller, og fant følgende CTGF verdier: Pasienter uten hjertesvikt, hadde en medianverdi på 1084,4 pmol/L (25-75 persentilen: 945,8-1347,9), pasienter med mild hjertesvikt hadde en medianverdi på 1227,0 pmol/L (25-75 persentilen: 1012,6-1590,6), og pasienter med moderat til alvorlig hjertesvikt hadde en medianverdi på 1792,7 pmol/L (25-75 persentilen: 1287,4-2052,0) (54).

7.2 Diagnostisk bruk av biomarkører

Skal en i dag undersøke og utrede barn med mistenkt medfødt hjertefeil, må barnet på sykehus til en spesialist. Der gjøres det ofte ekkokardiografi som både er ressurskrevende, tidkrevende og er avhengig av at barnet er samarbeidsvillig. Ved å kunne supplere eller erstatte bruk av diagnostiske verktøy, som ekkokardiografi, kan man starte utredning allerede på allmennlegekontoret, noe som ofte både er nærmere og har kortere ventetid enn om man må til spesialist på et sykehus.

7.2.1 Natriuretisk peptid

Medfødte hjertefeil

BNP har nytte i diagnostikken av nyfødte med medfødte hjertefeil, da barn med CHD har høyere NP enn hjertefriske barn (49) (43). I en studie der en sammenlignet hjertefriske og barn født med CHD, fant en ulike nivåer i BNP de første dagene etter fødsel. Hos friske nyfødte fant man en rask nedgang i BNP nivåer, mens hos nyfødte med CHD holdt nivåene seg signifikant forhøyet fem dager etter fødsel (37).

Ulike hjertesykdommer har ulik effekt på BNP nivå. En studie (Koch et al.) viste at BNP nivåene var forhøyet hos pasienter med ventrikkel dysfunksjon og volum overbelastning, lett forhøyet ved aortastenose, og ikke forhøyet ved aortakoarktasjon, pulmonalstenose og TOF (39). Akutt systolisk dysfunksjon gir signifikant høyere BNP nivå enn diastolisk dysfunksjon eller anatomisk kardiale defekter (52). Det er interessant at studier har sett redusert BNP nivåer hos pasienter som utviklet Eisenmenger syndrom (39). Dette kunne tyde på at lavt BNP nivå ikke utelukker hjertefeil, men viser til en kompensert kardial tilstand (39). Hos voksne brukes natriuretiske peptider til å skille pulmonale og kardiale årsaker til dyspne (39). Mange studier har lykkes med å vise dets betydning i å skille dette også hos barn. I en studie hadde BNP med cutoffverdi ≥40 pg/ml en nøyaktighet på 84% i å skille hjerte- fra lungesykdom (39).

(26)

Side 26 av 51 Shunter

Hos pasienter med venstre til høyre shunter hadde de med økt trykkbelastning (VSD, PDA) høyere nivåer av NT-ProBNP sammenlignet med lavtrykksshunter (ASD) (37).

Høye nivåer ble også sett ved AVSD, VSD, ASD og PDA (lesjoner karakterisert ved intrakardial shunt) sammenlignet med pasienter som ikke hadde forhøyede nivåer (valvulær hjertesykdom og CoA). Ved betydelig hemodynamisk ASD og VSD, er natriuretiske peptider særlig forhøyet dersom det samtidig foreligger pulmonal arteriell hypertensjon (49).

PDA

Ifølge flere studier, kan natriuretiske peptider som BNP og NT-proBNP brukes til å differensiere mellom premature med eller uten PDA (39) (56) (37). BNP kan brukes til å identifisere komorbiditet hos spedbarn med PDA, som IVH (intraventrikulær blødning), NEC (nekrotiserende eneterokolitt) og CLD (cerebral leukodystrofi) (56).

Trykk- og volumoverbelastning

Ved lang tids eksponering av volum eller trykk i høyre eller venstre hjertehalvdel sees forhøyede BNP og NT-proBNP verdier (37). Økningene sees spesielt i sykdommer som forårsaker volum

overbelastning i venstre ventrikkel, sammenlignet med volum- eller trykk overbelastning på høyre ventrikkel (37). Dette er også vist gjennom andre studier (49). BNP nivåer var også høyere hos pasienter med ventrikulære dysfunksjoner med kronisk volum-overbelastning (39). Pasienter med univentrikulært hjerte får økt natriuretiske peptider under økt press (43). Ifølge en studie korrelerte ikke BNP med grad av ventrikkel hypertrofi hos barn (39). Dette kan tyde på at hjerter hos barn kompenserer bedre for trykk- enn volumoverbelastning, eller at de har andre kompensatoriske mekanismer (39).

Komplekse hjertefeil

En populasjon av barn med komplekse CHD vil ha høyere konsentrasjoner av BNP enn enkle defekter slik som ASD, VSD eller PDA (37). Dette gjaldt alle med CHD, utenom de med sykdommer som gav volum- eller trykk overbelastning på høyre hjertehalvdel (37). I en studie fant man at de høyeste nivåene av BNP var hos pasienter med univentrikulært hjerte (49). En annen studie viste at de høyeste nivåene fantes hos barn med pulmonal hypertensjon og kardiomyopati (49).

Univentrikulært hjerte

Hos unge barn med univentrikulært hjerte og hjertesvikt, har man foreslått en cutoff verdi på BNP på

≥ 30 pg/mL for å skille mellom hjertesvikt eller ikke i denne populasjonen (60). Hjertefriske barn i samme aldersgruppe har BNP nivåer mellom 5,1-12,1 pg/mL (60).

Pulmonal hypertensjon

BNP og NT-proBNP har vist seg å være nyttige i diagnostikk av PH hos voksne, men det mangler fremdeles en god del forskning for å etablere dette som metode på barn (22). Ulik grad av PH, gir ulike nivåer av BNP og NT-proBNP (22).

Aortastenose

I en studie av voksne med medfødt aortastenose, kunne en ikke se noen signifikant stigning av BNP hos pasientene sammenlignet med kontroller (49). Andre større studier har funnet forhøyete natriuretiske peptider ved ervervet aortastenose, men derimot funnet lite sammenheng mellom BNP nivå og alvorlighetsgrad av stenosen (49).

(27)

Side 27 av 51 Ervervede hjertefeil Kawasaki

BNP kan brukes til å forutsi dysfunksjon i myokard (37). Man har sett at BNP nivåer ved Kawasaki henger sammen med grad av diastolisk dysfunksjon i akutt fase (37). I akuttfase av Kawasaki sykdom er høye nivåer av NT-proBNP assosiert med systemisk inflammatorisk respons, økt vaskulær

permeabilitet og forhøyet CRP (37). BNP nivåene stiger i akuttfase (≥50 pg/ml) og pasienter med assosiert perikardial effusjon har enda høyere nivåer (≥80 pg/ml) (39). De med Kawasaki sykdom som har affiserte koronarkar, har de høyeste nivåene av BNP (≥140 pg/ml) (39). I rekonvalesensfasen av sykdommen returnerer nivåene av dette til det normale (39). Andre studier har også funnet at NT-pBNP nivåer i akutt fase av kawasaki er forhøyet (61). Selv om høye nivåer av BNP kan brukes som biomarkør i akuttfase, utelukkes ikke sykdom ved normale nivåer (39).

Synkope og kardiomyopati

BNP kan skille mellom årsaker til synkope, slik som strukturell hjertesykdom eller arytmier og ikke- kardiale årsaker (39). Cutoffverdi på 40 pg/ml hadde en sensitivitet på 74 % og spesifisitet på 70 % for å diagnostisere kardial synkope (39). En studie viste at BNP nivåer var forhøyet hos barn med hypertrofisk kardiomyopati, men korrelerte dårlig med symptomer (39).

Myokarditt og kardiomyopati

Flere prospektive observasjonsstudier har vist at natriuretiske peptider kan brukes til å påvise signifikant kardial patologi (43). Særlig akutt myokarditt/kardiomyopati og septisk sjokk gir drastisk økning i BNP (43).

7.2.2 Troponin

Barn med medfødt hjertesykdom, symptomatisk eller asymptomatisk, kan ha opptil åtte ganger høyere basalnivå av troponin (43). cTnI nivåene øker etter fødsel for så å synke (62). Omtrent 1/3 av kronisk hjertesyke med ulik etiologi har økte troponinnivåer (43). Studier viser forskjellig årsak til troponin stigningen. En mener at det er medfødte hjertefeil som gir trykkoverbelastning (62) som har de høyest troponinnivåer, mens en annen mener troponin nivåene er høyest ved volum overbelastning (43).

VSD og ASD

Medfødt venstre- til høyre shunt som gir en signifikant volum- og trykk overbelastning av

ventriklene, kan føre til myokardskade (63). Iskemi og myokardskade kan bli indusert av forstørret ventrikkel, hypertrofi, forhøyet endediastolisk trykk og takykardi (63).

Hos barn med VSD og ASD har man sett at serumnivåene av TnT og TnI er signifikant høyere enn hos friske kontroller (52) (63) (59). Ved VSD er stigningen høyere enn ved ASD (52). cTnI har også vist seg å være en nyttig biomarkør for å evaluere myokardskade ved pulmonal hypertensjon hos barn med VSD (59).

Stenose

Aortastenose (AS) hos barn er som regel medfødt, i motsetning til aortastenose hos voksne. I en studie fant man at 40% av barn med AS har forhøyede cTnI verdier, mens 20% av barn med

(28)

Side 28 av 51

pulmonal stenose hadde forhøyede cTnI verdier (62). Barna som hadde positiv cTnI hadde også høyere natriuretiske peptider, men det var ingen signifikant korrelasjon mellom cTnI og nivåer av natriuretiske peptid (62). Ved oppfølging 6 mnd etter intervensjon for klaffefeilen forsvant de forhøyede cTnI nivåene hos disse barna (62).

CoA

15% av barna med CoA hadde forhøyede troponinverdier (62).

Hjertesvikt

Forhøyede serumverdier av troponin sees hos pasienter med hjertesvikt (59). cTnI nivået i plasma korrelerer med alvorlighetsgraden av hjertesvikt (59).

Spedbarn som hadde hjertesvikt og de som døde, hadde cTnT nivåer som nådde toppen når barnet var 12 timer gammelt, og hadde en påfølgende nedgang etter 24 timer (57)

Pasienter med CHD som har systemisk RV (volume-loaded right ventricle), har forhøyede verdier av høysensitiv troponin T (49).

Myokarditt, kardiomyopati, perikarditt

cTnI og cTnT er sensitive biomarkører for myokardskade (64). De er elevert i myokarditt,

kardiomyopati, hypertensjon og ved myokardiskemi (59) (64). Hos barn som debuterer med venstre ventrikkel dysfunksjon, kan troponin-stigning øke mistanken om akutt myokarditt i stedet for dilatert kardiomyopati (64).

Myokardskade hos tidligere friske barn er svært sjelden, men flere steder måler man troponin for å vurdere kardiorespiratoriske symptomer hos barn (43). Tidligere hjertefriske barn som debuterte med brystsmerter og forhøyet troponin, ble i omtrent 50 % av tilfellene diagnostisert med

myokarditt eller perikarditt, etterfulgt av medikamenter, hjerterystelse og sepsis (43). Det er vist i en studie at pasienter med hypertrofisk kardiomyopati, fikk en sterk økning i troponinverdier ettersom myokardveggen ble tykkere (52).

Kawasaki

Ved akutt Kawasaki får man forhøyede cTnI, NT-pBNP og ST2 nivåer (61). Dette kan tyde på at myokardskade og celledød er assosiert med akutt Kawasaki (61).

7.2.3 Connective tissue growth factor /CCN2

Flere studier har vist at plasma CTGF nivåer var signifikant forhøyede i pasienter med symptomatisk hjertesvikt, og er sterkt korrelert med nivåer av BNP i plasma (37). En studie har undersøkt CTGF nivåene i 212 voksne pasienter, hvor 66 hadde akutt hjertesvikt (37). CTGF nivåene var signifikant forhøyet (medianverdi 93,3 pg/mL) hos pasienter med hjertesvikt og redusert ejeksjonsfraksjon, samt hos pasienter med akutt hjertesvikt (medianverdi 77,3 pg/mL) når en sammenlignet de med friske kontroller (median 25,9 pg/mL) (37). Man fant i samme studie at den diagnostiske verdien av NT-proBNP ble betydelig bedre, ved at en la til CTGF (37). Det er derimot begrenset data på bruken av denne biomarkøren ved hjertesvikt hos barn (37). En studie undersøkte CTGF og BNP nivåer hos 61 barn, inkludert 41 med hjertesvikt (37). De fant at CTGF nivåene var signifikant høyere i pasienter med hjertesvikt og nivåene korrelerte med alvorlighetsgraden av hjertesvikten (37). Ved å legge til CTGF til NT-proBNP nivåer økte evnen til å diagnostisere hjertesvikt hos barn (37). Samme studie viste også at pasienter med medfødt hjertefeil, kardiomyopati og myokarditt hadde høyere nivåer av CTGF sammenlignet med en gruppe pasienter uten hjertesvikt (54).